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茴三硫对大鼠急性酒精性肝损伤的防治作用

中国新药杂志 2005年第7期14卷 852-855页

作者：赵洪川房龙李靖涛马安林王泰龄中日友好医院消化内科北京100029 中日友好医院病理科北京100029

目的:观察茴三硫对大鼠急性酒精性肝损伤动物模型的防治作用。方法:健康雄性Wistar大鼠60只,随机分为6组。A组(空白对照组)灌胃生理氯化钠溶液20mL·kg-1·d-1;B组(模型组)灌胃等剂量白酒;C,D,E组(茴三硫小,中,大剂量组)在B组基础上分... 详细信息

目的:观察茴三硫对大鼠急性酒精性肝损伤动物模型的防治作用。方法:健康雄性Wistar大鼠60只,随机分为6组。A组(空白对照组)灌胃生理氯化钠溶液20mL·kg-1·d-1;B组(模型组)灌胃等剂量白酒;C,D,E组(茴三硫小,中,大剂量组)在B组基础上分别预先灌胃茴三硫5,10,20mg·kg-1·d-1,F组(阳性药对照组)在B组基础上预先灌胃硫普罗宁100mg·kg-1·d-1;实验共10d。实验d6和d11取各组大鼠血液,检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、三酯甘油(TG)、胆固醇(CHO)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和丙二醛(MDA);实验结束时处死动物,取肝组织,进行HE和Masson染色,光镜检查。结果:在d6和d11时B组大鼠血清ALT,AST,TG和MDA较A组显著升高,GSH-Px显著降低;C,D,E,F组较B组均有所改善。病理检查发现C,D,E,F组大鼠肝脏脂变、炎症坏死均有所减轻,前者改善明显。结论:茴三硫对大鼠急性酒精性肝损伤有明显的防治作用。

关键词：茴三硫急性酒精性肝损伤肝功能血脂

茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的研究

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茴三硫-2-羟丙基-β-环糊精包合物的研究

作者：欧云国重庆医科大学

学位级别：硕士

茴三硫(Anethol trithione),化学名为5-对甲氧苯基-3H-1,2-二硫-3-硫酮,药理作用广泛,临床应用已有50年,主要用于保肝利胆等,目前国内外上市产品均为固体口服制剂。据有关资料报道[1],由于茴三硫的疏水性,限制体内溶出,其生物利用度较... 详细信息

茴三硫(Anethol trithione),化学名为5-对甲氧苯基-3H-1,2-二硫-3-硫酮,药理作用广泛,临床应用已有50年,主要用于保肝利胆等,目前国内外上市产品均为固体口服制剂。据有关资料报道[1],由于茴三硫的疏水性,限制体内溶出,其生物利用度较低。本试验采用包合技术,用水溶性强的环糊精衍生物2-HP-β-CD,将茴三硫包合以提高其水溶性,采用粉末直接压片法制备茴三硫包合物片,以期提高茴三硫溶出度和生物利用度,降低茴三硫的用药量。本文进行了茴三硫-2-HP-β-CD包合物制备工艺的研究,建立包合物含量以及包合率的测定方法;进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片剂制备工艺的研究,建立片剂的质量标准;进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物初步动物体内试验,比较其与市售片的相对生物利用度。本文采用溶液搅拌法、球磨机研磨法和冷冻干燥法三种方法进行了制备工艺的研究。根据实验结果,选择采用球磨机研磨法制备茴三硫包合物。在单因素考察结果的基础上,以包合率为评价指标,进行正交优化试验筛选处方,确定最佳工艺为包合摩尔比为1:2,搅拌速度为400r/min,搅拌时间为1.5h,乙醇浓度为5%,并进行最佳处方的验证试验,结果表明茴三硫包合物包合率可达85.61%。本文建立了包合物含量和包合率测定方法。以紫外分光光度法进行含量测定,经方法学证明该方法线性关系良好,准确灵敏、简单可靠;以DSC-紫外分光光度法进行包合率测定,经方法学验证此法操作简单可靠、分离度高,符合茴三硫包合物包合率的测定要求。本文采用DSC、溶解度测定、相溶解度测定和溶出度的测定对茴三硫包合物进行验证。DSC测定结果表明包合物在茴三硫的熔点处,吸收峰消失,证明茴三硫包合物形成;溶解度测定结果测定表明茴三硫包合物、物理混合物、原料药的溶解度分别为6.24±1.46、179.40±1.26、0.39mg/L,茴三硫包合物的溶解度是原料药的460倍;相溶解度测定结果表明相溶解图表现为AP模式;溶出度测定结果表明包合物较物理混合物和原料药有明显的提高。本文采用粉末直接压片法制备了茴三硫-2-HP-β-CD-包合物片剂。在预试验和单因素考察的基础上,以片剂的溶出度为评价指标,进行正交试验筛选优化处方,优化结果为硬脂酸镁为0.5%,微晶纤维素为10%,微粉硅胶为1.5%,低取代羟丙基纤维素为35%。本文进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片的质量研究,在研究的基础上建立了质量标准。参照中国药典2005版进行片剂外观、片重差异和脆碎度考察,以紫外分光光度法测定茴三硫包合物片含量以及溶出度的方法,初步考察了茴三硫包合物片的体外释放过程,经方法学验证此法方便准确、可靠;以外观性状、含量、溶出度为指标评价自制茴三硫包合物片剂的稳定性,结果显示在高湿与光照的条件下,片剂的外观发生变化,提示茴三硫包合物片剂应当在密闭、干燥以及避光的条件下保存。本文建立了茴三硫包合物兔血药浓度的测定方法。以高效液相色谱法进行兔血药浓度的测定方法,经方法学验证此法方便准确、可靠,可以用于茴三硫包合物相对生物利用度的测定;初步考察比较了茴三硫包合物片与市售片的相对生物利用度,兔体内实验结果表明,茴三硫包合物组和市售片组的AUC分别为21.68 ng?h?ml-1和32.12ng?h?ml-1,tmax分别为0.71h和1.79h,茴三硫包合物片剂较市售片提高了生物利用度,缩短了达峰时间。

关键词：茴三硫包合物相对生物利用度高效液相色谱法血药浓度

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茴三硫制剂生物等效性评价方法研究

茴三硫制剂生物等效性评价方法研究

作者：余佳芮四川大学

学位级别：硕士

本课题选择茴三硫为模型药物,尝试在特殊情况下进行新药研究开发早期的生物利用度评价时,用相对对照品进行无对照品条件下的生物利用度评价的合理性和可行性。课题分别建立了人血浆中茴三硫(AT)和茴三硫代谢物(ATX)浓度的RP-HPLC测定方... 详细信息

本课题选择茴三硫为模型药物,尝试在特殊情况下进行新药研究开发早期的生物利用度评价时,用相对对照品进行无对照品条件下的生物利用度评价的合理性和可行性。课题分别建立了人血浆中茴三硫(AT)和茴三硫代谢物(ATX)浓度的RP-HPLC测定方法,方法学研究及生物利用度试验结果表明,所建立的方法较好的满足了试验研究的需要。采用自身对照随机交叉试验设计方法,对茴三硫胶囊(T)和茴三硫片(R)进行相对生物利用度试验,n=18。按建立方法用相对对照品(AT)制作标准曲线对生物等效性试验中的血浆样品进行定量,计算得出口服茴三硫供试制剂(T)75mg和参比制剂(R)75mg后茴三硫代谢物(ATX)的相对AUC分别为:2091.26±628.86ng·h·ml、2043.71±652.2ng·h·ml;T分别为:2.42±0.46h、2.58±0.65h;相对C分别是:621.00±178.82ng·ml、611.67±171.51ng·ml。按F=AUC/AUC×100%计算此方法下供试制剂茴三硫胶囊(T)的相对生物利用度,结果为103.45%±11.75%,表明两制剂生物等效。对T进行秩和检验表明两种制剂的T无显著性差异(P>0.05);对lnAUC,lnC进行双单侧t检验表明二者为生物等效制剂(p0.05),在个体间存在差异(p茴三硫代谢物在人体内的药动学过程符合一室模型,权重为1/C。

关键词：茴三硫茴三硫代谢物相对对照品生物利用度生物等效性药动学

茴三硫对非酒精性脂肪肝大鼠的抗脂肪变性作用研究

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茴三硫对非酒精性脂肪肝大鼠的抗脂肪变性作用研究

作者：田宏玲南华大学

学位级别：硕士

目的:探索茴三硫对非酒精性脂肪性肝病SD大鼠的抗脂肪变性作用及可能的机制。方法:购买通过专业检疫检验的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠,适应性喂养1周,然后随机分为两组,分别设为模型组、对照组,模型组给予高脂饲料喂养10周,诱导发生非... 详细信息

目的:探索茴三硫对非酒精性脂肪性肝病SD大鼠的抗脂肪变性作用及可能的机制。方法:购买通过专业检疫检验的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠,适应性喂养1周,然后随机分为两组,分别设为模型组、对照组,模型组给予高脂饲料喂养10周,诱导发生非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)。将模型组随机分为维生素E组(VE组)、茴三硫高剂量、中剂量、低剂量组(茴高、中、低组)及空白模型组(空模组),每组8只,分别予相应药物经口灌胃(茴高、中、低组分别予以茴三硫20,10,5mg·kg·d,VE组予以200mg·kg·d);空模组和对照组大鼠则予以0.9%生理盐水2ml·d,各组均灌胃8周;19周末,测量大鼠的体重,处死动物,取出完整肝脏,测量肝脏湿重量,完整剥离肾周脂肪,测双侧肾周脂肪重量,剥离附睾脂肪,测双侧附睾脂肪重量,算出肝脏指数、内脏脂肪占比,检测各组大鼠血清甘油三酯、胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的值,做肝脏苏木素-伊红染色(HE)评估肝脏病理改变,免疫组化法测定肝脏组织中TNF-α蛋白的表达,蛋白质印迹法(Western blot)检测肝脏组织FAS及PPAR-α蛋白的表达水平。结果:(1)11周后,模型组大鼠肝脏HE染色可见大于40%的肝细胞发生脂肪变性,提示造模成功;(2)不同药物灌胃8周后,与对照组比较,模型各组大鼠的体重、肝重、内脏脂肪重量升高(P茴三硫高剂量组较茴中、茴低及VE组减轻(P茴低组外,其余药物灌胃组均降低(P茴三硫高剂量组降低最为明显(P茴三硫高剂量组降低最明显(P三酯、总胆固醇、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平与对照组比较均升高(P茴三硫呈现剂量相关性(茴高较茴中、低组降低明显P三酯较空模组下降(P茴三硫高剂量组下降最明显(与茴中、低及VE组比较P茴三硫低剂量组外,其余各药物干预组PPAR-α蛋白表达量较空模组均有所上升(P茴三硫高剂量组下降最明显(P茴三硫对NAFLD大鼠有抗脂肪变性作用;(2)茴三硫对NAFLD大鼠的抗脂肪变性作用可能的机制是降低肝脏TNF-α、FAS蛋白的表达、升高PPAR-α蛋白的表达

关键词：非酒精性脂肪性肝病茴三硫 FAS TNF-α PPAR-α

HPLC测定人血浆中茴三硫代谢产物对羟基茴三硫及相对生物利用度

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药物分析杂志 2007年第4期27卷 545-547页

作者：贺凌云曹亚杰胡晓蕾李筱旻王黎青郭歆程泽能中南大学药学院药物分析教研室长沙410013

目的:建立了人血浆中茴三硫代谢产物对羟基茴三硫的HPLC测定法,研究2种茴三硫片在正常人中的相对生物利用度。方法:以吴茱萸次碱为内标,血样采用乙酸乙酯(5%异丙醇)1次提取,经Diamonsil C_(18)柱分离后在355nm波长处测定。20名健康志愿... 详细信息

目的:建立了人血浆中茴三硫代谢产物对羟基茴三硫的HPLC测定法,研究2种茴三硫片在正常人中的相对生物利用度。方法:以吴茱萸次碱为内标,血样采用乙酸乙酯(5%异丙醇)1次提取,经Diamonsil C_(18)柱分离后在355nm波长处测定。20名健康志愿者采用自身对照随机交叉试验设计,分别单剂量口服茴三硫75mg后测定两者相对生物利用度。结果:对羟基茴三硫与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定,对羟基茴三硫的线性范围为15.6～2000ng·mL^(-1),最低检测限为10ng·mL^(-1),提取回收率在80%以上;日内、日间精密度的相对标准偏差均小于10%。单次服用75mg茴三硫片试验制剂或参比制剂后的药代动力学参数AUC(0→12)分别为(971.8±368.0)ng·h·mL^(-1)和(1004.6±391.7)ng·h·mL^(-1),C_(max)分别为(323.3±209.4)ng·mL^(-1)和(279.5±107.0)ng·mL^(-1),T_(max)分别为(1.5±0.3)h和(1.6±0.4)h。相对生物利用度为97.3±6.8%。结论:该方法快速,简便,灵敏,重复性好,可用于对羟基茴三硫在人体内过程研究。方差分析结果表明2种制剂的主要药代动力学参数之间无明显差异,双单侧t检验结果表明两种制剂为生物等效制剂。

关键词：茴三硫对羟基茴三硫 HPLC 血浆相对生物利用度

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热熔挤出技术制备茴三硫固体分散体

华西药学杂志 2013年第1期28卷 16-19页

作者：刘春晖林巧平祁智王悦许向阳江苏先声药物研究有限公司江苏南京210042

目的制备茴三硫固体分散体。方法分别以Plasdone S630和Poloxamer 188为载体,采用热熔挤出法制备了茴三硫固体分散体并考察两种载体的增溶效果,用差示扫描量热法和X射线粉末衍射法对固体分散体进行了表征,并考察了40℃/75%RH加速实验6... 详细信息

目的制备茴三硫固体分散体。方法分别以Plasdone S630和Poloxamer 188为载体,采用热熔挤出法制备了茴三硫固体分散体并考察两种载体的增溶效果,用差示扫描量热法和X射线粉末衍射法对固体分散体进行了表征,并考察了40℃/75%RH加速实验6个月时的溶出度。结果溶出率大小为:茴三硫-Plasdone S630>胆维他>茴三硫-Poloxamer 188>物理混合物,以Plasdone S630为载体时,药物以无定形或分子状态存在于固体分散体中,以Poloxamer 188为载体时,药物以晶体状态存在于固体分散体中,溶出度稳定性Plasdone S630优于Poloxamer 188。结论 Plasdone S630更适合作为热熔挤出法制备茴三硫固体分散体的载体。

关键词：茴三硫固体分散体 Plasdone S630 Poloxamer 188 热熔挤出

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HPLC测定人血浆中茴三硫浓度

药物分析杂志 2005年第8期25卷 970-971页

作者：余佳芮蒋学华杨俊毅四川大学华西药学院成都610041

目的:建立人血浆中茴三硫的 HPLC 测定方法。方法:用乙腈直接沉淀人血浆中的蛋白质,上清液在 Diamonsil ODS-C_(18)色谱柱(200mm×4.6mm,5μm)上,以甲醇-水(90:10)为流动相进行分离,流速1.0 mL·min^(-1),在346 nm波长处检测。结果:茴... 详细信息

目的:建立人血浆中茴三硫的 HPLC 测定方法。方法:用乙腈直接沉淀人血浆中的蛋白质,上清液在 Diamonsil ODS-C_(18)色谱柱(200mm×4.6mm,5μm)上,以甲醇-水(90:10)为流动相进行分离,流速1.0 mL·min^(-1),在346 nm波长处检测。结果:茴三硫与人血浆中的内源性物质完全分离且无其他干扰,保留时间约为3.7 min。线性范围为84～840 ng·mL^(-1),r=0.9999,高、中、低3种浓度血浆样品的日内 RSD 在2.3%～4.2%之间,日间 RSD 在2.6%～5.0%之间,回收率±SD(n=5)分别为95%±3.98%,95.74%±2.21%,98.78%±2.65%,血浆中茴三硫的最低定量浓度为84 ng·mL^(-1)。结论:所用方法简便、准确,重复性好,可用于茴三硫血浆样品的检测及药动学研究。

关键词：茴三硫高效液相色谱血药浓度药物动力学 HPLC测定方法人血浆量浓度 C18色谱柱血浆样品内源性物质

国产与进口茴三硫治疗放疗引起口干症的疗效比较

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中国新药与临床杂志 2002年第5期21卷 293-296页

作者：周伟周正波山东省生物药物研究院山东济南250014 山东省肿瘤防治研究院山东济南250117

目的 :评价国产与进口茴三硫片对放疗引起口干症的疗效。方法 :头颈部肿瘤病人放疗后所致口干症状病人 4 0例 ,随机分 2组 ,国产组 2 0例 :年龄 5 0a±s 14a ;进口组 2 0例 :年龄 4 8a± 15a。分别给国产或进口茴三硫片 2 5mg ,po ,tid... 详细信息

目的 :评价国产与进口茴三硫片对放疗引起口干症的疗效。方法 :头颈部肿瘤病人放疗后所致口干症状病人 4 0例 ,随机分 2组 ,国产组 2 0例 :年龄 5 0a±s 14a ;进口组 2 0例 :年龄 4 8a± 15a。分别给国产或进口茴三硫片 2 5mg ,po ,tid× 2 8d。治疗后用VAS评分法观察疗效。结果 :治疗后 2 8d ,口干、口腔舒适、讲话能力、咀嚼和吞咽能力、睡眠等症状的VAS评分差值 ,国产组分别为 6 5± 2 9,6 0± 2 7,5 6± 2 9,5 8± 2 8和 4 8± 2 2 ;进口组为 6 2± 2 9,5 7± 2 9,5 2± 2 5 ,5 4± 2 7和 4 8± 2 4 ,与治疗前比较均P 0 .0 5 ;自我评价疗效均为 85 %。 2组均未见明显不良反应。结论

关键词：茴三硫治疗放射疗法口干症疗效比较头颈部肿瘤

星点设计效应面法优化耐冻融茴三硫口服纳米乳剂的处方

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沈阳药科大学学报 2015年第12期32卷 918-924页

作者：孙晶程晓波宋艳志黄振君焦姣邓意辉沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 德立唯(北京)生物科技有限公司北京100044

目的借助星点设计效应面法优化耐冻融茴三硫口服纳米乳剂的最优处方。方法采用超声波细胞粉碎仪制备茴三硫口服纳米乳剂,依据星点设计效应面法,以平均粒径、变异系数及冻融稳定性常数为评价指标,考察处方中聚氧乙烯40氢化蓖麻油、大豆... 详细信息

目的借助星点设计效应面法优化耐冻融茴三硫口服纳米乳剂的最优处方。方法采用超声波细胞粉碎仪制备茴三硫口服纳米乳剂,依据星点设计效应面法,以平均粒径、变异系数及冻融稳定性常数为评价指标,考察处方中聚氧乙烯40氢化蓖麻油、大豆卵磷脂及中链甘油三酸酯的用量对制剂的影响,预测最优处方。结果最优处方制得的茴三硫口服纳米乳剂的平均粒径为(163.7±0.3)nm,变异系数为0.290±0.035,冻融稳定性常数为1.84±0.03,与预测值相比偏差较小。结论星点设计效应面法所建立的模型能较好地用于茴三硫口服纳米乳剂的处方优化。

关键词：茴三硫口服纳米乳剂星点设计效应面法冻融稳定性常数