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肝胆肿瘤患者^(68)Ga-FAPI-04 PET显像的内照射剂量及分布研究

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中华放射医学与防护杂志 2021年第4期41卷 293-298页

作者：邢海群朱文佳董诚岩王静楠石希敏吴美其要少波李方霍力中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院核医学科核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室100730 通用电气医疗公司(中国) 北京100176 福建医科大学附属第一医院核医学科福州350005

目的评估^(68)Ga-FAPI-04PET/CT检查在肝胆肿瘤患者中的内照射剂量及生物分布.方法本研究纳入因肝脏占位于北京协和医院接受PET/CT检查的6例患者,经静脉注射^(68)Ga-FAPI-04(170.57±14.43)MBq后分别于第3、10、15、20、30和60 min进行... 详细信息

目的评估^(68)Ga-FAPI-04PET/CT检查在肝胆肿瘤患者中的内照射剂量及生物分布.方法本研究纳入因肝脏占位于北京协和医院接受PET/CT检查的6例患者,经静脉注射^(68)Ga-FAPI-04(170.57±14.43)MBq后分别于第3、10、15、20、30和60 min进行全身显像.观察显像剂的生物分布;手动勾画感兴趣区;所有靶器官的内照射剂量应用OLINDA/EXM软件计算.结果^(68)Ga-FAPI-04在肝脏内放射性本底消退较快,在肿瘤组织内放射性摄取较为稳定,病灶平均SUV_(max)在注射后20 min达到最大(13.87±2.55);病灶平均靶本比逐渐升高,在注射后30 min达到最大(10.09±8.17).1次^(68)Ga-FAPI-04PET/CT扫描的全身有效剂量为(0.020±0.002)mSv/MBq,吸收剂量最高的器官是膀胱壁,为(0.146±0.035)mSv/MBq.结论^(68)Ga-FAPI-04与18F-FDG全身有效剂量相近;肿瘤摄取快速,肝脏背景低,且不受血糖水平影响,有望成为潜在的肝胆肿瘤PET/CT显像药物.

关键词： ^(68)Ga-FAPI-04 PET/CT 肝胆肿瘤内照射剂量生物分布

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肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识

临床肝胆病杂志 2020年第7期36卷 1482-1488页

作者：无陆荫英赵海涛程家敏姬峻芳欧美同学会医师协会肝胆分会中国研究型医院分子诊断医学专业委员会中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会中国预防医学学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会亚太肝病诊疗技术联盟肝癌专业委员会解放军总医院第五医学中心肝胆肿瘤诊疗与研究中心北京协和医院解放军总医院第五医学中心浙江大学生命科学院

为规范肝胆系统原发恶性肿瘤相关分子标志物在临床诊断、疗效评估及预后预测等方面的应用,本共识分别从外周血及组织学水平,针对近年来研究结果较为明确的肝胆肿瘤相关蛋白质、基因表达层面的分子标志物,在诊断、治疗、分子分型方面的... 详细信息

为规范肝胆系统原发恶性肿瘤相关分子标志物在临床诊断、疗效评估及预后预测等方面的应用,本共识分别从外周血及组织学水平,针对近年来研究结果较为明确的肝胆肿瘤相关蛋白质、基因表达层面的分子标志物,在诊断、治疗、分子分型方面的研究进展及临床应用指导意义等做了详尽的总结,提出了专家指导意见。同时对肝胆肿瘤相关血清学、组织病理学、二代测序等实验室检测的标准、结果判读、报告内容及全过程质量管理等也提出了规范化的建议;旨在为一线临床工作人员普及肝胆肿瘤分子诊疗最新知识的基础上,提供科学、合理选择个体化精准诊疗方案的可执行依据。

关键词：肝胆肿瘤分子标志物临床诊断疗效评估靶向治疗免疫治疗专家共识

肝胆肿瘤新辅助治疗疗效预测因子的探索与评价

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中国实用外科杂志 2023年第3期43卷 260-266页

作者：高强刘羽鸣复旦大学附属中山医院、复旦大学肝癌研究所上海200032

肝胆肿瘤因发病率高、复发率高、死亡率高,严重威胁着我国人民的健康,病因预防、早筛早诊、药物治疗和综合治疗的进步有望改变这一现状。其中,靶向免疫药物的新辅助治疗作为提高手术治疗疗效的重要手段受到了广泛的关注,但也因受有效率... 详细信息

肝胆肿瘤因发病率高、复发率高、死亡率高,严重威胁着我国人民的健康,病因预防、早筛早诊、药物治疗和综合治疗的进步有望改变这一现状。其中,靶向免疫药物的新辅助治疗作为提高手术治疗疗效的重要手段受到了广泛的关注,但也因受有效率有限和副反应的发生限制了其推广和应用。因此,鉴定有效的生物标记物筛选出潜在获益人群、降低不良反应的发生率迫在眉睫。肝胆肿瘤的预测新辅助靶向联合免疫治疗(靶免治疗)疗效的生物标记物研究尚处起步阶段,而在其他癌种和进展期肝胆肿瘤中已有部分研究成果。整合多尺度的标记物是肝胆肿瘤新辅助疗效预测的未来方向。

关键词：肝胆肿瘤新辅助治疗免疫治疗靶向治疗疗效标记物

肝胆肿瘤组织中DNA依赖蛋白激酶的表达及意义

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中华肝脏病杂志 2004年第11期12卷 652-655页

作者：余子建隋建丽丁映钦曹珍山周平坤吴德昌军事医学科学院放射医学研究所放射毒理研究室北京100850 空军总医院普外科

目的通过检测不同类型肝胆肿瘤组织中DNA依赖蛋白激酶(DNA dependent protein kjnase,DNA—PK)及调节亚基Ku70的表达水平,探讨其与肿瘤恶性程度和侵袭性的关系。方法用免疫组化法检测47例肝胆肿瘤组织和部分癌旁组织中催化亚基DNA—P... 详细信息

目的通过检测不同类型肝胆肿瘤组织中DNA依赖蛋白激酶(DNA dependent protein kjnase,DNA—PK)及调节亚基Ku70的表达水平,探讨其与肿瘤恶性程度和侵袭性的关系。方法用免疫组化法检测47例肝胆肿瘤组织和部分癌旁组织中催化亚基DNA—PKcs和Ku70蛋白的表达情况。结果 Ku70广泛表达于所检测的肿瘤组织中,其中腺癌和部分腺瘤表达量最高,但在不同恶性程度和侵袭性的肿瘤组织中的表达差异无显著性。而DNA-PKcs表达在不同类型肿瘤间存在明显差异,肝细胞癌阳性表达率为92.1％,显著高于胆管腺癌(65.3％)和胆曩腺癌(51.9％)(x2值分别为8.95、12.42,P值分别为0.016和0.013),乳头状腺瘤或胆管腺瘤不表达或弱表达。侵袭性腺瘤(癌)组织表达水平为61.2％,显著高于非侵袭性腺瘤(癌)(30.4％)(x2=16.23,P=0.004)。癌旁组织相对低表达DNA-PKcs。结论 DNA—PKcs表达水平与肿瘤类型、恶性程度、转移或侵袭性有关,有可能成为肝胆肿瘤的一个新的生物标记物。

关键词：肝胆肿瘤 DNA依赖蛋白激酶基因表达肿瘤组织 Ku70

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《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》解读

中国肿瘤临床 2020年第23期47卷 1189-1193页

作者：程家敏曾珍陆荫英中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心北京市100071

随着测序技术、靶向及免疫治疗在肝胆肿瘤领域的发展和普及,分子标志物在肝胆肿瘤的早期诊断、精准治疗及改善预后中发挥着越来越大的作用。为规范及指导肝胆系统原发恶性肿瘤相关分子标志物的临床应用,肝胆领域内多个专家协会结合中国... 详细信息

随着测序技术、靶向及免疫治疗在肝胆肿瘤领域的发展和普及,分子标志物在肝胆肿瘤的早期诊断、精准治疗及改善预后中发挥着越来越大的作用。为规范及指导肝胆系统原发恶性肿瘤相关分子标志物的临床应用,肝胆领域内多个专家协会结合中国实际,经过反复讨论形成了《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》。本文将从诊断、治疗、质量控制等环节阐述共识要点,并结合肝胆肿瘤最新指南及研究结果,详解分子标志物的进展及部分争议内容,以期为肝胆肿瘤个体化诊疗提供科学依据,使患者更大程度获益。

关键词：肝胆肿瘤临床诊断分子标记物免疫治疗专家共识

肝胆肿瘤细胞转录因子Oct-4的表达对Survivin抗凋亡作用的调控

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中国细胞生物学学报 2010年第5期32卷 709-713页

作者：王端明刘辰姜小清谭蔚锋王敬晗李林芳钱其军苏长青石河子大学动物科技学院/医学院石河子832003 第二军医大学东方肝胆外科医院上海200438

对临床原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌标本Oct-4和Survivin的表达进行了免疫组化鉴定;进一步建立肝癌、胆囊癌、胆管癌细胞系EHBH-H1、EH-GB1和EH-CA1,利用腺病毒携带Survivin-shRNA或Oct-4基因感染癌细胞系,并利用流式细胞术观察细胞周期... 详细信息

对临床原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌标本Oct-4和Survivin的表达进行了免疫组化鉴定;进一步建立肝癌、胆囊癌、胆管癌细胞系EHBH-H1、EH-GB1和EH-CA1,利用腺病毒携带Survivin-shRNA或Oct-4基因感染癌细胞系,并利用流式细胞术观察细胞周期和细胞凋亡的变化,探讨转录因子Oct-4与Survivin之间的相互调控及对癌细胞遗传特性的影响。结果表明,临床原发性肝癌、胆囊癌、胆管癌标本Oct-4阳性率达60.7%,Survivin阳性率达75.0%,且两者之间存在明显的正相关关系;特异性shRNA沉默EH-CA1癌细胞Survivin的表达后,其Oct-4表达没有变化,但诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡;EH-GB1癌细胞获得Oct-4表达后,Survivin表达增强,促进细胞周期运行并下调细胞凋亡。实验证实Oct-4可以增强癌细胞Survivin的表达,从而发挥促进细胞周期运行、抑制细胞凋亡的作用,此研究为建立并优化肿瘤基因治疗的策略提供了新的靶点。

关键词：肝胆肿瘤转录因子Oct-4 Survivin 细胞周期凋亡

肝胆肿瘤类器官中铁死亡抵抗相关基因DIS3L2的筛选及作用机制研究

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肝胆肿瘤类器官中铁死亡抵抗相关基因DIS3L2的筛选及作用机制研究

作者：张杨倩雯中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

背景和目的:铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡（Regulated Cell Death,RCD）的新方式,与细胞坏死、凋亡、自噬及焦亡等存在明显差异,其特征是细胞内铁代谢异常和氧化还原系统失调导致的细胞内脂质过氧化物以及活性氧（Reactive Oxyge... 详细信息

背景和目的:铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡（Regulated Cell Death,RCD）的新方式,与细胞坏死、凋亡、自噬及焦亡等存在明显差异,其特征是细胞内铁代谢异常和氧化还原系统失调导致的细胞内脂质过氧化物以及活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）的大量堆积。目前,在保证正常细胞存活的前提下激活肿瘤细胞的RCD是癌症治疗的前沿研究领域之一。诱导肿瘤细胞铁死亡很有可能成为一种有效且新颖的肿瘤治疗策略。原发性肝癌是全球第三大癌症相关致死病因。根据病理学分类,原发性肝癌可分为肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma,HCC）、肝内胆管细胞癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma,ICC）和混合型肝癌。我国是肝癌大国,患者5年总体生存率低,预后较差。肝癌起病隐匿,缺乏特异性早期标志物,很多患者一经确诊即为晚期,失去了根治性治疗的机会。肝癌被认为是异质性最高的恶性肿瘤之一,其基因变异谱范围广,至今没有发现明确的特征性变异,导致当前可用于晚期肝癌的治疗方法非常有限。肝癌基因组不稳定且异质性高是其抗肿瘤治疗效果不佳的主要原因之一。类器官技术是近年新兴的一种三维培养技术,旨在长期于体外培养具有自我更新和自我组织能力的多细胞团。其最大特点是可以在体外维持来源组织在体内的生理结构和功能。肿瘤组织类器官则是将临床手术切除的肿瘤组织经过分离的肿瘤细胞在体外三维培养起来而形成的微肿瘤模型,可以比较稳定地维持肿瘤细胞在患者体内的特征。应用肝胆肿瘤类器官模型可在一定程度上解决肝癌异质性高的问题,推动药物敏感性等研究,促进精准医学和个性化治疗的发展。本课题借助肝胆肿瘤类器官模型,结合铁死亡诱导剂药物敏感性实验以及高通量测序分析,筛选肝癌中与铁死亡相关的基因,揭示其调控铁死亡表型及分子作用机制并探讨其成为肝癌特异性早期标志物或治疗干预靶点的可行性。研究方法:1、使用临床手术切除的肝癌组织为来源,建立肝胆肿瘤类器官模型并对其进行铁死亡诱导剂药物敏感性实验;2、根据肝胆肿瘤类器官对铁死亡诱导剂的敏感性将其分群,并通过高通量测序技术进行差异表达基因分析,确定待研究的候选基因;3、利用小干扰RNA（Small interfering RNA,SiRNA）在肝癌细胞系中敲降候选基因,并根据敲降后肝癌细胞对铁死亡敏感性的变化进一步聚焦目的基因;4、研究目的基因在肝癌细胞系中的铁死亡表型:应用CAS9-EASY慢病毒系统构建目的基因敲除/敲降细胞系及相应的对照细胞系;应用铁死亡诱导剂/抑制剂的药物研究敲除目的基因对肝癌细胞铁死亡敏感性的影响;共聚焦显微镜研究敲除目的基因对肝癌细胞中二价铁离子水平、ROS水平的影响;试剂盒检测敲除目的基因对肝癌细胞中脂质过氧化水平的影响;裸鼠皮下异种移植瘤实验明确目的基因在体内对肝癌细胞铁死亡敏感性的影响;5、机制探索:应用针对不同靶点的几种铁死亡诱导剂进行药物抑制细胞增殖/生长实验探究目的基因可能的作用靶点;谷胱甘肽含量和谷胱甘肽过氧化物酶活力检测、液相色谱-串联质谱脂质组成分析确定目的基因可能的作用靶点;6、临床印证:免疫组织化学实验与免疫蛋白印迹实验,研究目的基因在临床样本以及裸鼠皮下异种移植肿瘤实验样本中的表达情况,结合临床随访数据进行生存分析,探索目的基因在临床应用中的潜在价值。研究结果:1、以临床手术切除的肝癌组织为来源成功建立了21例肝胆肿瘤类器官模型,按照其对于铁死亡的敏感性分群并通过高通量测序技术进行差异表达基因分析,确定待研究的候选基因;2、体内外实验验证DIS3样3’-5’外切核糖核酸酶2（DIS3 like 3’-5’exoribonuclease2,DIS3L2）是肝癌铁死亡抵抗基因;3、初步明确DIS3L2可能通过调控谷胱甘肽过氧化物酶4通路抵抗细胞发生铁死亡;4、DIS3L2促进肝癌发生发展。结论:本课题通过建立肝胆肿瘤类器官模型模拟患者体内肝脏肿瘤的结构和功能,并对其进行铁死亡诱导剂药物敏感性实验,结合高通量测序结果进行差异表达基因分析筛选得到DIS3L2基因进行下一步研究。通过多种实验证实DIS3L2是肝癌细胞铁死亡抵抗基因。初步探究了肝癌细胞中DIS3L2抵抗铁死亡的作用机制,发现其作用机理不依赖于铁死亡抑制蛋白1（Ferroptosis Suppressor Protein 1,FSP1）或调节脂质过氧化,而是通过调控铁死亡经典分子谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4,GPX4）发挥作用,具体机制有待进一步探索。另外我们还发现与癌旁组织相比,临床肝癌样本中DIS3L2表达水平更高,敲除DIS3L2可抑制肝癌细胞恶性增殖,提示DIS3L2具有促进肝癌进展的作用。上述工作说明靶向抑制肝癌细胞中D

关键词：肝胆肿瘤铁死亡 DIS3L2 类器官

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混合现实技术在肝胆肿瘤手术中的应用

中国介入影像与治疗学 2019年第12期16卷 745-748页

作者：梅昆有李治王罡季云海张宏江吴昆华王峻峰昆明理工大学医学院云南昆明650500 云南省第一人民医院影像科云南昆明650100 云南省第一人民医院肝胆外科云南昆明650100

目的探讨混合现实技术在手术治疗肝胆肿瘤中的应用价值。方法对16例肝胆肿瘤患者(观察组)行全腹CT平扫+增强检查或常规MR检查,获取层厚为1.5 mm以下的DICOM格式原始数据,将数据导入电脑,并用Mimics软件进行三维模型重建,将计算获得的ST... 详细信息

目的探讨混合现实技术在手术治疗肝胆肿瘤中的应用价值。方法对16例肝胆肿瘤患者(观察组)行全腹CT平扫+增强检查或常规MR检查,获取层厚为1.5 mm以下的DICOM格式原始数据,将数据导入电脑,并用Mimics软件进行三维模型重建,将计算获得的STL格式文件导入zSpace,采用混合现实技术处理展示,术前结合虚拟模型探讨手术规划,预演手术流程,术中实时导航。对31例肝胆肿瘤患者(对照组)行传统手术治疗。比较2组平均手术时间和术中平均出血量。结果采用CT或MRI数据构建三维模型,可区分各组织、器官相对毗邻位置关系;以Mimics软件勾画病灶位点,经渲染可清晰测量病灶大小。以混合现实导航系统引导手术过程,可准确定位病灶,显示手术器械与病灶之间的相对关系。观察组和对照组平均手术时间分别为(296.25±65.37)min、(391.45±79.75)min(t=2.280,P=0.029),术中平均出血量分别为(318.75±99.20)ml、(560.32±227.53)ml(t=2.080,P=0.046)。结论混合现实技术可为术者提供直观的立体图像,有助于明晰手术路径,增强术者判断力,在肝胆肿瘤手术中有良好应用前景。

关键词：肝胆肿瘤混合现实术中导航

壁禅求悟传承创新——关于肝胆肿瘤外科病理学发展的几点思考

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中华肝胆外科杂志 2012年第9期18卷 649-651页

作者：丛文铭吴孟超第二军医大学东方肝胆外科医院病理科上海200438 第二军医大学东方肝胆外科医院外科上海200438

外科病理学是肝胆外科最重要的支撑学科之一。随着现代肝胆外科学科的快速发展，传统的形态学诊断模式已经不能满足临床日益增长的需要。了解和重视临床关切，在提高规范化病理诊断水平的基础上，更新诊断模式，引入适用性新型检测技术... 详细信息

外科病理学是肝胆外科最重要的支撑学科之一。随着现代肝胆外科学科的快速发展，传统的形态学诊断模式已经不能满足临床日益增长的需要。了解和重视临床关切，在提高规范化病理诊断水平的基础上，更新诊断模式，引入适用性新型检测技术，拓展病理诊断内涵，为临床制定治疗方案提供新型指标体系，并注重跨学科协作研究，将是今后肝胆肿瘤外科病理学发展中应关注的问题。

关键词：肝胆肿瘤外科病理分子诊断