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缺氧诱导因子1α基因修饰牙髓干细胞的体外成骨及成血管分化

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中国组织工程研究 2023年第24期27卷 3865-3870页

作者：唐娟于栋林刘郭琦宋娇娇左金华付洪海滨州医学院山东省滨州市256603 滨州医学院附属医院口腔颌面外科山东省滨州市256603

背景:如何有效地修复和重建临界骨缺损是临床医学的难题。牙髓干细胞作为转基因靶细胞修复受损组织或器官具有一定优势。目的:探究缺氧诱导因子1α对牙髓干细胞体外成骨及成血管的作用。方法:选取临床上12-18岁患者因正畸治疗需要拔除... 详细信息

背景:如何有效地修复和重建临界骨缺损是临床医学的难题。牙髓干细胞作为转基因靶细胞修复受损组织或器官具有一定优势。目的:探究缺氧诱导因子1α对牙髓干细胞体外成骨及成血管的作用。方法:选取临床上12-18岁患者因正畸治疗需要拔除的健康、完整双尖牙的牙髓组织分离、培养牙髓干细胞,实验组将缺氧诱导因子1α基因转染至牙髓干细胞,对照组不做任何处理,采用qPCR检测缺氧诱导因子1α的基因表达以及Western blot检测成骨及成血管因子的蛋白表达。结果与结论:(1)牙髓干细胞为短梭形的成纤维样细胞,细胞呈集落式生长。(2)缺氧诱导因子1α基因稳定转染至牙髓干细胞内,随着时间延长缺氧诱导因子1α基因表达逐渐增高,至14 d达到高峰,21 d明显降低。(3)与对照组相比,实验组的成血管相关因子表达水平更高。转染后1 d,血管内皮生成因子、基质细胞衍生因子1、促血管生成素2、胎盘生长因子蛋白表达明显增高,4 d达到高峰,随后实验组成血管相关蛋白表达虽略有降低,但与对照组相比明显增高。(4)与对照组相比,实验组的成骨相关因子表达水平更高。转染后1 d,人骨形态发生蛋白2、骨钙蛋白、Runt相关转录因子2蛋白表达明显增高,4 d达到高峰。(5)结果表明,缺氧诱导因子1α能够促进牙髓干细胞成骨及成血管因子的表达。

关键词：牙髓干细胞缺氧诱导因子1α 血管内皮生长因子骨形态发生蛋白2 生长因子基质细胞衍生因子1 血管生成素2

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缺氧诱导因子1α介导椎间盘退变的研究进展

中国矫形外科杂志 2022年第12期30卷 1097-1100页

作者：杜立龙李浩李勇进徐宝山天津市天津医院微创脊柱外科天津300211 天津医科大学研究生院天津300070

腰背痛(low back pain,LBP)是骨科最常见的病症,造成了巨大的社会经济压力。腰椎椎间盘退变(intervertebral disc degeneration,IDD)是导致腰背痛的重要因素,但其具体机制仍需深入研究。研究认为缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible fact... 详细信息

腰背痛(low back pain,LBP)是骨科最常见的病症,造成了巨大的社会经济压力。腰椎椎间盘退变(intervertebral disc degeneration,IDD)是导致腰背痛的重要因素,但其具体机制仍需深入研究。研究认为缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF1α)广泛参与调控IDD的病理过程,是导致IDD发生与发展的重要基因之一。本文对既往文献报道中关于HIF1α在IDD中的研究进行归纳分析,总结HIF1α介导椎间盘退变的研究进展,重点探讨HIF1α在IDD中的潜在作用及机制,并预测发展趋势。

关键词：椎间盘退变缺氧诱导因子1α 微环境发病机制

缺氧诱导因子1α调控wnt/β-catenin信号通路对常氧条件下大鼠髓核细胞衰老的作用及机制

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中国脊柱脊髓杂志 2023年第9期33卷 815-822页

作者：雷淼邹略滔蔡伟业董伟江维胡侦明重庆医科大学附属第一医院骨科重庆市400010 重庆医科大学附属第三医院骨科重庆市400010 西南医科大学四川省泸州市646000

目的:探究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)调控wnt/β-catenin信号通路对常氧培养下大鼠髓核细胞衰老的影响及作用机制.方法:取5只4周龄雌性SD大鼠,提取鼠尾髓核原代细胞进行研究.(1)将髓核细胞分为5组:转染对照组[用磷酸盐缓冲盐水(PBS)处理... 详细信息

目的:探究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)调控wnt/β-catenin信号通路对常氧培养下大鼠髓核细胞衰老的影响及作用机制.方法:取5只4周龄雌性SD大鼠,提取鼠尾髓核原代细胞进行研究.(1)将髓核细胞分为5组:转染对照组[用磷酸盐缓冲盐水(PBS)处理髓核细胞]、空载腺病毒组(用空载腺病毒处理髓核细胞)、过表达HIF-1α组(用载过表达HIF-1α质粒的腺病毒处理髓核细胞)、空载siRNA组(用空载siRNA处理髓核细胞)、敲减HIF-1α组(用siRNA敲减HIF-1α处理髓核细胞),在常氧下培养48h后,免疫蛋白印迹(western blot,WB)检测HIF-1α和衰老相关基因p53、p21、p16,β-gal染色检测细胞衰老,评估常氧条件下HIF-1α对于髓核细胞衰老的影响.(2)取髓核细胞,分为空载腺病毒组、过表达HIF-1α组、空载siRNA组、敲减HIF-1α组,处理方式同前,在常氧下培养48h后,WB检测HIF-1α、GSK-3β和β-catenin通路的表达.取髓核细胞,分为对照组(用PBS处理髓核细胞)、过表达HIF-1α组(用载过表达HIF-1α质粒的腺病毒处理髓核细胞)、XAV-939组(用XAV-939处理髓核细胞)、XAV-939+过表达HIF-1α组(用XAV-939+载过表达HIF-1α质粒的腺病毒处理髓核细胞),WB检测HIF-1α、p53、p21、p16和wnt/β-catenin的表达,β-gal染色检测细胞衰老,以检测HIF-1α与wnt/β-catenin信号通路的关系以及对髓核细胞衰老的影响.结果:(1)腺病毒转染HIF-1α后,与转染对照组和空载腺病毒组相比,过表达HIF-1α组HIF-1α表达增加(P1α后,与转染对照组和空载siRNA组相比敲减HIF-1α组HIF-1α表达降低(P1α组HIF-1α表达增加(P1和p16表达降低(P1α组HIF-1α表达降低(P16表达增加(P1α组衰老细胞降低(P1α组衰老细胞数量则增加(P1).(2)与空载腺病毒组相比,过表达HIF-1α组β-catenin表达升高(P1),同时GSK-3β表达降低(P1α组β-catenin表达降低(P1),同时GSK-3β表达升高(P1),p53、p21和p16的表达升高,XAV-939+过表达HIF-1α组β-catenin表达降低(P1表达升高(P1α组相比XAV-939+过表达HIF-1α组衰老细胞数增加(P1),与对照组相比过表达HIF-1α组的细胞核内β-catenin表达更多,而XAV-939组和XAV-939+过表达HIF-1α组则相对较少(P1α通过激活wnt/β-catenin信号通路抑制常氧条件培养下大鼠髓核细胞的衰老.

关键词：缺氧诱导因子1α wnt/β-catenin信号通路氧气浓度髓核细胞衰老

缺氧诱导因子1α介导单羧酸转运蛋白1表达参与短链脂肪酸对肠道缺氧保护作用的研究

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缺氧诱导因子1α介导单羧酸转运蛋白1表达参与短链脂肪酸对肠道缺...

作者：张秀杨蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的:肠缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤是失血性休克、肠扭转等腹部外科疾病的共同病理生理过程。肠屏障损伤是肠I/R损伤的核心环节。本文拟通过临床标本实验、动物模型以及细胞实验明确缺氧条件下缺氧诱导因子1α(HIF-1α)... 详细信息

目的:肠缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤是失血性休克、肠扭转等腹部外科疾病的共同病理生理过程。肠屏障损伤是肠I/R损伤的核心环节。本文拟通过临床标本实验、动物模型以及细胞实验明确缺氧条件下缺氧诱导因子1α(HIF-1α)对肠上皮细胞单羧酸转运蛋白1(MCT-1)的表达调控,并初步探究短链脂肪酸(SCFAs)在缺氧条件下对肠屏障的保护作用机制。方法:首先,为了研究肠缺血坏死后肠腔SCFAs的变化情况,我们构建了小鼠肠缺血再灌注损伤模型,使用高效液相色谱仪检测肠缺血再灌注损伤模型小鼠及其对照组小鼠肠腔SCFAs的含量。其次,为了研究肠缺血坏死后肠腔MCT-1的变化情况,我们收取非肠缺血坏死者及肠缺血坏死患者的小肠组织进行免疫组织化学染色,检测肠上皮MCT-1表达情况。同时使用免疫组织化学染色检测肠缺血再灌注损伤小鼠及其对照组小鼠小肠组织MCT-1的变化情况,进一步验证我们的猜想。接着,我们构建肠上皮特异性HIF-1α敲除鼠(HIF-1α)以及对照小鼠(HIF-1α)模型,免疫组织化学染色检测两组小鼠小肠组织MCT-1的变化情况。然后培养肠上皮细胞系Caco-2细胞,建立缺氧模型及si HIF-1α模型,进一步验证HIF-1α与MCT-1之间的关系。此外,我们将肠上皮特异性HIF-1α敲除鼠(HIF-1α)以及对照小鼠(HIF-1α)构建缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤模型,随机分为I/R组,I/R+丁酸组,取各组小鼠小肠末段组织进行免疫组织化学染色及用透射电镜观察各组小鼠小肠超微结构变化。最后,我们培养肠上皮细胞系Caco-2细胞,建立缺氧模型,用Western blot法分别检测对照组、缺氧组、丁酸+缺氧组、si MCT-1+丁酸+缺氧组的MCT-1和肠上皮紧密连接蛋白Claudin1、Occludin的表达情况;测定各组细胞跨上皮电阻(Transepithelial resistance,TER)以评估肠上皮屏障功能变化。结果:与假手术组相比,I/R组小鼠肠道内SCFAs无明显变化。同时人体实验及动物实验均表明,肠道缺血、缺氧均可以诱导肠上皮细胞高表达MCT-1,肠道缺血缺氧后,HIF-1α小鼠较对照小鼠肠道低表达MCT-1,且对I/R损伤更为敏感。细胞实验也进一步证实HIF-1α可以调节肠道上皮MCT-1表达。此外,我们发现丁酸可以缓解缺血缺氧造成的肠道损伤。最后,我们实验细胞实验发现,丁酸在HIF-1α、MCT-1正常表达时可以有效增加肠道紧密连接蛋白的表达,当细胞中缺乏MCT-1后,丁酸对肠道紧密连接蛋白的表达调控作用显著降低。结论:肠道缺血缺氧条件下可以激活HIF-1α,从而诱导肠上皮细胞MCT-1的表达,MCT-1的表达保证了SCFAs对肠屏障的保护。这也提示肠道缺血缺氧时,若能维持肠道内SCFAs含量,肠道本身启动的缺氧应答反应有助于缓解缺血缺氧造成的肠道损伤。

关键词：缺氧诱导因子1α 缺血再灌注损伤短链脂肪酸单羧酸转运蛋白1 肠屏障

缺氧诱导因子1α对人羊膜间充质干细胞耐受缺氧能力影响的实验研究

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中国修复重建外科杂志 2018年第3期32卷 264-269页

作者：葛礼豪于德水苏瑞超曹阳锦州医科大学附属第一医院骨科辽宁锦州121001 锦州医科大学辽宁锦州121001

目的通过瞬时转染缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)基因,观察缺氧处理后人羊膜间充质干细胞(human amniotic mesenchymal stem cells,hAMSCs)成活及凋亡情况,探讨HIF-1α对hAMSCs耐受缺氧能力的影响。方法取健康... 详细信息

目的通过瞬时转染缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)基因,观察缺氧处理后人羊膜间充质干细胞(human amniotic mesenchymal stem cells,hAMSCs)成活及凋亡情况,探讨HIF-1α对hAMSCs耐受缺氧能力的影响。方法取健康剖宫产产妇自愿捐赠的羊膜组织分离、培养hAMSCs,通过倒置相差显微镜观察细胞形态及免疫荧光法检测干细胞标志物OCT-4、NANOG表达,对培养细胞进行鉴定。取第3代hAMSCs进行缺氧处理(200μmol/L CoCl_2)后,按以下分组瞬时转染对应质粒:A组为hAMSCs空白组,B组为pcDNA3.1阴性对照组,C组为shRNA阴性对照组,D组为shRNA-HIF-1α干扰组,E组为pcDNA3.1-HIF-1α过表达组。缺氧处理后12、24、48 h采用细胞计数试剂盒8(cell counting kit 8,CCK-8)检测各组细胞成活率;24 h采用流式细胞仪检测各组细胞凋亡率,并采用Western blot检测HIF-1α、VEGF、B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma2,Bcl-2)、Bax、活化型半胱天冬酶-3(cleaved Caspase-3,C-Caspase-3)蛋白表达。结果 CCK-8法检测示,缺氧处理后各时间点与A、C组比较,D组细胞成活率明显降低(P缺氧能力,其机制可能与上调VEGF和Bcl-2表达及下调Bax和C-Caspase-3表达作用相关。

关键词：缺氧诱导因子1α 人羊膜间充质干细胞缺氧细胞凋亡

缺氧诱导因子1α对小胶质细胞M1极化的影响及其机制研究

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中国比较医学杂志 2022年第9期32卷 34-38页

作者：张雪儿安红伟广西中医药大学第三附属医院神经内科广西柳州545000

目的研究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)对小胶质细胞M1极化的影响及其影响机制。方法将小胶质细胞(BV-2细胞)随机分为6个组:Control组和10、50、100、200、500μg/L重组HIF-1α蛋白刺激处理组。采用荧光共聚焦法观察各组BV-2细胞的形态变... 详细信息

目的研究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)对小胶质细胞M1极化的影响及其影响机制。方法将小胶质细胞(BV-2细胞)随机分为6个组:Control组和10、50、100、200、500μg/L重组HIF-1α蛋白刺激处理组。采用荧光共聚焦法观察各组BV-2细胞的形态变化;采用免疫蛋白印迹法定量分析重组HIF-1α蛋白刺激处理后NF-κB p65、p-STAT1和TRAF6蛋白含量变化。结果与对照组相比,重组HIF-1α蛋白刺激后小胶质细胞胞体变大,呈圆形或吞噬状,突起变粗变短;胞内NF-κB p65、TRAF6蛋白较对照组显著增加,不同浓度重组HIF-1α蛋白刺激处理组对比结果有显著差异。结论 HIF-1α可刺激小胶质细胞M1极化,不同浓度重组HIF-1α蛋白刺激处理有量效关系,其机制可能与通过TLR4/Myd88/NF-κB通路调节TRAF6和NF-κB活化有关。

关键词：缺氧诱导因子1α 缺血性卒中小胶质细胞

缺氧诱导因子1α特异性小干扰RNA对早期糖尿病大鼠视网膜白细胞黏附及髓样细胞活性的影响

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中华眼科杂志 2015年第5期51卷 351-355页

作者：宋虎平朱琦吴琼宋赛乐孙红芬周晓樑刘晖西安市第四医院眼科 710004 榆林市第一医院眼科

目的观察缺氧诱导因子1α特异性小干扰RNA（HIF-1α siRNA）对早期糖尿病大鼠视网膜白细胞黏附及髓样细胞活性的影响。方法实验研究。构建HIF-1α siRNA表达载体pSUPERHl-siHIFlα。通过链脲佐菌素腹腔内注射诱导大鼠糖尿病模型。建模... 详细信息

目的观察缺氧诱导因子1α特异性小干扰RNA（HIF-1α siRNA）对早期糖尿病大鼠视网膜白细胞黏附及髓样细胞活性的影响。方法实验研究。构建HIF-1α siRNA表达载体pSUPERHl-siHIFlα。通过链脲佐菌素腹腔内注射诱导大鼠糖尿病模型。建模成功后2个月，取27只大鼠随机分为糖尿病＋磷酸盐缓冲液（PBS）玻璃体腔注射组（B组）、糖尿病＋pSUPERHl-siHIFlα玻璃体腔注射转染组（c组）、糖尿病＋pSUPER空载体玻璃体腔注射组（D组），每组9只大鼠。取9只月龄匹配的正常大鼠为对照组（A组）。分别以丫啶橙视网膜白细胞造影和髓过氧化物酶（MPO）酶联免疫吸附试剂盒检测视网膜白细胞黏附数量及髓样细胞活性。四组间均数的差异比较采用单因素方差分析，均数间差异的多重比较采用LSD—t检验。结果丫啶橙视网膜造影检测结果显示，A、B、C、D组视网膜白细胞黏附数量分别为（47．00±3．60）、（155．33±9．01）、（76．00±9．05）、（142．66±10．26）个，差异有统计学意义（F=116．25，P=O．00），C组视网膜白细胞黏附数量显著低于B组（LSD—t检验，P=0．00，95％可信区间为3．56—95．10）。4个组大鼠视网膜上清液中MPO的浓度分别为（17．24±1．13）、（31．32±2．53）、（21．35±1．06）、（31．33±1．26）μg／L，差异有统计学意义（F=58．68，P=0．00），C组视网膜中MPO水平显著低于B组（LSD—t检验，P=0．00，95％可信区间为6．92—13．01）。结论HIF-10lsiRNA对早期糖尿病大鼠视网膜白细胞黏附及髓样细胞活性有一定的调节作用。

关键词：糖尿病视网膜病变细胞黏附白细胞髓系细胞缺氧诱导因子1α 亚基 RNA 小分子干扰糖尿病实验性

缺氧诱导因子1α在慢性心力衰竭急性失代偿诊断及预后判断中的价值

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上海交通大学学报（医学版） 2018年第4期38卷 426-429页

作者：孙科远黄高忠袁方陈士红傅国香上海交通大学附属第六人民医院老年科上海200233 上海交通大学医学院附属同仁医院急诊科上海200336 上海交通大学医学院附属同仁医院检验科上海200336

目的·探讨缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)在慢性心力衰竭(简称心衰)急性失代偿诊断及预后判断中的价值。方法·以32例慢性心衰急性失代偿期患者(A组)为研究对象,同时选取33例慢性心衰稳定期患者(B组)及30例正... 详细信息

目的·探讨缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)在慢性心力衰竭(简称心衰)急性失代偿诊断及预后判断中的价值。方法·以32例慢性心衰急性失代偿期患者(A组)为研究对象,同时选取33例慢性心衰稳定期患者(B组)及30例正常体检者(C组),检测血液中HIF-1α、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide,BNP)水平及其他相关生化指标,记录A组患者的住院时间及3个月内再入院次数。分析HIF-1α与其他指标间的相关性,绘制HIF-1α及BNP的ROC曲线,计算曲线下面积,比较两者的诊断价值。结果·A组HIF-1α及BNP水平均显著高于B组和C组(均P1α水平与血肌酐、血红蛋白、BNP、住院时间、3个月内再入院次数等呈正相关(均P1α及BNP的ROC曲线下面积差异无统计学意义(P>0.05)。结论·慢性心衰急性失代偿期患者HIF-1α水平对其诊断及预后判断有一定的临床价值。

关键词：缺氧诱导因子1α 慢性心力衰竭急性失代偿 B型利钠肽诊断预后

缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子在1型糖尿病大鼠胃组织中表达及意义的研究

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中国糖尿病杂志 2019年第12期27卷 927-933页

作者：吴学平李志宏杨玲王从荣王新艳姚磊顾峻杨智昉上海健康医学院人体解剖与组织胚胎学教研室 201318 上海健康医学院人体解剖与生理学教研室 201318

目的观察T1DM大鼠胃组织中缺氧诱导因子1α(HIF⁃1α)和VEGF表达变化及其对胃排空的影响。方法32只雄性SD大鼠用STZ复制T1DM动物模型,随机分为T1DM4周组(DM4W)、T1DM 12周组(DM12W),每组各16只。另16只大鼠为对照组(Con),以100 mmol/L柠... 详细信息

目的观察T1DM大鼠胃组织中缺氧诱导因子1α(HIF⁃1α)和VEGF表达变化及其对胃排空的影响。方法32只雄性SD大鼠用STZ复制T1DM动物模型,随机分为T1DM4周组(DM4W)、T1DM 12周组(DM12W),每组各16只。另16只大鼠为对照组(Con),以100 mmol/L柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)等量腹腔注射。分别于4周、12周后处死DM4W及DM12W组大鼠,测定体重、血糖、胃酸分泌及胃内色素残留率。光镜下观察胃形态学变化。免疫组织化学染色、RT⁃PCR和Western blot法检测HIF⁃1α和VEGF的表达。结果DM4W及DM12W组胃内色素残留率较Con组增加[(48.34±2.44)%vs(58.3±4.15)%vs(39.46±1.79)%,P12W组胃酸分泌减少(P缺氧诱导因子1α和VEGF表达随病程延长增加。结论HIF⁃1α和VEGF在胃黏膜中高表达,在糖尿病胃轻瘫的发生发展中起重要作用。

关键词：糖尿病,1型胃链脲佐菌素缺氧诱导因子1α 血管内皮生长因子