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缓激肽受体抑制剂对脑缺血再灌注大鼠的脑保护作用

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神经解剖学杂志 2007年第1期23卷 7-14页

作者：崔梅董强唐敏任惠民复旦大学附属华山医院神经内科上海200040

为了探讨缓激肽及其受体在脑缺血急性期对血脑屏障通透性及炎症因子分泌的影响,本研究采用线栓法制作大鼠大脑中动脉梗塞(MCAO)模型,分别应用缓激肽B1和B2受体的特异性抑制剂,在缺血再灌流后24h进行动物行为学评分,TTC染色计算梗死体积... 详细信息

为了探讨缓激肽及其受体在脑缺血急性期对血脑屏障通透性及炎症因子分泌的影响,本研究采用线栓法制作大鼠大脑中动脉梗塞(MCAO)模型,分别应用缓激肽B1和B2受体的特异性抑制剂,在缺血再灌流后24h进行动物行为学评分,TTC染色计算梗死体积,伊文斯蓝染色检测血脑屏障通透性,透射电镜观测血脑屏障超微结构的变化,ELISA对缺血区IL-1β、TNF-α、PGE2进行测定。结果显示:缓激肽B1和B2受体抑制剂能够改善脑缺血大鼠急性期行为学评分、缩小梗死体积、降低血脑屏障通透性、维持血脑屏障结构完整、抑制炎症因子分泌,缓激肽B2受体抑制剂的上述效果优于B1受体抑制剂。以上结果提示缓激肽在脑缺血急性期可以加重脑损伤,其受体的特异性抑制剂可以减轻脑损伤。

关键词：脑缺血缓激肽缓激肽受体血脑屏障炎性因子大鼠

缓激肽受体拮抗剂的合成表征及其抗癌作用的初步研究

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缓激肽受体拮抗剂的合成表征及其抗癌作用的初步研究

作者：张冰雪吉林大学

学位级别：硕士

目前,癌症是一威胁人类健康的重要难题,化疗是临床癌症治疗的主要手段之一,顺铂、阿霉素和紫杉醇是最常用的三种化疗药物。但三种药物都存在不同局限性,如顺铂会引起很严重的肾损伤,阿霉素存在心脏毒性骨髓限制等,紫杉醇也因为价格昂贵... 详细信息

目前,癌症是一威胁人类健康的重要难题,化疗是临床癌症治疗的主要手段之一,顺铂、阿霉素和紫杉醇是最常用的三种化疗药物。但三种药物都存在不同局限性,如顺铂会引起很严重的肾损伤,阿霉素存在心脏毒性骨髓限制等,紫杉醇也因为价格昂贵使人望而却步。因此,寻找新型的抗癌药物成为目前的研究热点。BKM-570是一种具有良好的抗癌作用的缓激肽受体拮抗剂,在小细胞系肺癌(SCLC)、非小细胞系肺癌(非SCLC)、肺、前列腺、结肠和子宫颈中均有一定活性,尤其是针对肺癌、前列腺癌的作用均优于顺铂,能够有效抑制乳腺癌和前列腺癌的迁移和增殖。在本研究中,我们以BKM-570为模板,对其进行修饰改造,在保留其活性部位的同时,利用计算机软件进行活性模拟,设计筛选出三种活性较好缓激肽受体拮抗剂,命名为J051-71、J051-87和J051-105。首先通过有机化学方法合成三种化合物,并对其合成路线进行优化。将三种化合物进行抗癌细胞系的活性筛选,通过对七种不同的癌细胞进行MTT毒性检测实验,发现三种化合物均具有良好的抗癌活性,尤其对A549效果最佳,IC约为1μM。通过比较七种癌细胞中两种缓激肽受体B1R和B2R的表达量,发现两种受体在A549细胞中都具有较高的表达量。因此在后续研究中,我们选用A549细胞进行相关的活性及机理的研究。三种缓激肽受体拮抗剂均能够有效抑制癌细胞A549的迁移,但只有J051-71和J051-105表现出诱导细胞凋亡的作用,并呈现浓度依赖性,但J051-87并没有明显诱导细胞凋亡的作用。Western Blot实验证实获得了同样的结果,即随着随着J051-71和J051-105浓度的升高,CL-PARP和CL-Caspase 3的蛋白表达量增加。通过使用缓激肽受体B1R和B2R的抑制剂DALBK和HOE-140发现,仅使用DALBK后J051-71的诱导凋亡作用抑制,但对J051-105没有影响。而HOE-140的使用对两种化合物的诱导作用没有明显的影响。我们推测,J051-71可能是通过B1R发挥作用来诱导细胞凋亡从而杀死癌细胞。而J051-105和J051-87的作用机制还有待进一步的研究。

关键词：缓激肽缓激肽受体缓激肽受体拮抗剂抗癌机理

缓激肽受体1/2和基质金属蛋白酶7/9/13调控大肠杆菌感染诱导中枢炎症反应的分子机制

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缓激肽受体1/2和基质金属蛋白酶7/9/13调控大肠杆菌感染诱导中枢...

作者：殷培秀华中农业大学

学位级别：硕士

肠外致病性大肠杆菌靶向中枢神经系统(CNS),破坏血脑屏障,造成神经元坏死和功能紊乱,并引发CNS过度炎症反应。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)可降解细胞外基质;破坏血脑屏障;激活胶质细胞和巨噬细胞;促进炎性因子释放... 详细信息

肠外致病性大肠杆菌靶向中枢神经系统(CNS),破坏血脑屏障,造成神经元坏死和功能紊乱,并引发CNS过度炎症反应。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)可降解细胞外基质;破坏血脑屏障;激活胶质细胞和巨噬细胞;促进炎性因子释放,对神经炎症的形成起重要作用。此外,有研究表明缓激肽(BK)通过缓激肽受体B1R和B2R(BDKRB1/2)调控MMPs,进而参与调控组织中的炎症反应进程。本试验以MMPs及BDKRB1/2为研究对象,探索***感染中MMPs及BDKRB1/2的表达调控及其在介导中枢神经炎症反应中的作用和机制,取得的结果如下:(1)缓激肽受体B1R和B2R在大肠杆菌菌株PCN033感染的星形胶质细胞U251和小鼠脑中时间依赖性上调,体内外抑制B1R和B2R,可显著降低PCN033诱导的炎症反应。(2)PCN033感染U251细胞引起MMP7,9,13显著上调,MMP抑制剂预处理小鼠及U251细胞,***感染引起的炎性因子和趋化因子上调也被显著抑制。(3)PCN033感染引起p65的磷酸化以及入核。敲降BDKRB1/2,p65的磷酸化显著减弱,p65的入核也显著减少。抑制NF-κB信号通路,BK诱导的MMP7,9,13显著被抑制。同时,Pyk2抑制剂能显著下调BK诱导的MMP7,9,13表达及NF-κB信号通路的激活。上述结果表明,MMPs及BDKRB1/2在致脑膜炎***感染诱导的中枢炎症反应中发挥着重要作用,致脑膜炎***可通过BDKRB1/2-Pyk2-NF-κB信号级联途径上调MMP7,9,13的表达,进而促进中枢炎症反应的发生。该研究为预防和缓解致脑膜炎***介导的中枢炎症反应及炎症损伤提供了重要的靶点和数据支撑。

关键词：肠外致病性大肠杆菌基质金属蛋白酶缓激肽受体中枢神经炎症

缓激肽受体基因多态性与高血压关系的研究进展

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医学研究生学报 2011年第6期24卷 666-670页

作者：顾伟刘洁琳温绍君首都医科大学附属北京安贞医院北京心肺血管疾病研究所高血压研究室北京医学硕士研究生100029

高血压是复杂环境和遗传共同作用的多基因疾病。其中,激肽释放酶-激肽系统(kallikein-kinin system,KKS)是体内血压调控的重要组成部分,而缓激肽(bradykinin,BK)是KKS中一种主要的激肽类物质,同时也是体内最强的血管舒张物质之一。文中... 详细信息

高血压是复杂环境和遗传共同作用的多基因疾病。其中,激肽释放酶-激肽系统(kallikein-kinin system,KKS)是体内血压调控的重要组成部分,而缓激肽(bradykinin,BK)是KKS中一种主要的激肽类物质,同时也是体内最强的血管舒张物质之一。文中就近年来BK受体基因多态性方面的研究及其与高血压关系的研究报道作一综述。

关键词：缓激肽受体原发性高血压基因多态性

TNF-α和IL-1β通过MAPK通路上调人支气管平滑肌细胞的缓激肽受体和内皮素受体

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西北药学杂志 2018年第3期33卷 353-359页

作者：蔡艳杨旭东雷莹西安交通大学第二附属医院药学部西安710004 西安交通大学医学部生物化学与分子生物学系西安710061 深圳华大生命科学研究院深圳518083

目的支气管平滑肌对气道收缩剂的高反应性是哮喘的主要病理表现,但这种现象背后的分子机制尚未明确。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的释放对气道高反应性的发生起重要作用。研究旨在考察促炎性细胞因子TNF-α和IL-1... 详细信息

目的支气管平滑肌对气道收缩剂的高反应性是哮喘的主要病理表现,但这种现象背后的分子机制尚未明确。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)的释放对气道高反应性的发生起重要作用。研究旨在考察促炎性细胞因子TNF-α和IL-1β对缓激肽、内皮素-1和血栓素A2的G蛋白偶联受体(GPCR)在人支气管平滑肌细胞(HBSMCs)中mRNA水平的影响。方法将HBSMCs与炎性细胞因子TNF-α,IL-1β,IL-6,IL-13以及MAPK信号通路抑制剂共同培养后,检测缓激肽受体B1和B2、内皮素B受体、血栓素A2受体和β2肾上腺素受体mRNA水平的变化。结果 TNF-α增加了HBSMCs中缓激肽B1和B2受体的mRNA水平,IL-1β增加了HBSMCs中的内皮素B受体的mRNA水平。P38 MAPK抑制剂SB203580和JNK抑制剂SP600125降低了TNF-α上调的缓激肽受体mRNA水平,MEK1/2抑制剂U0126和IκB激酶抑制剂TPCA-1消除了由IL-1β引起的内皮素B受体的mRNA水平增加。结论 TNF-α通过p38 MAPK和JNK信号通路在转录水平上调缓激肽B1和B2受体,IL-1β通过MEK1/2和下游NF-κB通路在转录水平上调HBSMCs中内皮素B受体。

关键词： TNF-α IL-1β 人支气管平滑肌细胞缓激肽受体内皮素B受体 MAPK

辛伐他汀对局灶性脑缺血大鼠半暗带区缓激肽受体mRNA表达的影响

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中国临床神经科学 2011年第6期19卷 577-582页

作者：张健颖张颖冬高丽顾昊蒋藤南京医科大学附属脑科医院神经内科 210029 南京医科大学附属南京第一医院神经内科 210029

目的:探讨辛伐他汀预处理对局灶性脑缺血大鼠半暗带缓激肽受体基因表达的影响。方法:72只雄性SD大鼠随机分为3组:辛伐他汀干预组(干预组,给予辛伐他汀10 ***-1.d-1和生理盐水1 mL的悬浊液灌胃),脑缺血再灌注模型组(模型组,给予等体积生... 详细信息

目的:探讨辛伐他汀预处理对局灶性脑缺血大鼠半暗带缓激肽受体基因表达的影响。方法:72只雄性SD大鼠随机分为3组:辛伐他汀干预组(干预组,给予辛伐他汀10 ***-1.d-1和生理盐水1 mL的悬浊液灌胃),脑缺血再灌注模型组(模型组,给予等体积生理盐水灌胃),假手术组(给予等体积生理盐水灌胃),3组分别预处理14 d。参照Longa法将干预组和模型组建立大脑中动脉栓塞模型,假手术组仅暴露右侧颈总和颈内动脉主干,不栓塞。并将各组随机分为再灌注3、24和48 h 3个亚组(均n=8)。于对应时间点行神经功能评分,用苏木精-伊红染色检测脑组织形态学,荧光定量RT-PCR技术检测脑缺血半暗带缓激肽B1、B2受体(BK-1Rs、BK-2Rs)的基因表达水平。结果:与模型组相比,3、24和48 h干预组大鼠缺血再灌注后神经功能改善、功能评分值降低(分别P<0.05,P<0.05,P<0.01),脑组织病理形态学变化减轻。荧光定量RT-PCR检测发现,3 h模型组脑缺血半暗带BK-1Rs、BK-2Rs与假手术组比表达减低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);3 h干预组BK-1Rs、BK-2Rs与模型组比表达增加,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.05),24和48 h模型组脑缺血半暗带BK-1Rs与假手术组比表达减低,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.01);24和48 h干预组BK-1Rs与模型组比表达增加,差异有统计学意义(P<0.01,P<0.01)。结论:辛伐他汀预处理可改善大鼠局灶性脑缺血再灌注神经功能缺损及组织病理形态学,其机制可能与增加脑缺血半暗带BK-1Rs、BK-2Rs的表达有关。

关键词：辛伐他汀脑缺血/再灌注半暗带缓激肽受体大鼠

缓激肽β_2受体基因启动子区点突变与高血压病的关系

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中华心血管病杂志 2001年第4期29卷 203-205页

作者：王兵刘国仗党爱民中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院高血压研究室北京100037

目的　探讨缓激肽 β2 受体启动子基因 5 8T/C多态性与中国汉族人群的高血压病相关性。方法　运用多酶链式反应、启动子区单链构象多态性和基因克隆、测序等方法了解 10 6例高血压病患者和性别、年龄相匹配的 98名健康人中 5 8T/C基因... 详细信息

目的　探讨缓激肽 β2 受体启动子基因 5 8T/C多态性与中国汉族人群的高血压病相关性。方法　运用多酶链式反应、启动子区单链构象多态性和基因克隆、测序等方法了解 10 6例高血压病患者和性别、年龄相匹配的 98名健康人中 5 8T/C基因分布情况。结果　等位基因C、T在高血压病患者和健康人的分布频率分别为 0 .5 8、0 .4 2和 0 .4 6、0 .5 4 ,基因分布频率符合Hardy Weinberg平衡。两组人群的基因型和等位基因分布频率存在明显统计学差异 (P =0 .0 3 2、P =0 .0 18)。结论　人类缓激肽 β2 受体启动子基因 5 8T/C突变可能是中国汉族人群发生高血压病的独立危险因素。

关键词：高血压缓激肽受体基因启动子点突点区-58

晚期膝病变患者围手术期缓激肽及其受体表达与疼痛的关系

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晚期膝病变患者围手术期缓激肽及其受体表达与疼痛的关系

作者：杨云建中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

研究背景：晚期膝病变患者围手术期膝关节疼痛严重影响患者术后的功能锻炼和康复，其致痛机制和镇痛治疗获得广泛关注。缓激肽具有较强的促炎和致痛作用，主要通过和缓激肽的两种受体结合发挥作用，其致痛机制在体外得到证实。人晚期膝... 详细信息

研究背景：晚期膝病变患者围手术期膝关节疼痛严重影响患者术后的功能锻炼和康复，其致痛机制和镇痛治疗获得广泛关注。缓激肽具有较强的促炎和致痛作用，主要通过和缓激肽的两种受体结合发挥作用，其致痛机制在体外得到证实。人晚期膝病变患者围手术疼痛目前尚无大样本研究证实其与缓激肽及其受体表达相关、以及阐明围手术期血液和膝关节液缓激肽浓度的变化及其与疼痛的关系，以期为晚期膝病变患者围手术期膝疼痛的治疗和镇痛药物开发提供参考。研究目的：初步研究晚期膝病变患者围手术期膝关节疼痛与膝关节腔缓激肽浓度以及膝关节滑膜缓激肽受体表达水平的关系，初步揭示膝关节滑膜缓激肽两种受体表达差异，人工全膝关节置换术后血浆缓激肽、膝关节液缓激肽浓度随时间变化规律以及与围手术期膝疼痛程度的关系。研究方法：对象选择：2012年10月到2013年10月在解放军总医院常规行初次人工全膝关节置换术患者中，经过纳入标准和排除标准筛选，得到实验组50例（50膝）;对照组是因外伤等其它原因截肢而膝关节形态正常的患者，共3人（3膝）。方法设计：采用疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Scale，VAS）法，测定一般正常生活状态下时膝关节疼痛程度评分。应用酶联免疫吸附实验分别在晚期膝病变患者围手术期的术前和术后3、12、24、36小时测定血液及膝关节液样本缓激肽浓度。常规初次人工全膝关节置换术中，切除膝关节滑膜组织，行HE染色和缓激肽受体免疫组化染色，定性和定量测定滑膜组织缓激肽受体的表达水平。研究内容：（1）比较缓激肽受体（BKR，Bradykinin Receptor）B1、B2在实验组和对照组的表达差异以及其在实验组内的表达情况。（2）比较B1受体和B2受体在OA亚组与RA亚组之间的表达差异以及在各亚组内部的表达情况。（3）实验组术前膝关节液缓激肽浓度和膝关节滑膜组织B1、B2受体的表达情况与晚期膝病变患者围手术期膝关节疼痛程度的关系。（4）实验组血液及膝关节液缓激肽浓度分别在术前和术后3、12、24、36小时的变化趋势以及和膝关节疼痛的关系。实验结果：（1）实验组膝关节滑膜的B1、B2受体表达水平都高于对照组;实验组内部的B1受体的表达水平高于B2受体，差异都具有统计学意义。（2）B1受体和B2受体在RA亚组的表达水平都高于OA亚组，B1受体在两亚组内部的表达情况都高于B2受体，差异具有统计学意义。（3）实验组初次人工全膝关节置换术前膝关节关节液缓激肽浓度与膝关节一般活动情况下疼痛程度呈中度正相关，同时B1受体和B2受体在3级VAS和2级VAS之间的表达差异具有统计学意义。（4）初次人工全膝关节置换术后膝关节腔内缓激肽浓度显著增高，术后12h达到顶峰，之后下降。结论：（1）晚期膝病变患者术前膝关节腔缓激肽浓度升高及膝关节滑膜组织缓激肽受体的高表达，是围手术期膝关节疼痛的重要原因之一。（2）B1受体在两亚组患者中的表达水平高于B2受体。（3）实验组中，患者术前膝关节腔缓激肽浓度与膝疼痛程度评分呈中度正相关。膝关节缓激肽受体表达在不同疼痛评分的患者中表达有差异。（4）晚期膝病变患者人工全膝关节置换术后膝关节腔内缓激肽浓度显著增高，12h后下降。

关键词：缓激肽缓激肽受体骨性关节炎类风湿性关节炎疼痛

缓激肽B1和B2受体在糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用

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缓激肽B1和B2受体在糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤中的作用

作者：桑红菲南京大学

学位级别：硕士

第一部分非糖尿病和糖尿病大鼠脑缺血再灌注后缓激肽B1和B2受体的表达变化目的：观察NDM和DM大鼠脑I/R后B1R和B2R表达的动态变化。方法：采用高糖高脂饮食联合腹腔注射低剂量链脲佐霉素构建2型糖尿病大鼠模型;线栓法构建大脑中动脉I/R... 详细信息

第一部分非糖尿病和糖尿病大鼠脑缺血再灌注后缓激肽B1和B2受体的表达变化目的：观察NDM和DM大鼠脑I/R后B1R和B2R表达的动态变化。方法：采用高糖高脂饮食联合腹腔注射低剂量链脲佐霉素构建2型糖尿病大鼠模型;线栓法构建大脑中动脉I/R模型。应用RT-qPCR检测NDM和DM大鼠脑缺血90min再灌注3h、6h、12h、24h、72h和7d时脑组织内B1R和B2R mRNA表达,并采用Western blot方法观察缺血再灌注12h、24h和72h时脑组织中B1R和B2R蛋白水平的变化。结果：NDM和DM大鼠脑I/R后B1R和B2R mRNA表达均显著上调。相比NDM大鼠,DM大鼠脑I/R后脑组织中B1R mRNA上调更快(6h vs 3h)、更明显(5.81 vs 11.75)、更持久。再灌注12h内NDM和DM大鼠B2R mRNA表达无明显差异,再灌注24h、72h和7d时NDM大鼠B2R mRNA表达显著高于DM大鼠(18.17±1.25 vS 11.32±0.63,11.48±0.54 vS 7.38±1.06,11.03士2.13 vS 3.04±0.88)。B1R和B2R蛋白水平的变化与mRNA表达改变的趋势基本一致,但相对滞后。结论：脑I/R时,NDM大鼠B2R的诱导表达更显著且持久,而DM大鼠则B1R的诱导表达更为显著、迅速和持久。第二部分缓激肽B1和B2受体在糖尿病大鼠脑缺血再灌注急性期的作用研究目的：探讨B1R和B2R在DM大鼠脑I/R急性期的作用。方法：DM大鼠127只,随机分为4组：假手术组、生理盐水组、B1R拮抗剂组(Lys-(des-Arg9-Leu8)-BK,300nmol/kg)和B2R拮抗剂组(bradyzide,1 nmol/kg)。脑I/R时尾静脉给药,再灌注24h时,采用NSS评估神经功能缺损程度,TTC染色观察脑梗死体积,干湿重法测定脑水肿程度,TUNEL和Fluoro-Jade C染色检测细胞凋亡和神经元变性,伊文斯蓝渗出和Western blot分析血脑屏障破坏及其相关蛋白的表达,免疫组织化学和RT-qPCR比较小胶质细胞的激活及局部炎性因子的表达。结果：相比生理盐水组,应用B1R拮抗剂的DM大鼠脑I/R 24h时神经功能缺损、脑梗死体积、脑水肿程度、血脑屏障破坏、局部炎症反应以及细胞凋亡均明显减轻;相反,B2R拮抗剂组大鼠的神经功能缺损、脑水肿、血脑屏障破坏、局部炎症反应以及细胞凋亡显著加重。结论：DM大鼠脑I/R急性期,B1R和B2R通过调控血脑屏障渗透性和局部炎症反应介导损伤和保护作用;脑I/R时,DM大鼠B1R的过表达、B2R的相对低表达可能是糖尿病加重脑缺血再灌注损伤的机制之一。

关键词： 2型糖尿病脑缺血再灌注缓激肽受体血脑屏障炎症