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人工智能在新冠肺炎药物再利用中的应用及对中医药治疗领域的启示

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中华中医药学刊 2024年

作者：单士喆乔天慈邵文博单光存上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院中国中医科学院广安门医院北京航空航天大学仪器科学与光电工程学院/北京大数据与精准医疗高精尖创新中心

人工智能是新冠肺炎药物再利用中的有效工具，可以快速筛选大量药物数据库以获取候选药物。在寻求治疗新冠肺炎有效药物的过程中，人工智能技术推动了药物发现的快速发展，也为中医药治疗领域提供了参考借鉴。本文重点介绍了三类基于人... 详细信息

人工智能是新冠肺炎药物再利用中的有效工具，可以快速筛选大量药物数据库以获取候选药物。在寻求治疗新冠肺炎有效药物的过程中，人工智能技术推动了药物发现的快速发展，也为中医药治疗领域提供了参考借鉴。本文重点介绍了三类基于人工智能技术的新冠肺炎药物再利用方法的应用，分析了在应用中遇到的问题和挑战。本文还探讨了如何在保留中医药特色和优势的同时，构建更加协调统一的人工智能模型。人工智能技术在医药领域中具有巨大的发展潜力，可为中医药现代化带来新的机遇。

关键词：人工智能药物再利用新冠肺炎中医药

小分子信息挖掘在药物再利用及癌症相关蛋白预测中的应用

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小分子信息挖掘在药物再利用及癌症相关蛋白预测中的应用

作者：周彬华中农业大学

学位级别：硕士

当前大量的公开数据库中已经积累了海量的小分子数据,其中包括药物相互作用数据、小分子的化学结构数据等,因此需要各种方法来挖掘这些数据中所包含的有用信息。本研究提出了两种小分子信息挖掘方法,这两种方法可以被应用于相关的医药... 详细信息

当前大量的公开数据库中已经积累了海量的小分子数据,其中包括药物相互作用数据、小分子的化学结构数据等,因此需要各种方法来挖掘这些数据中所包含的有用信息。本研究提出了两种小分子信息挖掘方法,这两种方法可以被应用于相关的医药研究。第一种方法利用了药物相互作用数据进行药物再利用的相关研究,而第二种方法利用了小分子的化学结构数据来预测癌症发生的相关蛋白。1.基于药物相互作用数据的药物再利用。由于传统的药物研发方式花费的时间很长,而且具有较高的风险,所以药物再利用(将现有药物用于治疗另外的疾病)得到了越来越多的关注。尽管已有许多类型的药物信息被用于药物再利用的相关研究,但是药物相互作用数据仍然没有得到有效利用,而这些数据中可能包含了药物的靶标或者生理效应的信息。在本研究中,药物在药物相互作用方面的相似性被用来推测药物在靶标或者生理效应方面的相似性。首先从数据库中收集了关于1074种药物的10835对药物相互作用,然后计算了其中700种药物之间的基于药物相互作用数据的相似性打分,并且将这些相似性打分转化成一个药物关联网络。该网络包含589个节点(药物)和2375条边(相似性打分),其中具有相似功能的药物倾向于聚集在一起,这表明药物相互作用与药物的生理效应之间具有显著的相关性。因此,该网络能够被用于推测药物的生理效应。然后本研究评价了该网络预测药物靶标的能力。结果表明该靶标预测方法对561种药物中的317种有效。最后将基于药物相互作用数据的靶标预测方法与基于药物化学结构的靶标预测方法进行了比较,发现这两种方法互为补充。综上所述,药物相互作用数据可以被用于药物再利用的相关研究。2.利用化学信息学预测癌症发生的相关蛋白。癌症给人类造成了沉重的负担。传统的癌症治疗方法有非常大的副作用,所以迫切需要开发出新的专一作用于肿瘤的分子靶向药物。而癌症发生的分子机制的阐明能够很大程度地促进相关药物的研发。因此,癌症相关蛋白的识别具有非常重要的意义。本研究尝试从一种新的角度对癌症相关蛋白进行预测。其利用化学信息学方法分析了已有的生物活性数据库中抗癌化合物与各种蛋白质对应的活性化合物之间的关系,从而找出癌症与这些蛋白质之间可能存在的联系。通过对最终预测得到的癌症相关蛋白的列表进行分析,发现该化学信息学方法具有较好的预测能力。根据检索到的文献报道,在排名最高的前31种蛋白质中,约一半与癌细胞的增殖、凋亡或分化相关。另外,在癌症相关蛋白的预测过程中,还产生了一个化合物-蛋白质矩阵。该矩阵由K-562癌细胞系的3160个活性化合物与进行预测的所有蛋白质所形成,包含了这些化合物与蛋白质之间可能的相互作用信息。这些信息对于药物发现有一定的作用。本研究表明化学信息学在癌症相关蛋白的预测中具有较好的应用前景,可以帮助揭示癌症发生的分子机制。

关键词：药物再利用药物相互作用化学信息学癌症

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胰腺癌的药物再利用

中南药学 2022年第8期20卷 1875-1882页

作者：骆鸿仪江经纬中国药科大学新药筛选中心江苏省药效研究与评价服务中心南京210009

胰腺癌是一种高度致命的消化道肿瘤,目前的治疗手段包括手术、传统化疗、靶向疗法等,但治疗效果仍不明显,而新药的开发时间和资金在大幅增加。药物再利用是一种以已知适应证的药物为前提,重新应用于其他疾病治疗的方法。重新利用的药物... 详细信息

胰腺癌是一种高度致命的消化道肿瘤,目前的治疗手段包括手术、传统化疗、靶向疗法等,但治疗效果仍不明显,而新药的开发时间和资金在大幅增加。药物再利用是一种以已知适应证的药物为前提,重新应用于其他疾病治疗的方法。重新利用的药物具有可获得的药理、毒理相关信息和可接受的价格,能以较快的速度进入临床。本文将简要介绍胰腺癌的治疗现状以及一些有希望的潜在候选药物,并进一步讨论药物再利用的障碍和建议,以期为胰腺癌治疗药物的发现提供新的思路。

关键词：胰腺癌药物再利用非癌症治疗

基于文本挖掘和半监督学习的潜在抗新型冠状病毒的可再利用药物预测

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基于文本挖掘和半监督学习的潜在抗新型冠状病毒的可再利用药物预...

作者：胥毅卿华南理工大学

学位级别：硕士

在过去几十年里对冠状病毒的研究积累了丰富的知识。然而,到目前为止对由冠状病毒(特别是新型冠状病毒(SARS-CoV-2))引起的许多疾病还没有有效的治疗方法和药物。寻找抗冠状病毒药物是治疗由冠状病毒引发的疾病的主要手段之一。鉴定药... 详细信息

在过去几十年里对冠状病毒的研究积累了丰富的知识。然而,到目前为止对由冠状病毒(特别是新型冠状病毒(SARS-CoV-2))引起的许多疾病还没有有效的治疗方法和药物。寻找抗冠状病毒药物是治疗由冠状病毒引发的疾病的主要手段之一。鉴定药物和冠状病毒相关蛋白质之间的相互作用是发现抗冠状病毒药物的关键步骤。药物再利用是快速寻找有效治疗由冠状病毒引发疾病的药物的有效策略之一,与新药物的研发相比,可以缩短时间,降低成本。利用计算机技术和算法以及对冠状病毒研究积累的知识为快速筛选和识别潜在抗新型冠状病毒的可再利用药物提供了一种可行的途径,为后续的实验和临床研究提供了可借鉴的指导和依据,并缩小了研究的范围。利用相关的药物和蛋白质数据库构建药物名列表和冠状病毒相关蛋白质名列表,增加限定词列表,设计了一个爬虫程序,在Pub Med数据库中检索相关研究论文的标题、摘要和关键词(如果存在)等构建文档集、文档药物名集、文档蛋白质名集。借鉴已有研究,计算文档向量、文档药物名集和文档蛋白质名集中每个药物名和蛋白质名在文档下的TF、IDF和TF-IDF值和对应的向量。利用余弦相似性计算每个蛋白质-药物对的得分,预测潜在的有相互作用的冠状病毒相关蛋白质-药物对。使用自标记方法,基于伪标签技术,以CNN作为监督学习模型构建半监督学习模型。利用训练集训练CNN得到预测CNN模型。构建伪标签数据集和微调训练集。用微调训练集训练预测CNN模型得到微调后的CNN模型。用微调后的CNN模型对预测数据集进行预测,得到预测的有相互作用的蛋白质-药物对。由于目前没有有效抗SARS-CoV-2的药物,因而,没有明确和标准的与SARS-CoV-2相关蛋白质-药物相互作用的正负样本集,对评估抗SARS-CoV-2药物预测结果有一定的局限性。本文用药物对比和分子对接方法评估预测结果。通过与不同药物数据库中和SARS-CoV-2(COVID-19)有关的药物和预测得到的药物进行对比分析说明本文所用方法的可行性。利用分子对接工具计算预测得到的药物和SARS-CoV-2感染人体的主要蛋白质之间相互作用的结合能,给出推荐的潜在抗SARS-CoV-2的可再利用药物和药物对。

关键词：药物再利用文本挖掘半监督学习分子对接分子动力学模拟

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抗真菌药物作用靶点机理及新药研发进展

药物分析杂志 2015年第2期35卷 193-202页

作者：刘晓环张朝晖浙江工业大学生物与环境学院杭州310000

抗真菌药物的大量使用导致真菌耐药性的增加,影响了病人的康复甚至威胁生命。开发安全、高效、广谱的新型抗真菌药物尤为重要。本文首先阐述了抗真菌药物的作用机理以及相应作用靶点。作用机理主要分为抑制真菌细胞壁合成与影响细胞膜功... 详细信息

抗真菌药物的大量使用导致真菌耐药性的增加,影响了病人的康复甚至威胁生命。开发安全、高效、广谱的新型抗真菌药物尤为重要。本文首先阐述了抗真菌药物的作用机理以及相应作用靶点。作用机理主要分为抑制真菌细胞壁合成与影响细胞膜功能2种),作用靶点(包括细胞壁中的β-葡聚糖合成酶、几丁质合成酶、甘露聚糖及其复合物等,和细胞膜中的脂类、麦角甾醇及其相关酶等)。针对新型抗真菌药物的研发亟待提高速率的现状,本文综述了新型抗真菌药物的发现、发展途径及相关药物分析方法,从海洋资源的开发、中草药提取开发、常规方法的改进,到新兴的计算机辅助药物设计等。综合运用以上方法,结合微量、灵敏、快速药物分析技术,有望推动新型抗真菌药物研发的提速。

关键词：抗真菌药物真菌耐药性作用机理作用靶点新药研发计算机辅助药物设计天然抗菌产物药物再利用

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抗真菌药物研究与开发的新进展

中国医院药学杂志 2020年第4期40卷 462-467页

作者：王琦艾常虹商庆辉呼伦贝市人民医院内蒙古呼伦贝尔021000 呼伦贝尔市中蒙医院内蒙古呼伦贝尔021000 内蒙古民族大学呼伦贝尔医学院内蒙古呼伦贝尔021000

由于系统性真菌感染的死亡率较高,而现有抗真菌药物的数量少且具有一定毒性,以及由耐药性菌株引起的感染数量逐渐增加等因素,使得人们迫切需要更好的抗真菌治疗。近几十年来,研究人员一直在积极寻求替代的新型抗真菌药物,尽管新的潜在... 详细信息

由于系统性真菌感染的死亡率较高,而现有抗真菌药物的数量少且具有一定毒性,以及由耐药性菌株引起的感染数量逐渐增加等因素,使得人们迫切需要更好的抗真菌治疗。近几十年来,研究人员一直在积极寻求替代的新型抗真菌药物,尽管新的潜在目标已被报道,但将这些研究成果从实验室转移到临床研究是一个漫长的过程,而且大多数药物都无法应用于患者。在本篇综述中,讨论了新型抗真菌药物的研发进展,主要从针对新靶点的药物设计,药物再利用,抗真菌肽为代表的生物制药,以及计算机辅助药物设计等几个方面进行阐述。

关键词：抗真菌药物药物靶点药物再利用抗真菌肽计算机辅助药物设计

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弓形虫病治疗药物的研究进展

中国畜牧兽医 2020年第4期47卷 1250-1257页

作者：姚娜龚静芝范益敏仰彬陶建平黄思扬扬州大学兽医学院江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心扬州225009

弓形虫病是一种呈全球分布的重要的人兽共患寄生虫病,能感染包括人在内的所有温血动物。目前对该病的防控主要依赖药物。临床上联合使用磺胺嘧啶与乙胺嘧啶是目前治疗弓形虫病的黄金标准,但该疗法具有一定的毒副作用,且长期使用易产生... 详细信息

弓形虫病是一种呈全球分布的重要的人兽共患寄生虫病,能感染包括人在内的所有温血动物。目前对该病的防控主要依赖药物。临床上联合使用磺胺嘧啶与乙胺嘧啶是目前治疗弓形虫病的黄金标准,但该疗法具有一定的毒副作用,且长期使用易产生耐药性。因此,针对弓形虫病的药物研究一直是研究热点。螺旋霉素、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑等常作为替代药物用于弓形虫病的治疗,但均具有不同的局限性。因而,人们将研究重点转移到天然产物上。研究以植物提取物为主,通过筛选具有抗弓形虫的活性分子,并对其进行适当的化学修饰,可增强抗虫活性,降低毒副作用。在动物提取物中,某些动物的毒液具有抗弓形虫活性,可作为候选药物。随着研究手段的提升,一些原有药物的新活性不断被发现。在“旧”药新用研究方向,一方面以亲缘关系为标准,针对其他抗寄生虫药物进行抗弓形虫活性探索;另一方面以药物作用靶点为标准,对治疗其他疾病的药物进行抗弓形虫活性研究。文章对弓形虫病临床用药史、天然产物的开发及“旧”药新用这3个方面进行综述,以期为抗弓形虫病药物的研究提供新的思路。

关键词：弓形虫抗弓形虫药物天然产物药物再利用

基于舍他康唑的纳米药物递送系统的构建及抗肺癌研究

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基于舍他康唑的纳米药物递送系统的构建及抗肺癌研究

作者：刘若兰成都中医药大学

学位级别：硕士

背景与目的肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,发病率及死亡率均长期占据恶性肿瘤第一位。当前包括手术及放化疗在内的综合治疗方案仍未取得显著的效果,因此迫切需要更有效的临床策略来克服传统治疗方法的局限性。基于药物再利用(Drug repurpo... 详细信息

背景与目的肺癌是全球最常见的恶性肿瘤,发病率及死亡率均长期占据恶性肿瘤第一位。当前包括手术及放化疗在内的综合治疗方案仍未取得显著的效果,因此迫切需要更有效的临床策略来克服传统治疗方法的局限性。基于药物再利用(Drug repurposing)理念,前期有研究发现抗真菌药物舍他康唑(Sertaconazole,STZ)对人类多种癌症表现出细胞毒性,尤其是在肺癌中可诱导肿瘤细胞发生凋亡,从而发挥良好的抗肿瘤效果。然而,舍他康唑的溶解性差限制了其在医学上的应用。近十年来,纳米药物和基于纳米的药物递送系统(Nano drug delivery system,NDDS)由于具有改善水溶性和体内药代动力学行为、增加药物稳定性、实现靶向递送和可控性药物释放等一系列功能而受到广泛关注。因此,本课题拟采用纳米技术将多功能药物载体聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)、舍他康唑以及透明质酸(Hyaluronic acid,HA)合理地设计成药物再利用的纳米平台(HTS NPs),协同发挥凋亡作用,从而抑制肺癌的生长,为肺癌治疗提供新思路。方法采用薄膜分散的方法制备纳米平台;采用马尔文纳米粒度电位测定仪测定纳米颗粒的粒径大小及电势;通过透析法并考察HTS NPs中STZ的体外释药性能;采用流式细胞仪观察其在肺癌细胞中摄取情况;采用MTT法、Ed U检测、克隆形成等实验测定HTS NPs对肺癌细胞增殖的影响;通过流式细胞仪、蛋白免疫印迹检测HTS NPs诱导的凋亡;构建小鼠H460皮下瘤模型验证HTS NPs的体内抗肿瘤作用;利用HE染色明确HTS NPs对肿瘤组织于主要脏器形态的影响;通过免疫组织化学染色(IHC)明确HTS NPs对细胞凋亡与增殖的影响;检测肝肾功生化指标,评估HTS NPs的安全性。结果制得的纳米颗粒HTS NPs平均粒径为122 nm左右,Zeta电位为-28.1 m V,外观呈类球形。体外药物释放结果表明,STZ在48 h内累计释放量约98.38%,在肺癌细胞中摄取效果最佳。体外实验表明,HTS NPs能够抑制肺癌细胞的活力与增值,并诱导活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的累积,从而促进凋亡。此外,在裸鼠异种移植模型中,HTS NPs也表现出显著的抗肿瘤效果,且具有良好的生物安全性。结论HTS NPs可产生大量活性氧,诱导肺癌细胞发生氧化应激,进而促进肺癌细胞发生凋亡,同时还可以诱导其发生促凋亡自噬,从而提高肺癌的抑制效果,在肺癌治疗方面具有巨大的临床转化和应用的潜力。

关键词：舍他康唑药物再利用肺癌纳米材料靶向给药

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基于图神经网络的药物与靶标相互作用预测

基于图神经网络的药物与靶标相互作用预测

作者：沈问哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

近年来,随着疫情形势的愈发严峻和各类疾病的爆发,对于药物的需求愈发突出和显著。目前,新型药物的研制过程成本高、耗时长,所以药物再利用逐渐成为一种研发新型药物分子的可替代方案。该方案的关键在于如何在海量的药物-靶标相互作用... 详细信息

近年来,随着疫情形势的愈发严峻和各类疾病的爆发,对于药物的需求愈发突出和显著。目前,新型药物的研制过程成本高、耗时长,所以药物再利用逐渐成为一种研发新型药物分子的可替代方案。该方案的关键在于如何在海量的药物-靶标相互作用关系中快速筛选出具有实际意义的关系对。因此,本文聚焦药物与靶标相互作用(Drug-Target Interaction,DTI)预测这一问题,具有重要的理论研究意义和实际应用价值。现有的药物-靶标相互作用预测方法主要使用的是药物一维序列提取特征。这种建模方式忽略了药物分子的结构特点,为充分利用药物结构信息,本文将重点研究基于图神经网络的药物分子表示方法及其在药物-靶标相互作用预测问题上的应用。主要研究工作如下:本文提出了一种基于药物图神经网络表示的药物-靶标相互作用预测方法,称之为Graph Neural Network Drug Target Affinity(GNNDTA)。该方法使用图卷积网络(Graph Convolutional Network,GCN)、图注意力网络(Graph Attention Networks,GAT)、广义聚合网络(GENeralized Aggregation Network,GEN)和图同构网络(Graph Isomorphism Network,GIN)等四种图网络模型对药物数据建模,提取药物分子特征表示,再结合靶标的氨基酸序列表示预测药物-靶标结合亲和力。在公开数据集Davis和KIBA上,所提方法在主要指标MSE上均优于基线模型。四种图神经网络模型中,使用GIN的GNNDTA模型在Davis上取得了最优性能;使用GCN的GNNDTA模型在KIBA上取得了最优性能,与基准方法相比,主要指标MSE分别降低了0.026和0.029。在使用图神经网络提取药物表示的基础上,本文进一步融入药物序列表示,提出了基于药物图与序列表示融合的DTI预测方法,采用平均相加、可学习加权参数和注意力机制等方式获得药物特征向量,该方法称为Graph-Sequence Fusion Drug Target Affinity(G-SFusion DTA)。实验结果表明,G-SFusion DTA实验效果比GNNDTA更好。此外,本文比较了CNN和Transformer两种药物序列表示的对实验结果的影响。在Davis数据集上,使用GEN+CNN药物特征表示的模型获得最优MSE性能;在KIBA数据集上,使用GEN+Transformer药物特征表示的模型获得最优MSE性能,与GNNDTA模型最好结果相比分别降低了0.01与0.021。

关键词：药物再利用相互作用预测药物图表示图神经网络