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中国免疫学杂志 2020年第8期36卷 897-904页

作者：李佳瑞田志刚彭慧中国科学技术大学免疫学研究所合肥230027

人和小鼠肝脏组织富含一群具有组织驻留特性的肝脏特有nk细胞,其与经典nk细胞在表型、功能、发育与分化等诸多方面具有显著差异。肝脏驻留nk细胞也被学界称为肝脏1型固有淋巴细胞,具有不成熟nk细胞的表型特征和很强的分泌细胞因子的能力... 详细信息

人和小鼠肝脏组织富含一群具有组织驻留特性的肝脏特有nk细胞,其与经典nk细胞在表型、功能、发育与分化等诸多方面具有显著差异。肝脏驻留nk细胞也被学界称为肝脏1型固有淋巴细胞,具有不成熟nk细胞的表型特征和很强的分泌细胞因子的能力,参与调节机体的免疫应答。肝脏驻留nk细胞与经典nk细胞受到不同转录因子的调控并呈现发育分化路径差异,在个体发生过程中的动态变化也不同。本文综述了肝脏驻留nk细胞的发现、发育分化、个体发生及微环境影响因素,为进一步对其深入研究提供新思路。

关键词：肝脏驻留nk细胞发育分化个体发生微环境

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肝脏nk细胞亚群的异质性

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中国科学：生命科学 2023年第2期53卷 250-261页

作者：陈雅雯田志刚彭慧中国科学技术大学免疫学研究所合肥230027 中国医学科学院创新单元合肥230027

自然杀伤(natural killer,nk)细胞自20世纪70年代被发现以来备受关注,但早期研究多以循环nk细胞作为研究对象.直到近十年,nk细胞的组织异质性才受到学界重视.肝脏作为nk细胞含量丰富且异质性的器官,为研究nk细胞亚群提供了很好的窗口.肝... 详细信息

自然杀伤(natural killer,nk)细胞自20世纪70年代被发现以来备受关注,但早期研究多以循环nk细胞作为研究对象.直到近十年,nk细胞的组织异质性才受到学界重视.肝脏作为nk细胞含量丰富且异质性的器官,为研究nk细胞亚群提供了很好的窗口.肝脏nk细胞由参与血液循环的经典nk细胞和肝脏驻留nk细胞组成,本文重点介绍肝脏驻留nk细胞与经典nk细胞在发育起源、分化、转录调控、免疫功能等方面的差异,以期为肝脏区域免疫特性研究提供新的切入点.

关键词：肝脏驻留nk细胞经典nk细胞发育起源转录因子病毒感染肝细胞癌

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组织微环境对肝脏nk细胞调控作用的研究

组织微环境对肝脏NK细胞调控作用的研究

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作者：张新宇中国科学技术大学

学位级别：硕士

自然杀伤(natural killer,nk)细胞是固有免疫细胞,与T细胞、B细胞不同,nk细胞无需抗原的预先致敏便能够直接杀伤癌细胞和病毒感染的细胞。nk细胞在机体分布广泛,尤其在肝脏中富集,本课题组首次在肝脏鉴定出一群和经典nk(conventional nk... 详细信息

自然杀伤(natural killer,nk)细胞是固有免疫细胞,与T细胞、B细胞不同,nk细胞无需抗原的预先致敏便能够直接杀伤癌细胞和病毒感染的细胞。nk细胞在机体分布广泛,尤其在肝脏中富集,本课题组首次在肝脏鉴定出一群和经典nk(conventional nk,cnk)细胞在表型、转录因子、效应功能等方面存在显著差异的肝脏驻留nk(liver-resident nk,Lrnk)细胞亚群。本课题组近年来围绕Lrnk细胞的发育起源、异质性、抗肿瘤功能、免疫记忆、负调功能等方面进行了深入研究,但是目前对于影响这群细胞的组织微环境因素仍不清楚。随着区域免疫概念的兴起,结合这群细胞肝脏驻留的特性,我们推测组织特有的微环境因素可能对该亚群存在调控作用。Kupffer细胞同样作为肝脏驻留细胞,在肝窦中丰度极高且和Lrnk细胞的生态位有高度重叠。此外,由于肝脏特殊的生理结构,大量的肠源性物质包括共生菌和食物抗原会随着血液进入肝脏。那么Kupffer细胞和共生菌及其代谢产物是否参与调控Lrnk细胞的免疫特征形成?基于上述问题,我们对可能影响肝脏nk细胞的微环境因素展开研究,结果如下:1.荧光成像揭示肝脏nk细胞和Kupffer细胞的共定位为了探究小鼠Kupffer细胞和肝脏nk细胞的位置关系,通过对肝脏组织免疫荧光染色和活体成像,我们发现肝脏中Kupffer细胞和nk细胞的空间位置相近且存在直接接触。***细胞有利于肝脏nk细胞的维持为了探究Kupffer细胞对肝脏nk细胞是否存在调控作用,我们使用氯磷酸盐脂质体清除小鼠的Kupffer细胞,并使用流式细胞术检测肝脏nk细胞的变化,发现清除Kupffer细胞后肝脏cnk细胞和Lrnk细胞占CD45+白细胞的比例和数量均显著减少,Lrnk细胞的增殖水平显著降低,证实了稳态下Kupffer细胞对肝脏nk细胞亚群的维持作用。***细胞体内促进Lrnk细胞和cnk细胞成熟在使用氯磷酸盐脂质体清除体内Kupffer细胞后,进一步流式检测肝脏nk细胞亚群的成熟相关表型和功能分子,发现Kupffer细胞清除后,Lrnk细胞和cnk细胞的分化成熟均受到抑制,说明体内Kupffer细胞可以促进肝脏nk细胞的成熟。***细胞体外促进Lrnk细胞和cnk细胞成熟为了确定Kupffer细胞在肝脏nk细胞成熟促进过程中发挥的作用,我们分别采用含有Kupffer细胞和不含Kupffer细胞的肝脏非实质细胞,与不含Kupffer细胞的肝脏单个核细胞共孵育,24小时后流式检测结果显示,体外Kupffer细胞同样能促进肝脏nk细胞的成熟。5.共生菌影响Lrnk细胞的表型和功能为了探究共生菌对肝脏nk细胞的影响,我们分别采用抗生素水饲喂清除共生菌小鼠模型和无菌小鼠模型,对小鼠的肝脏单个核细胞进行流式检测,结果显示,共生菌缺失不影响肝脏nk细胞占CD45+白细胞的比例和数量。在抗生素清除共生菌小鼠模型中Lrnk细胞的表型发生变化,而在无菌小鼠中Lrnk细胞功能分子颗粒酶C的表达下降。***细胞对肝脏nk细胞的调控依赖于共生菌为进一步探究Kupffer细胞对肝脏nk细胞的成熟调控是否依赖于共生菌,我们对清除肠道菌群小鼠的Kupffer细胞进行清除,流式检测的结果显示,肠道菌群缺失小鼠清除Kupffer细胞后无法观察到显著的成熟抑制现象,证实Kupffer细胞对肝脏nk细胞的调控部分依赖于共生菌。***4缺陷不影响肝脏nk细胞由于Kupffer细胞上的TLR4受体是经典的共生菌信号(LPS)感受器,为了探究Kupffer细胞是否通过TLR4受体接收共生菌信号进而调控肝脏nk细胞,我们对Tlr4缺陷小鼠进行了流式检测,结果显示肝脏nk细胞的数量和成熟表型无显著变化,证实Tlr4信号不影响Kupffer细胞对肝脏nk细胞的调控。综上所述,Kupffer细胞在体内外都可以促进肝脏Lrnk细胞和cnk细胞的成熟分化,并且这种调控作用部分依赖于共生菌,但不依赖TLR4信号。上述研究揭示了肝脏微环境因素对肝脏nk细胞的区域免疫特征形成的重要作用。

关键词： nk细胞肝脏驻留nk细胞 Kupffer细胞共生菌 TLR4

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人类肝脏nk细胞与肝脏疾病

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中国免疫学杂志 2020年第11期36卷 1281-1290页

作者：程明孙汭田志刚彭慧中国科学技术大学免疫学研究所合肥230027

肝脏疾病的发生发展与免疫反应密切相关。自然杀伤(nk)细胞是固有免疫系统的重要淋巴细胞,在肝脏内的含量十分丰富。人类肝脏nk细胞与外周循环nk细胞的表型和功能差异较大,含有组织驻留特性的nk细胞亚群。nk细胞在抵御病毒感染与肿瘤免... 详细信息

肝脏疾病的发生发展与免疫反应密切相关。自然杀伤(nk)细胞是固有免疫系统的重要淋巴细胞,在肝脏内的含量十分丰富。人类肝脏nk细胞与外周循环nk细胞的表型和功能差异较大,含有组织驻留特性的nk细胞亚群。nk细胞在抵御病毒感染与肿瘤免疫监视中发挥重要作用。近来研究表明,慢性肝脏疾病中nk细胞表型发生改变,且功能紊乱,不能有效控制病毒感染和肿瘤发展。本文总结了人类肝脏nk细胞的特性和亚群组成,探讨其与固有淋巴细胞(ILC)之间的联系,以及与肝脏疾病的关系,为肝脏疾病的治疗展现新思路。

关键词：人类nk细胞肝脏驻留nk细胞功能紊乱肝炎肝细胞癌

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