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基于分子对接和自由能计算的高活性苯并噻唑类ROCK抑制剂的设计、合成和生物学评价

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高等学校化学学报 2017年第9期38卷 1568-1577页

作者：段永斌殷燕孟凡丽赵连花刘玉坤袁哲冯阳波上海应用技术大学化学与环境工程学院上海201418 斯克里普斯研究所转化医学研究所药物化学弗罗里达州33458

以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制剂(化合物1~3)为研究对象,经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象,通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系(SAR);然后,对... 详细信息

以3个已报道的苯并噻唑类Rho关联含卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)抑制剂(化合物1~3)为研究对象,经分子动力学模拟获得其在ROCK2蛋白结合口袋中的稳定结合构象,通过分子对接结果从氨基酸角度初步揭示了此类抑制剂的结构-活性关系(SAR);然后,对这3个抑制剂进行MM/GBSA结合自由能(ΔG_(bind))研究,结合自由能计算可知ΔG_(bind)与化合物活性之间具有良好的相关性,且范德华作用能(ΔG_(VDW))对ΔG_(bind)的贡献最大.通过自由能分解获得了对于高活性抑制剂具有重要影响的关键残基.最后,根据分子对接和自由能研究结果设计并合成了3类新型苯并噻唑类似物(D1~D10).生物学评价结果表明,这10个化合物分别具有11~288 nmol/L(ROCK1)和2~105 nmol/L(ROCK2)的抑制活性.其中,化合物D3~D5在人肝微粒体代谢研究中展现出比已报道化合物更高的代谢稳定性.本研究不仅为高活性ROCK抑制剂的设计提供了理论指导,也为ROCK的应用研究提供了一系列结构新颖的高活性抑制剂.

关键词： ROCK抑制剂分子对接分子动力学模拟自由能计算苯并噻唑类似物

新型二氟甲基磷酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子动力学模拟和结合自由能计算(英文)

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物理化学学报 2009年第4期25卷 668-676页

作者：崔巍张怀计明娟中国科学院研究生院化学与化学工程学院北京100049 中国科学院研究生院计算地球动力学重点实验室北京100049

通过分子对接建立了一系列含二氟甲基磷酸基团(DFMP)或二氟甲基硫酸基团(DFMS)的抑制剂与酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B(PTP1B)的相互作用模式,并通过1ns的分子动力学模拟和molecular mechanics/generalized Born surface area(MM/GBSA)方法计... 详细信息

通过分子对接建立了一系列含二氟甲基磷酸基团(DFMP)或二氟甲基硫酸基团(DFMS)的抑制剂与酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B(PTP1B)的相互作用模式,并通过1ns的分子动力学模拟和molecular mechanics/generalized Born surface area(MM/GBSA)方法计算了其结合自由能.计算获得的结合自由能排序和抑制剂与靶酶间结合能力排序一致;通过基于主方程的自由能计算方法,获得了抑制剂与靶酶残基间相互作用的信息,这些信息显示DFMP/DFMS基团的负电荷中心与PTP1B的221位精氨酸正电荷中心之间的静电相互作用强弱决定了此类抑制剂的活性,进一步的分析还显示位于DFMP/DFMS基团中的氟原子或其他具有适当原子半径的氢键供体原子会增进此类抑制剂与PTP1B活性位点的结合能力.

关键词：酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B 分子动力学模拟自由能计算自由能分解 MM/GBSA

自由能计算方法及其在生物大分子体系中的适用性问题

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中国科学：化学 2014年第6期44卷 854-863页

作者：张志森王琦陈尔余浙江大学化学系浙江大学软物质研究中心杭州310027 武警杭州士官学校车辆维修系油料教研室杭州310023

本文总结了计算科学领域中被广泛使用的自由能计算方法,详述了各种自由能计算方法的基本原理、操作过程以及所具有的特点,并在最后对各种方法在生物大分子体系中的适用性做了概括,以期使读者在自由能相关研究工作中,根据自身研究体系和... 详细信息

本文总结了计算科学领域中被广泛使用的自由能计算方法,详述了各种自由能计算方法的基本原理、操作过程以及所具有的特点,并在最后对各种方法在生物大分子体系中的适用性做了概括,以期使读者在自由能相关研究工作中,根据自身研究体系和研究目的,选择合适的计算方法开展研究工作.

关键词：自由能计算生物大分子 Umbrella Sampling Free Energy Perturbation Jarzynski Equality Matadynamics

葡萄糖苷酶抑制剂作用机理的分子动力学模拟和自由能计算(英文)

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物理化学学报 2012年第9期28卷 2191-2201页

作者：罗芳高剑成元华崔巍计明娟中国科学院研究生院化学与化学工程学院北京100049 清华大学化学系教育部有机光电分子工程重点实验室北京100084

含有锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂如kotalanol(SK)和它除去磺酸基团后的衍生物(DSK),是潜在的毒副作用较小的治疗Ⅱ型糖尿病的候选药物.α-葡萄糖苷酶抑制活性实验显示,DSK活性比SK略高,而将二者环上的S原子替换成NH后(分别称为DSN和SN),DS... 详细信息

含有锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂如kotalanol(SK)和它除去磺酸基团后的衍生物(DSK),是潜在的毒副作用较小的治疗Ⅱ型糖尿病的候选药物.α-葡萄糖苷酶抑制活性实验显示,DSK活性比SK略高,而将二者环上的S原子替换成NH后(分别称为DSN和SN),DSN的活性要比SN高1500倍左右.本文用分子动力学模拟,结合自由能计算和自由能分解的方法对上述四个抑制剂的作用机理进行了研究.研究结果表明活性的巨大差异是由NH基团取代效应和磺酸基团立体效应共同作用的结果,由于N―C键长比S―C键长短,NH基团取代导致烷基链的翻转,同时,磺酸基团限制了链的翻转,因此改变了抑制剂的结合模式.计算结果与实验基本一致.本文的研究结果有助于进一步理解含锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂的结合机理,并为设计更有潜力的葡萄糖苷酶抑制剂提供了有价值的信息.

关键词：锍离子葡萄糖苷酶抑制剂分子动力学模拟自由能计算自由能分解

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重要性采样方法与自由能计算

化学进展 2018年第7期30卷 921-931页

作者：陈淏川付浩浩邵学广蔡文生南开大学化学学院分析科学研究中心天津市生物传感与分子识别重点实验室天津化学化工协同创新中心天津300071 南开大学药物化学生物学国家重点实验室天津300071

分子动力学模拟与自由能计算已经在化学、生物学与材料学等领域得到广泛的应用。然而,由于在传统分子动力学模拟的时间尺度内,体系很难跨越较高的自由能能垒,在相空间内的采样大大受限,采样困难使自由能计算难以收敛。增强采样是解决这... 详细信息

分子动力学模拟与自由能计算已经在化学、生物学与材料学等领域得到广泛的应用。然而,由于在传统分子动力学模拟的时间尺度内,体系很难跨越较高的自由能能垒,在相空间内的采样大大受限,采样困难使自由能计算难以收敛。增强采样是解决这一问题的有效途径,重要性采样方法就是其中一类。本文综述了四种广泛应用的重要性采样方法——伞状采样方法、metadynamics方法、自适应偏置力方法和温度加速分子动力学方法的原理和进展,其中重点概述了自适应偏置力方法的最新发展——扩展自适应偏置力方法和扩展广义自适应偏置力方法,并对这四种重要性采样方法的优缺点进行了比较。最后,讨论和展望了重要性采样与自由能计算方法面临的挑战和前景,并提出了对自适应偏置力方法可能的改进,如与加速分子动力学(aMD)或弦方法结合以提高在高维度空间中的采样效率。

关键词：分子动力学模拟自由能计算重要性采样伞状采样 metadynamics 自适应偏置力温度加速分子动力学

基于一级螺旋区的RNA二级结构绘图与自由能计算

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军事医学科学院院刊 1995年第4期19卷 293-296页

作者：李伍举吴加金北京军事医学科学院基础医学研究所

提出了一级螺旋区概念，在此基础上研究了基于正多边形的ＲＮＡ二级结构绘图与自由能计算，并设计了程序，可将相容性螺旋区列表表示的ＲＮＡ二级结构转化为分子生物学家熟悉的图形方式，同时计算出基于Ｓａｌｚｅｒ能量积分系统的自由... 详细信息

提出了一级螺旋区概念，在此基础上研究了基于正多边形的ＲＮＡ二级结构绘图与自由能计算，并设计了程序，可将相容性螺旋区列表表示的ＲＮＡ二级结构转化为分子生物学家熟悉的图形方式，同时计算出基于Ｓａｌｚｅｒ能量积分系统的自由能数值。经多例运行表明方法合理，运行结果可靠。

关键词：一级螺旋区 RNA 二级结构绘图自由能计算

蛋白质与底物小分子的相互作用、结构预测与结合自由能计算

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蛋白质与底物小分子的相互作用、结构预测与结合自由能计算

作者：宋伟北京工业大学

学位级别：硕士

分子识别是分子间专一性的结合过程，抗体与抗原、受体与配体、酶与底物是人们所熟悉的生物体内的分子识别的三个模型。这些识别过程具有高度的专一性，体现出某种“智能化”的特点。研究生物体内的分子识别过程，已成为国际学术界异常... 详细信息

分子识别是分子间专一性的结合过程，抗体与抗原、受体与配体、酶与底物是人们所熟悉的生物体内的分子识别的三个模型。这些识别过程具有高度的专一性，体现出某种“智能化”的特点。研究生物体内的分子识别过程，已成为国际学术界异常活跃的研究热点，具有重要的理论意义和应用价值。分子识别机制的研究方法有实验方法和计算机模拟方法两大类。其中计算机模拟方法是研究分子识别机制及其动态过程的重要途径，包括底物及受体分子模型的构建、底物及受体相互作用位点的确定、相互作用力的计算、底物及受体分子的对接及其动态过程的研究、体系热力学及动力学性质的计算等方面内容。常用的理论计算方法包括量子化学、分子力学、分子动力学、蒙特卡洛方法及自由能计算方法等。本文主要围绕自由能计算方法和分子对接方法来研究蛋白质与底物或抑制剂的相互作用和识别，具体可分为以下三个方面： (1)引入一种特殊的约束势，称为体约束或分子钳，用于计算配体与受体结合过程中因配体平动、转动自由度的丧失所带来的自由能变化。将这种体约束的方法应用于苯甲脒与胰蛋白酶双突变体(D189G／G226D)绝对结合自由能过程的计算。计算所得绝对结合自由能(-3.7 kcal·mol-1)与实验结果 (-2.5kcal·mol-1)相接近。 (2)运用热力学积分方法和分子转换方法，计算了99mTc-N2S2类药物的相对水化自由能，计算结果表明此类药物相对水化自由能可以用作评价其脑吸收值特性的判据，可预测位点突变带来的对脑吸收值的影响，指导药物设计。 (3)运用分子对接方法对HIV-1整合酶与其抑制剂金精三羧酸的结合过程进行了研究和预测。含有Mg2+离子的情况下比不含Mg2+离子的体系之间的自北京工业大学工学硕士论文一由能之差为一5 kCal／m＊，结果说明结合位点处的 Mg‘”离子对稳定配体与受体的结合起了重要作用。

关键词：分子识别自由能计算热力学积分方法分子转换法分子对接

定标粒子理论在离子溶剂化自由能计算中的应用

同方学位论文库评论

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高等学校化学学报 1984年第6期5卷 853-856页

作者：杨家振刘瑞麟北京大学化学系北京大学化学系辽宁大学

本文根据定标粒子溶液理论计算了KCl、KBr、NaCl、NaBr、CsCl和CsBr在DMSO、DMF、MeOH、(CH_(3))_(2)CO、MeCN、EtOH和H2O中的溶剂化自由能,涉及的离子-溶剂间静电相互作用能,用“一层连续介质模型”所给出的公式计算,结果与实验符合很好。

关键词：溶剂化自由能离子溶剂化定标粒子理论连续介质模型溶液理论自由能计算

PAH在碳烟表面凝结的自由能计算及拉伸分子动力学模拟

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PAH在碳烟表面凝结的自由能计算及拉伸分子动力学模拟