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青阳参在治疗癫痫病中的药代动力学模型研究

青阳参在治疗癫痫病中的药代动力学模型研究

作者：蒋鹏昆明理工大学

学位级别：硕士

中药的药代动力学研究非常困难,本文试图建立青阳参多成分治疗癫痫病的药代动力学模型。本文除了建立传统西药所采用的通过微分方程推导构建的动力学模型,还应用了现代控制理论中的模式识别方法对血药浓度与药效之间的关系进行分析,建... 详细信息

中药的药代动力学研究非常困难,本文试图建立青阳参多成分治疗癫痫病的药代动力学模型。本文除了建立传统西药所采用的通过微分方程推导构建的动力学模型,还应用了现代控制理论中的模式识别方法对血药浓度与药效之间的关系进行分析,建立模型,并观察其预测的准确性。本课题组属于交叉学科,由昆明理工大学信息工程与自动化学院与生命科学与技术学院项目组组成。药学组通过四年多时间对小鼠进行了青阳参主要成分M1、M2治疗癫痫有效性的实验,并获得实验数据。本信息组首先建立了青阳参成分M1和M2对小鼠给药的药代动力学模型,得到血药浓度与时间的关系函数。再利用SPSS非线性最小二乘法拟合原理联立血药浓度与时间的关系函数分别对M1+M2以及M1+M2+Residue两种给药方式的观测数据进行参数估计,获得血药浓度-时间曲线关系式。分析比较后得到M1+M2系统给药方式可以完全取代M1+M2+Residue系统给药方式。最后再利用神经网络和支持向量机对M1+M2组给药方式的有效性进行仿真预测。预测结果与实际结果进行t检验,结果表明两者无显著性差异,由此验证了青阳参成分M1、M2的抗癫痫活性。该实验方案通过时间与血药浓度,血药浓度与药物效应的关系,模拟了M1、M2在体内的吸收代谢过程。实验结果说明了建立的药代动力学模型有其合理性,为如何利用准确的模型来模拟药物的吸收代谢过程提供了思路。

关键词：中药药代动力学模型非线性回归模式识别

无痛胃镜检查期间基于药代动力学模型和两药联合应用药效学响应曲面模型的麻醉药给药方案优化研究

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无痛胃镜检查期间基于药代动力学模型和两药联合应用药效学响应曲...

作者：蒋子仪中国医科大学

学位级别：硕士

目的:在进行无痛胃镜检查的麻醉时,同时保证患者胃镜检查过程中的舒适度和胃镜检查过后并发症尽快消去是有一定难度的。本研究中,通过使用药代动力学模型和药效学模型模拟麻醉给药,预测给药方案使患者在胃镜检查过程中的舒适度和胃镜检... 详细信息

目的:在进行无痛胃镜检查的麻醉时,同时保证患者胃镜检查过程中的舒适度和胃镜检查过后并发症尽快消去是有一定难度的。本研究中,通过使用药代动力学模型和药效学模型模拟麻醉给药,预测给药方案使患者在胃镜检查过程中的舒适度和胃镜检查结束后并发症的消去情况,从而可以根据临床环境需求和患者的身体情况找到最适合该患者的麻醉药给药方案。方法:本研究分为两部分。第一部分是通过药代动力学-药效学模拟预测4种已有的无痛胃镜检查麻醉药给药方案在给药后,患者发生对食道仪器置入失去反应(LREIR)、呼吸系统功能损伤(RC)和意识丧失(LOR)的概率随时间的变化情况。第二部分是将药代动力学-药效学模拟与多目标优化算法相结合,从广泛的麻醉药给药方案中选择出一种能够完成胃镜检查过程中的全部麻醉临床目标,并且使患者在胃镜检查结束后并发症最快恢复的最优给药方案。结果:本研究的第一部分比较了4种胃镜检查麻醉药给药方案:方案1、2、3、4在对一个55岁,175cm,75kg的男性患者进行胃镜检查时,在开始检查的时刻发生对食道仪器置入失去反应的概率分别为51%、30.4%、28%、55%;在胃镜检查结束之后呼吸功能损伤的恢复时间分别为2.6分钟、4.2分钟、3.6分钟、5.5分钟,意识恢复时间分别为4.6分钟、1.6分钟、1分钟、3分钟。第二部分将药代动力学-药效学模拟与多目标优化算法相结合提出对于该患者的最优胃镜检查麻醉药给药方案:当药效学模型全部选择常用的Full Greco模型时,最优方案为在胃镜检查开始前2分钟静脉推注丙泊酚0.6mg/kg、瑞芬太尼0.4μg/kg,胃镜检查期保持静脉滴注丙泊酚50μg/kg/min、瑞芬太尼0.05μg/kg/min;将其中的两个药效的药效学模型换成拟合性更好的Minto模型时,最优方案为胃镜检查开始前2分钟静脉推注丙泊酚0.4mg/kg、瑞芬太尼0.8μg/kg,胃镜检查期保持静脉滴注丙泊酚60μg/kg/min、瑞芬太尼0μg/kg/min。结论:药代动力学-药效学模拟可以预测出麻醉药给药方案在给药后各药效发生概率随时间的变化,从而根据预测的结果和临床需求选择最适合的方案;再与多目标优化算法相结合还可以从广泛的给药方案集合中选择出针对某位患者的最适合的方案。

关键词：无痛胃镜药代动力学模型药效学响应曲面模型多目标优化

咪达唑仑对丙泊酚药代动力学模型的混合效应影响

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麻醉与镇痛 2011年第6期7卷 29-37页

作者： Jaap Vuyk, MD Bart Jan Lichtenbelt, MD Erik Olofsen, MSc Jack W. van Kleef, MD Albert Dahan, MD 林思芳（译）李成辉（校） Department of Anesthesiology Leiden University Medical Center （LUMC） LeidenThe NetherlandsUniversity of Groningen Groningen The Netherlands Department of AnesthesiologyDepartment of Anesthesiology University Medical Center GroningenUniversity of Groningen Groningen The Netherlands 不详

背景麻醉药的联合应用可致药代动力学发生相互作用，并；l起药物浓度改变高达30％。在以丙泊酚为主的麻醉中，咪达唑仑常作为手术前镇静用药。在本研究中，我们观察了咪达唑仑对丙泊酚药代动力学的影响。方法采用2种处理方式对8例健康... 详细信息

背景麻醉药的联合应用可致药代动力学发生相互作用，并；l起药物浓度改变高达30％。在以丙泊酚为主的麻醉中，咪达唑仑常作为手术前镇静用药。在本研究中，我们观察了咪达唑仑对丙泊酚药代动力学的影响。方法采用2种处理方式对8例健康男性志愿者进行随机交叉研究。A处理：受试者在1分钟内给予1mg／kg丙泊酚，然后以2．5mg·kg^-1·h^-1的速度输注丙泊酚59分钟。B处理：除同样输注丙泊酚外，在丙泊酚开始输注前即靶控输注咪达唑仑（稳定Ct：125ng／ml）15分钟，直至停止输注丙泊酚后6小时才终止输注咪达唑仑。丙泊酚输注结束后6小时，测定动脉血中丙泊酚和咪达唑仑浓度。采用Akaike模型选择准则（Akaikecriterionformodelselection）中非线性多因素模型，计算咪达唑仑和血流动力学变化对丙泊酚药代动力学的影响。结果与单用丙泊酚相比，当丙泊酚联合应用咪达唑仑（Cblood：224．8±41．6ng／ml）时，丙泊酚血浆浓度增加了25．1％±13．3％，咪达唑仑（Cblood：225ng／ml）将丙泊酚Cl1从1．94L／min降至1．61L／min，将C12从2．86L／min降至1．52L／min，将Cl3从0．95L／min降至0．73L／min。纳入平均动脉压可进一步改善丙泊酚药代动力学模型。结论咪达唑仑可降低丙泊酚的代谢以及快速和缓慢分布清除率。除此之外，平均动脉压的降低与丙泊酚药代动力学改变及由此导致的血浆丙泊酚浓度升高亦有关。

关键词：药代动力学模型咪达唑仑丙泊酚混合效应靶控输注血流动力学变化平均动脉压浓度改变

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持续输注丙泊酚药代动力学模型的选择

临床麻醉学杂志 2005年第3期21卷 147-149页

作者：黄咏磊张洁张马忠宋琳王珊娟杭燕南上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科 200001

目的　将四种文献报道的药代动力学模型用于计算机模拟以预测持续输注丙泊酚的血浆浓度,籍以选择适合中国人的药代动力学模型。方法　选择ASAⅠ～Ⅱ级的择期手术病人16 例,≥65岁(Ⅰ组)病人静脉输注丙泊酚速度60ml/h,<65岁(Ⅱ组)者输... 详细信息

目的　将四种文献报道的药代动力学模型用于计算机模拟以预测持续输注丙泊酚的血浆浓度,籍以选择适合中国人的药代动力学模型。方法　选择ASAⅠ～Ⅱ级的择期手术病人16 例,≥65岁(Ⅰ组)病人静脉输注丙泊酚速度60ml/h,药代动力学模型预测丙泊酚血浆浓度,计算样本加权残差(WR)、绝对值加权残差(absWR)。结果　Schuttler模型在Ⅰ组病人,中位数加权残差(MDWR)显著小于其他三种参数(P药代动力学模型适合用于持续静脉输注丙泊酚期间和停止输注后的药物浓度预测。

关键词：持续输注丙泊酚药代动力学模型选择血浆浓度

基于证据权重框架的药代动力学模型替代啮齿动物亚慢性吸入试验

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基于证据权重框架的药代动力学模型替代啮齿动物亚慢性吸入试验

大鼠急性经皮暴露毒死蜱的生理药代动力学模型

中国毒理学会第十次全国毒理学大会

作者：王雅帆帅怡先正达(中国)投资有限公司

在农药登记管理较成熟的国家和地区,啮齿动物亚慢性吸入毒性试验是农药登记注册要求审核的毒理学资料。由于呼吸生理学、解剖学和生物化学方面的物种差异,对啮齿动物吸入试验的解析具有挑战性。在对农药产品进行人类安全风险评估时,如... 详细信息

在农药登记管理较成熟的国家和地区,啮齿动物亚慢性吸入毒性试验是农药登记注册要求审核的毒理学资料。由于呼吸生理学、解剖学和生物化学方面的物种差异,对啮齿动物吸入试验的解析具有挑战性。在对农药产品进行人类安全风险评估时,如缺乏啮齿动物重复剂量吸入试验的数据,许多评审机构如我国农业农村部农药检定所,美国环保局(US EPA)等,会依靠经口试验得出的毒性终点进行吸入途径风险评估。然而对于新的农药活性成分,该毒性终点尚未建立国际通用的豁免条件或替代方法。基于证据权重法的框架,先正达开发了一种新方法(NAMs)用于替代传统啮齿动物重复剂量吸入毒性试验。本报告将介绍不同暴露途径下大鼠体内动力学试验数据的联合应用,及药代动力学(Pharmacokinetics,PK)房室模型的建立。PK模型采用层级法建模:使用来自静脉注射(i.v.)、口服(p.o.)灌胃法给药的大鼠体内动力学试验数据,分别通过PK模型进行拟合、训练,并使用训练后的模型拟合出口服膳食给药剂量,与体内试验数据进行比较以验证模型准确度。将PK模型与多路径粒子剂量测定模型(MPPD)耦合,结合大鼠24小时吸入(IHL)试验数据,获得总吸入沉积率、一级吸入吸收率等参数,量化经口和经吸入暴露途径之间的PK差异。通过比较来自不同暴露途径的单剂量暴露,了解不同给药途径下化合物的系统暴露水平。结合已有亚慢性经口毒性试验数据,可知该终点所对应的系统中的浓度,再根据PK模型中各暴露途径的代谢动力学数据,可推导出相同系统效应对应的吸入暴露等效给药剂量,亦是可用于安全风险评估的吸入终点。先正达开发的该NAMs方法,基于证据权重法的框架,用于已知接触刺激物亚慢性吸入试验的减免,并已被美国EPA采用。研究表明,该模型可以扩展到其他没有局部效应的非挥发性化合物使用,且不需要不确定因子矫正。虽然该方法可以有效减少动物使用,但仍然依赖于体内试验数据来了解吸入途径暴露下化合物的PK特性。未来会进一步探索体外方法和计算机模拟方法替代动物试验。

关键词：药代动力学模型农药吸入毒性 NAMs

来源： cnki会议评论

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大鼠急性经皮暴露毒死蜱的生理药代动力学模型

23-乙酰泽泻醇B在大鼠体内的药代动力学研究

中国毒理学会食品毒理专业委员会第六次学术会议

作者：赵敏娴姚欣雅曹正颖吴惠乙楠楠王灿楠东南大学公共卫生学院营养与食品卫生系

目的结合大鼠毒死蜱经皮染毒的实验数据,构建经皮暴露毒死蜱的药代动力学（PBPK）模型。方法 1、动物实验:成年雌性SD大鼠,按体重随机分成3个剂量组（69.75 mg/kg、139.5 mg/kg和279 mg/kg）和1个对照组（花生油）,每组18只。一次性皮... 详细信息

目的结合大鼠毒死蜱经皮染毒的实验数据,构建经皮暴露毒死蜱的药代动力学（PBPK）模型。方法 1、动物实验:成年雌性SD大鼠,按体重随机分成3个剂量组（69.75 mg/kg、139.5 mg/kg和279 mg/kg）和1个对照组（花生油）,每组18只。一次性皮下注射毒死蜱染毒,每个处理组在3、6、12、24、48、72小时6个时间点收集大鼠生物标本。测定指标包括血清和肝脏的毒死蜱（CPF）,以及血清和尿液的3,5,6-三氯-2-吡啶（TCP）。2、模型建立:（1）依据CPF作用于机体的特征确定模型房室结构;（2）查阅文献搜集模型参数,包括生理参数、组织器官分配系数、代谢参数和吸收参数;（3）将CPF在机体内变化过程编译为acslX环境中的语言,进行模拟;（4）根据动物实验数据优化模型参数,使模拟数据最大程度和实验数据相近,得到一个最佳PBPK模型。结果实验结果和模型模拟结果显示血清和肝脏CPF以及血清TCP浓度在体内均呈先上升后下降的变化趋势,剂量越高的组这些指标值越大;尿TCP累积排出量随时间推移而增加,剂量越大组排出TCP量越多。实验数据显示各剂量组血和肝CPF在染毒后6小时浓度达峰值,69.75 mg/kg组血TCP浓度在12小时达峰,139.5 mg/kg组和279 mg/kg组血TCP浓度在24小时达峰;模型模拟数据显示血和肝CPF浓度在6.7小时达峰,血TCP浓度在24小时达峰。比较模型模拟和实验得到的各项指标的时量曲线,两者较为相似。结论本研究构建的PBPK模型可以较好的模拟CPF和TCP在体内的动态代谢过程,该模型可以进一步实现向人群的外推。

关键词：毒死蜱 3,5,6-三氯-2-吡啶药代动力学模型

来源： cnki会议评论

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时珍国医国药 2010年第12期21卷 3158-3159页

作者：李小艳张秋萍罗永东吴水生福建中医学院福州福建350108

目的对23-乙酰泽泻醇B进行药代动力学研究。方法大鼠灌服23-乙酰泽泻醇B,于不同时间点采血;采用高效液相色谱法(HPLC-UV)法检测血浆中23-乙酰泽泻醇B,流动相为乙腈-水(V/V=80∶20),检测波长为210 nm,流速为1.0 ml/min;建立药代动力学模... 详细信息

目的对23-乙酰泽泻醇B进行药代动力学研究。方法大鼠灌服23-乙酰泽泻醇B,于不同时间点采血;采用高效液相色谱法(HPLC-UV)法检测血浆中23-乙酰泽泻醇B,流动相为乙腈-水(V/V=80∶20),检测波长为210 nm,流速为1.0 ml/min;建立药代动力学模型,以矩量法计算药动学参数,梯形法计算曲线下面积(AUC)。结果主要药动学参数为:Tmax=(132±16.43)min,Cmax=8.75±0.87μg/ml,t1/2=(66.36±9.17)min,AUC0-t=(1 455.20±178.70)μ***-1,AUC0-∞=(1 546.20±224.63)μ***-1,CL/F=1.10±0.13 ml/min。结论 23-乙酰泽泻醇B在大鼠体内吸收缓慢但较完全,消除相对较快,说明23-乙酰泽泻醇B具有良好的药代动力学特征,便于开发成临床使用方便的药物。

关键词：乙酰泽泻醇大鼠体内吸收药动学参数 min 药代动力学研究药代动力学模型高效液相色谱法曲线下面积动力学特征临床使用检测波长计算 HPLC-UV 梯形法时间点流动相矩量法乙腈

太湖区域环境中基于PBPK模型的DDTs和HCHs混合健康风险

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生态学杂志 2009年第8期28卷 1624-1629页

作者：赵肖廖岩李适宇国家环境保护部华南环境科学研究所广州510655 中山大学环境科学与工程学院广州510275

针对太湖区域环境中DDTs和HCHs混合暴露的健康危害,基于对居民DDTs及HCHs不同途径暴露量的分析,通过建立DDTs及HCHs的PBPK模型,分析其在人体内的累积分布过程,并应用内效应综合危害指数评价其混合暴露的健康风险。结果表明,居民健康风... 详细信息

针对太湖区域环境中DDTs和HCHs混合暴露的健康危害,基于对居民DDTs及HCHs不同途径暴露量的分析,通过建立DDTs及HCHs的PBPK模型,分析其在人体内的累积分布过程,并应用内效应综合危害指数评价其混合暴露的健康风险。结果表明,居民健康风险度分别为0.147～2.499(男性)和0.138～2.223(女性),超过可接受风险的概率分别为24.6%(男性)和16.5%(女性)。相较于传统的混合健康风险评价方法(HI法),基于PBPK模型的内效应综合危害指数法(HItissue-dose)更能反映混合健康风险的发展趋势。

关键词：太湖滴滴涕六六六药代动力学模型健康风险

DCE-MRI Extended tofts模型和Reference Region模型在肺部结节/肿块良恶性诊断中的应用价值

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西安交通大学学报（医学版） 2019年第3期40卷 417-420,450页

作者：杜永浩梁挺杨健张硕郭银霞牛刚西安交通大学第一附属医院医学影像科陕西西安710061

目的对比分析定量动态增强磁共振(DCE-MRI)药代动力学Extended tofts模型与Reference Region模型应用于肺结节/肿块良恶性鉴别诊断中的价值。方法回顾性分析65例肺部结节/肿块(良性22例,恶性43例)病例资料,所有患者均在CT引导下行肺穿... 详细信息

目的对比分析定量动态增强磁共振(DCE-MRI)药代动力学Extended tofts模型与Reference Region模型应用于肺结节/肿块良恶性鉴别诊断中的价值。方法回顾性分析65例肺部结节/肿块(良性22例,恶性43例)病例资料,所有患者均在CT引导下行肺穿刺活检或手术前行DCE-MRI检查。分别应用Extended tofts和Reference Region模型测量良恶性肺结节/肿块的定量参数:容积转移常数K^(trans)(min^(-1))、组织间隙-血浆速率常数K_(ep)(min^(-1))、细胞外间隙容积分数V_e(mL)。采用独立样本t检验比较良恶性病变各定量参数之间的差异。以病理结果为金标准绘制ROC曲线评估定量DCE-MRI鉴别肺结节/肿块良恶性的诊断效能。结果 Extended tofts模型中K^(trans)、K_(ep)对肺部结节/肿块良恶性有鉴别意义(P模型参数K^(trans)、K_(ep)在良恶性病变间差异无统计学意义。结论在时间分辨率较高的前提下,Extended tofts模型比Reference Region模型更适合应用于肺结节/肿块良恶性鉴别诊断,其定量参数K^(trans)较K_(ep)的诊断效能高。

关键词：动态对比增强磁共振成像肺结节/肿块药代动力学模型对比研究