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恩格列净通过调节脂质谱和交感活性延缓ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展

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恩格列净通过调节脂质谱和交感活性延缓ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化...

作者：许佳敏南京大学

学位级别：硕士

研究背景:随着全球肥胖症和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）发病率的持续上升以及人口老龄化,心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）仍是发达国家第一位致死病因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种全身性病变... 详细信息

研究背景:随着全球肥胖症和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）发病率的持续上升以及人口老龄化,心血管疾病（cardiovascular disease,CVD）仍是发达国家第一位致死病因。动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种全身性病变,主要表现为动脉壁脂质沉积和慢性炎症反应。而AS又是绝大部分临床心血管事件比如心肌梗死（myocardial infarction,MI）、卒中的主要原因。近期临床研究表明,钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制剂能降低T2DM患者的心血管死亡率和心力衰竭（heart failure,HF）住院率,引起了国内外学者探究SGLT2抑制剂心脏保护作用机制的极大兴趣。有研究者系统回顾了临床前数据,发现SGLT2抑制剂能够减轻AS,然而其具体机制尚不清楚。因此,本研究利用Apo E-/-小鼠AS模型,观察恩格列净（empagliflozin,EMPA）,一种SGLT2抑制剂,能否延缓AS进展,并探讨其抗AS的可能机制。研究方法:18只6-8周龄的Apo E-/-雄性小鼠先给予1周普通饮食以适应环境,之后随机分为3组:sham组、AS组和AS+EMPA组,各组n=6。AS组与AS+EMPA组喂养高脂饲料12周以诱导AS;AS组从第7周开始予生理盐水灌胃,AS+EMPA组从第7周开始予恩格列净（10 mg/kg/d）灌胃;sham组全程12周喂养普通饲料和普通饮用水作为对照。至12周结束时,取小鼠主动脉行油红O染色（oil red O）观察AS病变面积及大小;行苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining,HE）、Movat染色观察病理形态变化;采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）测定小鼠脂质谱,包括甘油三酯（triglycerides,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）;全身炎症水平指标,包括白细胞介素1β（interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素6（interleukin-6,IL-6）、白细胞介素10（interleukin-10,IL-10）;肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS）成分,包括肾素（renin）、血管紧张素II（angiotensin II,Ang II）、醛固酮（aldosterone,ALD）;以及交感神经活性指标,包括去甲肾上腺素（norepinephrine,NE）和神经肽Y（neuropeptide Y,NPY）。结果:与AS组相比,AS+EMPA组Apo E-/-小鼠主动脉根部AS病变面积减少（AS+EMPA组14.9±0.92%***组23.5±0.89%,P=0.004）,油红O、HE、Movat染色进一步证实了这一现象。与此同时,AS+EMPA组小鼠体重减轻（AS+EMPA组25.73±1.78 g ***组29.00±1.65 g,P=0.002）,脂质水平下降（TG:AS+EMPA组2.05±0.58 mmol/l ***组4.45±1.18 mmol/l,P＜0.001;TC:AS+EMPA组53.4±4.28 mmol/l ***组68.7±7.94 mmol/l,P=0.011;LDL:AS+EMPA组12.1±0.69 mmol/l ***组15.1±2.05 mmol/l,P=0.010）。此外,恩格列净干预能够显著降低AS小鼠RAAS和交感神经系统活性（肾素:AS+EMPA组147.5±3.81ng/l ***组156.8±6.24 ng/l,P=0.047;ALD:AS+EMPA组111.2±4.23 ng/l ***组127.9±6.20 ng/l,P＜0.001;NE:AS+EMPA组77.9±3.07 ng/l ***组86.9±4.29 ng/l,P=0.019;NPY:AS+EMPA组89.7±3.93 ng/l ***组98.5±2.62ng/l,P=0.002）。然而,短期恩格列净干预并未显著降低AS小鼠全身炎症水平（IL-10:AS+EMPA组392.3±27.06 pg/ml ***组426.2±34.63 pg/ml,P=0.03;IL-1β:AS+EMPA组5

关键词：动脉粥样硬化 SGLT2抑制剂恩格列净脂质谱交感神经活性

脂质谱异常对类风湿关节炎患者心血管健康的影响

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内蒙古医科大学学报 2023年第4期45卷 426-430,434页

作者：平春玲铁宁李鸿斌内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科内蒙古呼和浩特010050 锡林郭勒盟中心医院风湿免疫科内蒙古锡林浩特026000

类风湿性关节炎是以滑膜细胞增殖和慢性炎症为临床表现的自身免疫性疾病,能侵蚀关节和引起其他器官损伤,导致心血管不良事件发生率较高。类风湿关节炎患者心血管疾病的高发病率和病死率不能完全用传统心血管风险因素解释。脂质悖论与类... 详细信息

类风湿性关节炎是以滑膜细胞增殖和慢性炎症为临床表现的自身免疫性疾病,能侵蚀关节和引起其他器官损伤,导致心血管不良事件发生率较高。类风湿关节炎患者心血管疾病的高发病率和病死率不能完全用传统心血管风险因素解释。脂质悖论与类风湿关节炎患者的炎症负担有关,类风湿关节炎作为心血管疾病高风险因素之一与其血脂谱异常有关。本文就类风湿关节炎患者低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇水平的变化以及脂质过氧化对心血管健康的影响进行综述,为类风湿关节炎患者的健康治疗提供参考,在发病机制及临床上分析类风湿关节炎药物治疗后对其血脂及心血管系统等指标的变化,并通过评价及早发现高心血管疾病风险并制订合理治疗方案。

关键词：类风湿关节炎心血管疾病脂质谱 DMARDs

幼年特发性关节炎患儿的血清脂质谱分析及其临床意义

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中国卫生检验杂志 2023年第2期33卷 214-217,221页

作者：宋丽茹刘秀静王颖颖金速速温州医科大学附属第二医院临床检验中心浙江325000

目的探讨血清脂质谱检测在幼年特发性关节炎(JIA)中的临床应用价值。方法选取175例JIA患儿和187例对照者,比较2组脂质谱差异以及各临床亚组之间炎症指标和脂质谱的差异。同时分析炎症指标和脂质谱的相关性,ROC曲线分析诊断价值。结果 ... 详细信息

目的探讨血清脂质谱检测在幼年特发性关节炎(JIA)中的临床应用价值。方法选取175例JIA患儿和187例对照者,比较2组脂质谱差异以及各临床亚组之间炎症指标和脂质谱的差异。同时分析炎症指标和脂质谱的相关性,ROC曲线分析诊断价值。结果 JIA患儿三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白(LDL)水平高于对照组,高密度脂蛋白(HDL)水平低于对照组。HDL、载脂蛋白A(ApoA)、C-反应蛋白(CRP)、白细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α在各临床亚型组之间差异有统计学意义(P均脂质谱异常,且脂质谱与炎症指标存在相关性,可为JIA临床诊断提供一定的理论基础。

关键词：幼年特发性关节炎脂质谱炎症

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HCV感染引起葡萄糖耐受不良但脂质谱良好

基础医学与临床 2007年第10期27卷 1160-1160页

巴黎的巴斯德研究所的Amaud Fontanet博士及其同事于8月的《肠》（Gut，2007；56：1105-1110．）上报道，丙型肝炎病毒（HCV）感染与葡萄糖耐受不良相关，但是脂质类型良好。在感染时，HCV清除似乎被甘油三酯升高所促进。

关键词：葡萄糖耐受不良 HCV感染脂质谱丙型肝炎病毒甘油三酯升高研究所巴斯德脂质类

2016ESC/EAS血脂异常管理指南(一)——改善血浆脂质谱的生活方式

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中国全科医学 2017年第8期20卷 902-902页

最近,欧洲心血管学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）联合发布了血脂异常管理指南,该指南结合最新的证据,就实验室血脂和载脂蛋白参数评估、治疗靶点、改善血浆脂质谱的生活方式、治疗药物、不同临床情况下血脂异常的管理等方面... 详细信息

最近,欧洲心血管学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）联合发布了血脂异常管理指南,该指南结合最新的证据,就实验室血脂和载脂蛋白参数评估、治疗靶点、改善血浆脂质谱的生活方式、治疗药物、不同临床情况下血脂异常的管理等方面提出了建议,现摘取主要内容如下。

关键词：管理指南血脂异常生活方式脂质谱血浆动脉粥样硬化参数评估载脂蛋白

富含蒙花苷的野菊花提取物调节脂质组成及胆固醇代谢改善肝损伤的机制研究

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中药药理与临床 2020年第4期36卷 108-114页

作者：庄振杰罗燕苏洁柳银兰吕圭源杭州师范大学附属医院杭州310015 浙江中医药大学杭州311402

目的:前期发现富含蒙花苷的野菊花提取物能改善高脂高胆固醇饮食造成的肝损伤,本文从脂质角度对其机制进行进一步探讨。方法:通过高脂高胆固醇饮食诱导大鼠非酒精性脂肪性肝病模型,予以不同剂量蒙花苷提取物(15、30、60 mg/kg)干预,采... 详细信息

目的:前期发现富含蒙花苷的野菊花提取物能改善高脂高胆固醇饮食造成的肝损伤,本文从脂质角度对其机制进行进一步探讨。方法:通过高脂高胆固醇饮食诱导大鼠非酒精性脂肪性肝病模型,予以不同剂量蒙花苷提取物(15、30、60 mg/kg)干预,采用超高效液相色谱-飞行时间质谱仪检测肝脏脂质谱,荧光定量PCR法检测胆固醇代谢相关基因。结果:与正常对照组相比,模型对照组肝脏脂质谱改变,蒙花苷提取物60 mg/kg干预使肝脏脂质谱趋向于正常对照组。其中,与模型对照组比较,蒙花苷提取物60 mg/kg组肝脏n-3二十碳四烯酸类、12-羟-9-十八碳炔酸含量显著升高(P脂质组成改善高脂高胆固醇饮食造成的肝损伤。

关键词：蒙花苷提取物肝损伤脂质谱胆固醇代谢

2型糖尿病大血管病变患者脂代谢紊乱与ApoE基因多态性及中医证候的研究

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中华中医药杂志 2011年第1期26卷 144-146页

作者：谢毅强王华吴月平尹德辉王转锁黄用豪海南医学院中医学院海口571101 海南省热带病重点实验室海口571101 海南医学院附属医院海口570102

目的:研究2型糖尿病大血管病变患者脂质谱与载脂蛋白E(ApoE)基因多态性及中医证候的相关性。方法:60例T2DM大血管病变患者按中医证候分为阴虚燥热、气阴两虚、阴阳两虚3组,每组20例,另设正常对照组20例,用PCR-RFLP对ApoE进行分析,并对... 详细信息

目的:研究2型糖尿病大血管病变患者脂质谱与载脂蛋白E(ApoE)基因多态性及中医证候的相关性。方法:60例T2DM大血管病变患者按中医证候分为阴虚燥热、气阴两虚、阴阳两虚3组,每组20例,另设正常对照组20例,用PCR-RFLP对ApoE进行分析,并对患者脂质谱进行分析。结果:糖尿病各组患者血脂较正常对照组均显著改变(P<0.01),其中气阴两虚组患者的TC、LDL-C较阴虚燥热、阴阳两虚组有极显著升高(P<0.05,P<0.01)。等位基因E2组的TG较E3、E4组有极显著升高(P<0.05,P<0.01)。结论:2型糖尿病大血管病变患者的血脂随着病情的加重和病程的延长存在不同程度的异常,各种中医证候之间脂代谢的差异与ApoE基因的多态性有一定关系。

关键词： 2型糖尿病大血管病变载脂蛋白E基因多态性脂质谱中医证候

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类风湿关节炎动脉粥样硬化发生的机制

广东医学 2014年第21期35卷 3430-3432页

作者：吴鹰大理学院临床医学院内科教研室云南大理671003

类风湿关节炎（RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病,我国的患病率为0.32%--0.36%。RA患者具有较高的病死率,其生存期普遍缩短3-18年,并且更常死于感染和心血管疾病（CVD）[1]。RA患者较早发生CV... 详细信息

类风湿关节炎（RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病,我国的患病率为0.32%--0.36%。RA患者具有较高的病死率,其生存期普遍缩短3-18年,并且更常死于感染和心血管疾病（CVD）[1]。RA患者较早发生CVD的危险性增加,并且如运动等控制危险因素的能力十分有限[2]。CVD发病率增加是RA患者过早死亡风险增加的主要原因,其中主要是心肌梗死和充血性心力衰竭，即使无明显CVD临床表现的RA患者，心室舒张功能也是降低的。

关键词：类风湿关节炎心血管疾病侵蚀性类风湿因子死亡风险瓜氨酸巨噬细胞胆固醇脂质谱细胞间黏附分子关节炎小鼠

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甲状腺癌血清新型生物标志物的筛查与验证

甲状腺癌血清新型生物标志物的筛查与验证

作者：李丹丹北京协和医学院

学位级别：硕士

目的超声技术的发展大大提高了甲状腺结节的检出率,但对于结节的性质判定,目前尚缺乏无创但诊断效能较高的生物标志物。甲状腺癌(Thyroid Cancer,TC)临床分型可能带来完全不同的临床干预,并进而影响预后和远期生存质量,故有必要筛选新... 详细信息

目的超声技术的发展大大提高了甲状腺结节的检出率,但对于结节的性质判定,目前尚缺乏无创但诊断效能较高的生物标志物。甲状腺癌(Thyroid Cancer,TC)临床分型可能带来完全不同的临床干预,并进而影响预后和远期生存质量,故有必要筛选新型生物标志物用来早期诊断及鉴别诊断TC;本研究通过对不同分型TC患者蛋白质组和脂代谢的分析,筛选有价值的TC新型标志物,并进行验证。方法利用质谱仪Orbitrap Q-Exactive-plus对31例TC患者(I-IV期):包括15例甲状腺乳头状癌(Papillary Thyroid Cancer,PTC)患者,10例甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancer,MTC)患者,6例滤泡性甲状腺癌(Follicular Thyroid Cancer FTC)患者,以及 15 例良性甲状腺结节(Thyroid Nodules,TN)患者和15例健康对照者(Healthy Control,HC)的血清进行蛋白质组分析。利用酶联免疫吸附实验(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)在223例受试者中初步验证筛选出的6种表达差异蛋白,Amyloid beta A4 protein、Apolipoprotein A-IV、Gelsolin、Contactin-1、Gamma-glutamyl hydrolase、Complement factor H-related protein 1(CFHR1)。之后利用ELISA方法在291例TC(I-IV期)患者(PTC 247例,MTC 38例和FTC 6例)以及69例TN和176例HC中对CFHR1进行了进一步的验证。血清脂质谱分析选择从2013年11月1日至2018年11月11日在北京协和医院就诊,病理结果明确诊断为TN和TC的受试者,同时从2018年5月1日至2018年11月11日在北京协和医院健康查体人群中,筛选出明确诊断无甲状腺疾病的HC。最终获得3875例受试者。分析癌症组(PTC,FTC和MTC)和对照组(TN和HC)脂代谢相关分子胆固醇(cholesterol,CHO),甘油三酯(triglycerides,TG),高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein-cholesterol,HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C),载脂蛋白 A1(apolipoprotein A1,ApoA1)和载脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)表达水平的差异。结果利用质谱数据非依赖采集技术,筛选出癌症组和对照组的17种差异表达的蛋白质(P脂质代谢的关键,是本研究中主要的参与途径。脂质谱研究结果表明在男性和女性中,癌症组(PTC、FTC与MTC)和对照组(TN与HC)的总CHO水平差异显著(P脂质分子的表达存在差异,有必要进一步阐明脂质代谢与癌症之间关联的分子机制,以开发可应用于TC的脂代谢新型生物标志物和治疗靶标。

关键词：甲状腺癌蛋白质组学 Q-Exactive-plus CFHR1 血清脂质谱