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蛋白翻译后修饰与肿瘤免疫治疗

药学学报 2019年第10期54卷 1711-1717页

作者：金晶季鸣陈晓光中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室/创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

蛋白翻译后修饰是一种蛋白功能调节的重要方式,对生理和病理条件下蛋白质的结构和功能都至关重要,且修饰种类繁多。肿瘤的免疫治疗是指通过激活体内的免疫细胞或使失能的免疫细胞正常化从而治疗肿瘤的有效方法。近年来研究发现,许多类... 详细信息

蛋白翻译后修饰是一种蛋白功能调节的重要方式,对生理和病理条件下蛋白质的结构和功能都至关重要,且修饰种类繁多。肿瘤的免疫治疗是指通过激活体内的免疫细胞或使失能的免疫细胞正常化从而治疗肿瘤的有效方法。近年来研究发现,许多类型的蛋白翻译后修饰都参与了肿瘤微环境中免疫细胞的增殖、活化以及代谢重编程等过程,并可能影响肿瘤免疫治疗的疗效。因此,本文就几类不同蛋白翻译后修饰对肿瘤微环境中免疫细胞的作用进行综述,旨在为肿瘤免疫治疗提供新的思路。

关键词：蛋白翻译后修饰肿瘤肿瘤微环境肿瘤免疫治疗

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β连环蛋白翻译后修饰与肾间质纤维化

肾脏病与透析肾移植杂志 2016年第3期25卷 269-273页

作者：肖争李瑛中南大学湘雅二医院肾内科长沙410011

β连环蛋白(β-catenin)在细胞中具有双重作用,一是参与钙黏蛋白(cadherin)介导的细胞间的黏附作用,二是作为经典wnt信号通路中最重要的信息分子,调控细胞生长、分化和凋亡等。β-catenin能发生多种蛋白翻译后修饰,如磷酸化、泛素化、... 详细信息

β连环蛋白(β-catenin)在细胞中具有双重作用,一是参与钙黏蛋白(cadherin)介导的细胞间的黏附作用,二是作为经典wnt信号通路中最重要的信息分子,调控细胞生长、分化和凋亡等。β-catenin能发生多种蛋白翻译后修饰,如磷酸化、泛素化、乙酰化,影响其自身稳定性、细胞定位及活性,进而介导E-cadherin/β-catenin复合物完整性,并调节Wnt/β-catenin信号通路,调控β-catenin靶基因的表达,最终影响肾间质纤维化的发生发展过程。

关键词： β-catenin 蛋白翻译后修饰肾间质纤维化

高迁移率族蛋白1调控炎症反应机制的研究进展

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中华创伤杂志 2022年第3期38卷 283-288页

作者：马娓梁鑫李佳鑫敖圣翔杨雪唐婉琦梁华平杨霞陆军军医大学大坪医院战伤感染与特需药品研究室重庆400042 解放军95816部队武汉430000 解放军32133部队大同037000

机体受到感染、外伤后发生以防御反应为主的炎症应答,高迁移率族蛋白1(HMGB1)为重要的“炎症介质”,广泛存在于各种细胞中介导炎症应答。然而HMGB1在炎症中的生物学功能因蛋白修饰种类和细胞中定位的不同而呈现差异,其在细胞核中发生赖... 详细信息

机体受到感染、外伤后发生以防御反应为主的炎症应答,高迁移率族蛋白1(HMGB1)为重要的“炎症介质”,广泛存在于各种细胞中介导炎症应答。然而HMGB1在炎症中的生物学功能因蛋白修饰种类和细胞中定位的不同而呈现差异,其在细胞核中发生赖氨酸残基乙酰化、赖氨酸残基甲基化、半胱氨酸残基氧化、丝氨酸残基磷酸化、天冬酰胺残基糖基化、腺苷二磷酸-核糖基化及赖氨酸残基乳酸化修饰,蛋白修饰后由细胞核迁移到细胞质,并释放到细胞外。细胞外游离的HMGB1可与晚期糖基化终产物受体、Toll样受体结合,活化细胞和调控炎症应答。笔者从HMGB1翻译后修饰、释放、生物学作用及结合受体等方面,就其调控炎症反应机制的研究进展进行综述,为寻找炎症干预靶标提供理论依据。

关键词：高迁移率族蛋白质类受体免疫炎症蛋白翻译后修饰

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植物感知和传递低温信号的分子机制

生物技术通报 2023年第11期39卷 28-35页

作者：张晓燕杨淑华丁杨林植物抗逆高效全国重点实验室中国农业大学生物学院北京100193

低温胁迫是影响植物生长、发育及作物产量的重要环境胁迫之一。植物通过感知低温信号并快速启动低温应答,以降低低温胁迫对其损伤。近年来,低温潜在感受器和低温调控网络逐渐被解析。植物可以在多个层面感知低温信号,但具体机制依然不... 详细信息

低温胁迫是影响植物生长、发育及作物产量的重要环境胁迫之一。植物通过感知低温信号并快速启动低温应答,以降低低温胁迫对其损伤。近年来,低温潜在感受器和低温调控网络逐渐被解析。植物可以在多个层面感知低温信号,但具体机制依然不清楚。当植物感知低温信号后,一些低温诱导的次级信号分子(如钙离子和活性氧)被植物解码并传递,以激活下游低温应答基因表达。同时,蛋白翻译后修饰可调控蛋白活性和稳定性,在植物早期低温信号传递中起关键作用。本文重点阐述植物感知和传递低温早期信号的分子机制,并讨论和展望低温胁迫领域面临的挑战及研究方向。

关键词：低温胁迫低温信号感知与转导次级信号分子蛋白翻译后修饰

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人乳头瘤病毒E2功能研究进展

解放军医学院学报 2023年第8期44卷 914-917页

作者：郭清清李承新齐家跃解方解放军总医院第一医学中心皮肤科北京100853 南开大学医学院天津300071

HPV是一种较为常见的皮肤黏膜感染性疾病病原体,其发生发展是HPV与宿主蛋白因子之间复杂调控的结果。HPV E2蛋白作为HPV的早期表达蛋白,不仅与HPV的复制转录相关,同时也可通过翻译后修饰等方式调控宿主蛋白,影响宿主细胞功能。本文总结... 详细信息

HPV是一种较为常见的皮肤黏膜感染性疾病病原体,其发生发展是HPV与宿主蛋白因子之间复杂调控的结果。HPV E2蛋白作为HPV的早期表达蛋白,不仅与HPV的复制转录相关,同时也可通过翻译后修饰等方式调控宿主蛋白,影响宿主细胞功能。本文总结了HPV E2蛋白的结构、生物学功能以及与宿主蛋白相互作用的功能与机制,旨在为进一步探究HPV感染机制和寻找HPV感染的新治疗靶点提供参考。

关键词： HPV感染 E2蛋白病毒复制与转录蛋白翻译后修饰

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两株南极海洋曲霉属真菌次级代谢产物挖掘

两株南极海洋曲霉属真菌次级代谢产物挖掘

作者：陈莎上海海洋大学

学位级别：硕士

海洋环境拥有着独特的生存策略,孕育的海洋生物具有极强的适应性和生物多样性,能产生各种结构独特的代谢产物,在药物合成及新药研究等领域发挥着重要的作用。近年来,从海洋生物中发现的新天然产物的数量越来越多,化合物结构上也具有较... 详细信息

海洋环境拥有着独特的生存策略,孕育的海洋生物具有极强的适应性和生物多样性,能产生各种结构独特的代谢产物,在药物合成及新药研究等领域发挥着重要的作用。近年来,从海洋生物中发现的新天然产物的数量越来越多,化合物结构上也具有较强的新颖性。尤其是海洋真菌,从海洋真菌中获得的次级代谢产物数量占总的新海洋天然产物数量的一半左右。而在海洋真菌体系内,海洋曲霉属真菌是新天然产物的主要来源,能产生多种类型的代谢产物,这些代谢产物大多具有较好的活性。南极环境更为严酷,更有可能产生结构新颖的代谢产物。本实验在课题组前期实验的基础上,对两株南极海洋曲霉属真菌进行了研究。以南极海洋曲霉属真菌Aspergillus ***49和Aspergillus ***3为研究对象,通过扩大其发酵体积,利用各种柱层析技术、半制备高效液相色谱技术对菌株Aspergillus ***49和Aspergillus ***3的发酵产物进行分离纯化,对于分离得到的化合物通过质谱、氢谱、碳谱和二维谱等多种现代分析技术手段进行结构鉴定。通过全基因组测序技术对Aspergillus ***3测序,预测次级代谢产物合成基因簇,并结合化学调控手段对菌株Aspergillus ***3进行调控。主要包括以下部分:1、南极海洋真菌Aspergillus ***49和Aspergillus ***3的次级代谢产物研究。通过对菌株Aspergillus ***49和Aspergillus ***3进行大规模发酵培养,利用多种硅胶柱、凝胶柱层析以及HPLC等对其分离纯化,结合多种波谱学方法对化合物的结构进行分析鉴定。在菌株Aspergillus ***49的代谢物中一共鉴定得到12个化合物,包括肽类化合物10个(1-10)、聚酮类1个(11)、芳香胺类化合物1个(12)。在菌株Aspergillus ***3代谢物中一共鉴定得到14个化合物,包括苯酰基衍生物1个(13)、聚酮类2个(14、22)、脂肪族化合物1个(15)、肽类化合物6个(6、16-20)、氨基酸衍生物1个(21)、嘌呤生物碱1个(23)、芳香胺类化合物2个(12、24),其中化合物13为新化合物。2、南极海洋真菌Aspergillus ***3的全基因组测序分析。对菌株Aspergillus ***3进行全基因组测序,利用Illumina和Pacbio平台进行二代、三代测序,通过分析得到整个基因组大小为38.00 Mb,GC含量为49.85%,组装得到28个scaffold。菌株Aspergillus ***3的基因组大小、GC含量、蛋白编码基因数量以及t RNA数量与其它曲霉属真菌接近。将预测得到的蛋白编码基因在多个数据库(NR、Egg NOg、KEGG、Swiss Prot和GO)进行注释,分别注释得到13220、12019、4258、9206和9053个基因。通过anti SMASH网站对Aspergillus ***3次级代谢产物生物合成基因簇进行分析,一共注释得到61个次级代谢产物合成基因簇,其中包括18个T1PKS型,7个NRPS-like型,5个萜类型,3个NRPS型,2个NRPS/T1PKS型,1个T3PKS型,1个T1PKS/NRPS型,1个吲哚类型和23个其他类型的基因簇。然而目前从菌株Aspergillus ***3常规发酵提取物中分离鉴定的14个化合物及课题组前期分离得到的7个化合物均与基因簇预测结构信息存在差异。3、南极海洋真菌Aspergillus ***3的化学表观遗传调控。通过添加不同的蛋白翻译后修饰酶抑制剂—0.08μM OA、0.16μM OA和100μM SAHA,对菌株NJF3的次级代谢均有明显调控作用。通过对发酵物的产量、HPLC-DAD谱图及信号峰检测,在菌株Aspergillus ***3的培养时添加0.08μM OA,能极大丰富化合物的数量,增加次级代谢产物的结构多样性。本论文通过对两株南极海洋曲霉属真菌次级代谢产物的研究及其中一株曲霉属真菌进行全基因测序和化学表观遗传调控,印证了极地真菌次级代谢产物化学结构的多样性,丰富了极地天然产物的研究内容,为极地资源开发和利用提供了一定的理论基础。

关键词：海洋曲霉次级代谢产物全基因测序生物合成基因簇蛋白翻译后修饰

白桦BpERF111转录因子调控抗旱的分子机制

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白桦BpERF111转录因子调控抗旱的分子机制

作者：曲铭东北林业大学

学位级别：硕士

植物在生长发育过程中,通常会遭受到生物胁迫和非生物胁迫,其中非生物胁迫包括干旱、盐及低温胁迫等。AP2/ERF是植物中一个大型的转录因子家族,参与了植物的发育过程并且能够响应多种环境胁迫。本论文研究了白桦（Betula platyphylla）B... 详细信息

植物在生长发育过程中,通常会遭受到生物胁迫和非生物胁迫,其中非生物胁迫包括干旱、盐及低温胁迫等。AP2/ERF是植物中一个大型的转录因子家族,参与了植物的发育过程并且能够响应多种环境胁迫。本论文研究了白桦（Betula platyphylla）BpERF111基因的抗旱分子机制。BpERF111基因CDS全长1098 bp,编码365个氨基酸,属于AP2/ERF转录因子家族。BpERF111的表达受干旱胁迫诱导,在干旱胁迫4 h时基因的表达量最高,表明BpERF111可能参与白桦干旱胁迫调节;BpERF111具有组织表达特异性,在茎中表达量最高。利用农杆菌介导的叶盘法获得稳定转化的过表达白桦转基因植株（OE）,选择三个表达量高的株系进行后续研究（OE-5、OE-10、OE-12）。对野生型植株和过表达植株分别进行干旱胁迫,并对表型进行分析,结果发现过表达株系对干旱胁迫的抗性更强;生理指标测定结果显示,与野生型植株相比,过表达株系在干旱胁迫后POD和SOD的活性显著增加、脯氨酸含量显著提高,ROS、MDA和相对电导率显著减少,表明BpERF111基因的过表达可以提高活性氧的清除能力,从而降低细胞的损伤程度,减少细胞死亡,进而提高白桦的抗旱能力。BpERF111的蛋白磷酸化（phosphorylation）受干旱胁迫所调控。进一步研究表明干旱胁迫可以使BpERF111的第230位丝氨酸(Ser)被磷酸化,将该位点突变为丙氨酸（Ala）后,磷酸化水平消失。利用PCa B（Protein capture based on biolistic transformation）法鉴定出BpERF111上游调控因子BpHAP5A,EMSA证实了BpHAP5A可以结合到BpERF111的启动子上。通过Ch IP-q PCR和RT-q PCR研究发现该转录因子在白桦体内结合到BpERF111启动子并诱导其表达。

关键词：白桦 BpERF111 干旱胁迫蛋白翻译后修饰磷酸化

PRMT7抑制SOX9泛素化修饰维持其蛋白稳态促进肺癌的作用及机制研究

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PRMT7抑制SOX9泛素化修饰维持其蛋白稳态促进肺癌的作用及机制研究

作者：奉雅丽重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:在全球范围内,非小细胞肺癌(NSCLC)是癌症相关死亡的最常见的癌症之一。虽然在过去几十年,分子免疫疗法和靶向治疗已经有所发展,但很多中晚期非小细胞肺癌患者对目前的治疗产生耐药,病情最终进展,预后较差。非小细胞肺癌的治疗仍... 详细信息

目的:在全球范围内,非小细胞肺癌(NSCLC)是癌症相关死亡的最常见的癌症之一。虽然在过去几十年,分子免疫疗法和靶向治疗已经有所发展,但很多中晚期非小细胞肺癌患者对目前的治疗产生耐药,病情最终进展,预后较差。非小细胞肺癌的治疗仍面临巨大的挑战。因此,深入研究非小细胞肺癌的发生,寻找新的用于治疗的分子生物标志物,并清楚其调控机制,对于提高非小细胞肺癌的治疗,改善患者的预后具有重要意义。SOX9作为一个在多种肿瘤中高表达的基因,其对肿瘤的促进作用已经在非小细胞肺癌中得到了验证。本研究旨在探索其在非小细胞肺癌中的调节机制,并将此通路作为治疗非小细胞肺癌的治疗靶点。方法:本研究主要从体外细胞实验方面验证了PRMT7和SOX9的关系,并结合体内裸鼠成瘤实验揭示了PRMT7与SOX9在肺癌中的作用。我们主要用质粒转染和co-IP实验检测了PRMT家族与SOX9在HEK293T细胞中的关联;使用质粒转染、蛋白质免疫印迹和PCR实验观察PRMT7的含量和SOX9的m RNA和蛋白含量的关系;使用质粒转染、co-IP和蛋白质免疫印迹检测过表达PRMT7全长以及PRMT7酶位点Arg32Thr突变在293T和H1299细胞系中对SOX9蛋白半衰期的影响;使用质粒转染、co-IP确定PRMT7与SOX9与对方结合的位点。使用质粒转染、co-IP和Western Blot观察MG132处理后PRMT7全长以及PRMT7酶位点A32T在293T细胞系和H1299细胞系中的对SOX9的泛素化的影响;用免疫荧光观察PRMT7对SOX9蛋白定位的影响。最后再过表达PRMT7观察对FBXW7、KEAP1蛋白含量的影响;使用PRMT7的酶抑制剂来观察当PRMT7的酶活性被抑制后对于SOX9蛋白含量极其泛素化状态的影响。为了探究PRMT7低表达对非小细胞肺癌增殖的影响,我们运用CRISPR/Cas9进行PRMT7敲除,并在敲除的基础上过表达SOX9。设置对照、PRMT7敲除、PRMT7敲除并且过表达SOX9三组H1299细胞系,然后进行平板克隆实验与CCK8测定细胞活力实验,观察敲除PRMT7以及过表达SOX9对非小细胞肺癌增殖克隆的影响。对于体内裸鼠皮下成瘤实验,我们将对照、PRMT7敲除、PRMT7敲除并且过表达SOX9三种H1299细胞系接种于裸鼠臀部皮下,然后观察皮下瘤的生长状况,检测肿瘤体积及重量,并用蛋白质免疫印迹检测肿瘤组织中PRMT7与SOX9的表达。结果:PRMT7能够与SOX9蛋白结合,并且PRMT7能够促进SOX9蛋白含量的表达,并且呈剂量依赖性,但是PRMT7的剂量升高并不影响SOX9的m RNA水平。PRMT7全长能够延长SOX9的半衰期。体外泛素化实验发现,PRMT7全长能够使SOX9去泛素化,并且去泛素化效果呈PRMT7剂量依赖性。同时本研究发现,PRMT7的A32T酶突变并不能影响SOX9蛋白的含量,同样Arg32Thr酶突变并不能影响其半衰期且不能去泛素化SOX9。以上结果说明PRMT7能够通过抑制SOX9的泛素化修饰而维持其蛋白的稳定性。免疫荧光提示,过表达PRMT7能够使SOX9在核内表达增强。SOX9的截短103-181aa能够与PRMT7的结合,并且这个截短能促进SOX9蛋白含量的表达,而PRMT7的1-345aa截短能与SOX9结合。即PRMT7能够与SOX9的HMG结构域所表达的蛋白结合。和PRMT7酶A32T类似,PRMT7酶活性抑制剂SGC3027也能通过抑制PRMT7的酶活性,从而去除PRMT7去泛素化SOX9的作用。我们探索了PRMT7去泛素化可能的通路,经过实验验证,发现并非通过FBXW7、KEAP1降解途径实现。我们检测了PRMT7与SOX9蛋白的甲基化作用,发现PRMT7能够甲基化SOX9并促进其稳定。免疫荧光共定位发现,PRMT7促进SOX9蛋白向核内移位。我们运用CRISPR/Cas9进行PRMT7敲除,再设置对照、PRMT7敲除、PRMT7敲除同时过表达SOX9组别,发现PRMT7敲除后,SOX9的蛋白含量相应下降,构建的细胞系增殖变慢,但是在PRMT7敲除的基础上再过表达SOX9可以挽救这种现象。并且用PRMT7敲除细胞系打入裸鼠体内成瘤的体积和重量小于对照组和在此基础上过表达SOX9的组。结论:1、PRMT7在蛋白质水平而不是m RNA水平促进SOX9的表达;2、PRMT7通过甲基化联合非依赖FBXW7和KEAP1途径去泛素化修饰SOX9维持其蛋白稳态;3、PRMT7敲除能抑制非小细胞肺癌增殖,过表达SOX9能挽救这种抑制。

关键词：非小细胞肺癌 PRMT7 SOX9 蛋白翻译后修饰

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表观遗传调控心脏纤维化进程的研究进展

中国实用医药 2022年第18期17卷 190-194页

作者：丁羽赵永超赵然尊遵义医科大学附属医院心内科 563000

心脏纤维化是心脏疾病进展的主要表现,进行性纤维化是心力衰竭中病理重构的基础,最终不可逆性进展为心力衰竭。表观遗传学作为基因表达调控的重要方式,显著参与心脏纤维化重塑中。本文主要通过表观遗传修饰主要的3个层面:脱氧核糖核酸(D... 详细信息

心脏纤维化是心脏疾病进展的主要表现,进行性纤维化是心力衰竭中病理重构的基础,最终不可逆性进展为心力衰竭。表观遗传学作为基因表达调控的重要方式,显著参与心脏纤维化重塑中。本文主要通过表观遗传修饰主要的3个层面:脱氧核糖核酸(DNA)层面的甲基化及组蛋白修饰、核糖核酸(RNA)层面的非编码RNA调控及甲基化修饰以及蛋白层面的翻译后修饰与心脏纤维化的研究进展进行综述。

关键词：心脏纤维化表观遗传脱氧核糖核酸甲基化组蛋白修饰非编码核糖核酸蛋白翻译后修饰