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从噻托溴铵谈药物与受体的结合动力学

中国新药杂志 2013年第20期22卷 2353-2357页

作者：郭颖郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

在新药研发的早期阶段,除了评价化合物对靶标的亲和力和选择性外,还有一个重要参数,即复合物的动力学性质。这是一个与体内药效和安全性密切相关的活性特征。新药研究中化合物的复合物离解常数(K d)或IC50值是在封闭系统的平衡状态下测... 详细信息

在新药研发的早期阶段,除了评价化合物对靶标的亲和力和选择性外,还有一个重要参数,即复合物的动力学性质。这是一个与体内药效和安全性密切相关的活性特征。新药研究中化合物的复合物离解常数(K d)或IC50值是在封闭系统的平衡状态下测定的,而药物在体内处于开放系统,浓度和环境在不断地变化,K d或IC50不能够完全反映体内药物与靶标结合的实际状态。复合物的离解速率不受游离药物浓度的影响,具有慢离解速率即长驻留时间的药物对药理作用的持续时间、选择性作用和安全性有重要关联性。本文简要地叙述药物结合动力学原理和对药物作用的影响,并用一些实例说明结合动力学在新药创制与研究中的意义。

关键词：结合动力学驻留时间慢离解速率新药创制

黄酮类成分与黄嘌呤氧化酶的结合动力学和靶点占有率研究

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黄酮类成分与黄嘌呤氧化酶的结合动力学和靶点占有率研究

作者：杨海洋北京中医药大学

学位级别：硕士

目的:黄嘌呤氧化酶是一种可催化黄嘌呤生成尿酸的酶,是治疗痛风和高尿酸血症的重要靶标。托匹司他与非布司他是以黄嘌呤氧化酶为靶点的紧密结合抑制剂,具有非常强的亲和力。对于紧密结合抑制剂,在进行酶学反应时,抑制剂几乎都与酶分子结... 详细信息

目的:黄嘌呤氧化酶是一种可催化黄嘌呤生成尿酸的酶,是治疗痛风和高尿酸血症的重要靶标。托匹司他与非布司他是以黄嘌呤氧化酶为靶点的紧密结合抑制剂,具有非常强的亲和力。对于紧密结合抑制剂,在进行酶学反应时,抑制剂几乎都与酶分子结合,体系内游离的抑制剂浓度极其小,这与经典稳态动力学的假设不符合。此时,倘若再用经典的方法测定其亲和力、抑制类型就存在犯错的风险。此外,近些年研究发现,药物与靶标结合的动力学过程与体内药效具有相关性。因此,本研究比较两种方法测定托匹司他、非布司他的抑制类型、亲和力的结果;测定结合动力学参数,预测肝组织中游离药物药时曲线,建立并验证体内靶点占有率模型,以为紧密结合抑制剂亲和力和抑制类型的准确测定提供正确的方法,为黄嘌呤氧化酶抑制剂的活性评估提供新的思路和方法。方法:建立体外酶促反应体系;采用经典稳态的方法和Morrison二次方程测定紧密结合抑制剂的亲和力;采用Lineweaver-Burk作图法和IC50对底物浓度作图法测定紧密结合抑制剂的抑制类型;通过反应进度曲线测定拟合求解抑制剂的结合机制和结合速率常数（kon）;采用酶活恢复实验测定解离速率常数（koff）;采用表面等离子共振技术（SPR）测定黄酮类成分的结合动力学参数;基于PK参数和Rodgers机制方程预测肝脏中游离药物浓度时间曲线,并结合动力学参数建立体内靶点占有率模型;以阳性药的临床药效表现和给药剂量、给药间隔验证模型;利用模型预测黄酮类成分给药后体内靶点占有率,并通过测定大鼠给药后不同时间肝脏中黄嘌呤氧化酶的酶活对预测结果进行验证。结果:（1）尿酸浓度在2.5μM—150μM范围内,吸光度与尿酸浓度的线性关系良好,R2=0.9977。对影响反应速率的关键因素底物浓度、酶浓度进行考察,选择反应体系中酶的终浓度为4nM,测得底物黄嘌呤的Km值为17μM。（2）托匹司他的IC50随底物浓度增加呈直线增大趋势,为竞争型抑制剂;而非布司他IC50值随底物浓度增加呈不规则的方式变化,为非竞争型抑制剂。而用Lineweaver-Burk作图法判断抑制类型时,则会误导抑制类型的判断。（3）与经典稳态方法相比,由Morrison二次方程计算的托匹司他的Kiapp值略有差异,仅低0.6倍,但非布司他则有显著差异,降低约10倍。此外,由两种方法计算的Ki*,app值则显著不同,由Morrison二次方程计算的托匹司他的Ki*,app值降低14倍;非布司他约降低10倍。（4）反应进度曲线和抑制剂-酶复合物酶活恢复实验结果表明:托匹司他的结合机制为二步诱导契合机制,结合速率常数（kon）与解离速率常数（koff）分别为（4.3±1.1）×106 M-1s-1、（1.0±0.2）×10-5s-1。非布司他的结合机制为二步诱导契合机制,kon和koff分别为（133.3±3.5）×106M-1s-1、＜0.6×10-5s-1。表面等离子共振实验显示:槲皮素、高良姜素、黄芩素的结合速率常数分别为2.669×105 M-1s-1、4.250×105M-1s-1、6.027×105M-1s-1;解离速率常数分别为 0.054 s-1、0.076 s-1、0.057 s-1。（5）模型预测的黄嘌呤氧化酶体内靶点占有过程与其实际临床药效表现和给药间隔（一天1次）基本相吻合。动物实验结果显示:槲皮素和黄芩素给药后的体内靶点占有率实测值分布在预测曲线附近,高良姜素给药后靶点占有率实测值下降较预测结果缓慢;最大靶点占有率、靶点占有60%以上的持续时间均与预测值接近,达峰时间相差较大。结论:本研究采用两种方法测定紧密结合抑制剂的亲和力和抑制类型,建立并验证黄嘌呤氧化酶体内靶点占有率模型,以为准确测定紧密结合抑制剂亲和力和抑制类型提供正确的方法,为黄嘌呤氧化酶抑制剂的活性评估提供新的思路和方法。

关键词：靶点占有率模型黄嘌呤氧化酶紧密结合抑制剂结合动力学亲和力抑制类型

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药物与受体靶标结合动力学对体内药效的影响

中国药物化学杂志 2014年第1期24卷 70-77页

作者：郭颖郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

在新药研发的早期阶段,除了评价化合物对靶标的亲和力和选择性外,还有一个重要参数,即复合物的动力学性质,它与体内药效和安全性密切相关。化合物的离解常数K d或IC50是在封闭系统的平衡状态下测定的,而药物在体内处于开放系统,浓度和... 详细信息

在新药研发的早期阶段,除了评价化合物对靶标的亲和力和选择性外,还有一个重要参数,即复合物的动力学性质,它与体内药效和安全性密切相关。化合物的离解常数K d或IC50是在封闭系统的平衡状态下测定的,而药物在体内处于开放系统,浓度和内环境在不断地变化,体外K d或IC50未必能够反映出体内靶标与药物结合的实际状态。复合物的离解速率不受游离药物浓度的影响,具有慢离解速率的药物(即长驻留时间的药物)对药理作用的持续时间、选择性作用和安全性有重要影响。本文简要叙述药物结合动力学原理以及影响结合和离解速率的结构特征,并举例说明结合动力学在新药创制中的意义。

关键词：结合动力学驻留时间慢离解速率新药创制

鸡烟碱样胆碱能受体与[125I]-α-银环蛇毒素结合动力学的研究

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核技术 1987年第9期 53-56+44-65页

作者：陈世铭军事医学科学院药理毒理研究所解放军总医院

从鸡脑及骨骼肌中分离提取烟碱样胆碱能受体,用[125I]-α一银环蛇毒素进行受体-配体结合动力学研究。结果表明,这种结合呈二级动力学反应性质。脑视叶中提纯的受体和骨骼肌中分离的受体,KD值分别为129pM及4pM（25℃）。烟碱、箭毒碱等... 详细信息

从鸡脑及骨骼肌中分离提取烟碱样胆碱能受体,用[125I]-α一银环蛇毒素进行受体-配体结合动力学研究。结果表明,这种结合呈二级动力学反应性质。脑视叶中提纯的受体和骨骼肌中分离的受体,KD值分别为129pM及4pM（25℃）。烟碱、箭毒碱等可抑制受体-配体的结合反应并测得各自的抑制常数及Hill系数。

关键词：烟碱样胆碱能受体 [125I]-α-银环蛇毒素放射性配体结合法结合动力学

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基于结合动力学的hDHODH抑制剂设计

基于结合动力学的hDHODH抑制剂设计

大行程高精度宏／微双重驱动机器人系统的研究

中国化学会第29届学术年会

作者：李诗良白芳李洪林华东理工大学药学院

目前药物发现方法、技术和策略正在从"强调药物-靶标结合的亲和性"向"全面考虑药物-靶标结合的动力学行为"转变。而药物-靶标驻留时间（Residence Time）τ（τ=1/koff,koff为解离速率常数）已成为开发同类药物中更好或最好药物的重要... 详细信息

目前药物发现方法、技术和策略正在从"强调药物-靶标结合的亲和性"向"全面考虑药物-靶标结合的动力学行为"转变。而药物-靶标驻留时间（Residence Time）τ（τ=1/koff,koff为解离速率常数）已成为开发同类药物中更好或最好药物的重要的指标。基于本课题前期发展的准确性较高的药物-靶标结合热力学与结合动力学参数计算方法,本文旨在针对hDHODH靶标开展基于结合动力学的药物设计,合理性地优化小分子-hDHODH结合的驻留时间。从先导化合物B3B出发,首先构建B3B-hDHODH的结合自由能全景图,并搜寻其最低能量结合或解离路径;接着确定B3B-hDHODH结合或解离的稳态、亚稳态、过渡态以及非结合态,计算其结合热力学与结合动力学参数;然后探究原子级分辨率的B3B-hDHODH结合（解离）路径信息,捕获全局最高能垒对应过渡态的具体分子作用机制;最后针对上述过渡态提出结构改造思路,联合计算模拟与实验验证,优化结合活化自由能和解离活化自由能,获得易结合难解离、小分子-hDHODH驻留时间更长、更有效的hDHODH抑制剂。

关键词： hDHODH 结合动力学过渡态抑制剂设计

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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高技术通讯 2004年第4期14卷 50-52页

作者：孙立宁孙绍云曲东升王力蔡鹤皋哈尔滨工业大学机器人研究所哈尔滨150001

研究了具有宏／微双重驱动定位工作台的控制技术。该工作台采用直线电机进行大行程位移驱动，来保证较大的工作行程和较快的响应速度，采用压电陶瓷微位移器完成精密位移驱动，利用光栅尺实现闭环位移反馈，可以实现lOOmm的工作行程，1... 详细信息

研究了具有宏／微双重驱动定位工作台的控制技术。该工作台采用直线电机进行大行程位移驱动，来保证较大的工作行程和较快的响应速度，采用压电陶瓷微位移器完成精密位移驱动，利用光栅尺实现闭环位移反馈，可以实现lOOmm的工作行程，10nm的重复定位精度。

关键词：宏/微机器人系统直线电机 PZT驱动光栅闭环位移反馈结合动力学

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从精准医学谈药物设计的微观结构

药学学报 2017年第1期52卷 71-79页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

精准医学应用"组学"和系统生物学在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治疗手段对患者做个体化处治。精准医学与药物密切相关。药物作为治疗手段和物质供给侧,在精准医学中主要体现两个方面:针对特定的靶标或机制进行新药研发;针对疾病... 详细信息

精准医学应用"组学"和系统生物学在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治疗手段对患者做个体化处治。精准医学与药物密切相关。药物作为治疗手段和物质供给侧,在精准医学中主要体现两个方面:针对特定的靶标或机制进行新药研发;针对疾病的分子特征对患者做个体化治疗的临床应用。基于特定靶标研发新分子实体是实施精准医疗的前提与保障;而精准医疗的效果和发现的线索又反馈于新药深化研究,二者相互依存和促进。在精准医学的框架下,新药研究所涵盖的大都是熟知内容:靶标的发现与确证;靶标与适应证的关联(概念验证);先导物的发现与优化;临床前研究的药效、药代和不良反应与临床试验的关联;药品设计、产业化和药物经济学的精益化等。从分子水平的视角看,药物的疗效源于药物分子的特定原子或基团与生物大分子的互补性和在三维空间的相互结合,这些原子基团或片段的严格排布映射了与效应靶标的精确结合。靶标蛋白即使发生微小的残基改变,也会导致大分子的构象变化,这时药物的分子结构必须做精细的微调以适配变化了的结构(构象)要求以避免脱靶作用。为了进行个体化治疗,需要根据患者生物标示物的分子特征选择有针对性的药物,因而需要研制多种新分子实体。本文列举一些实例试图解析在精准医学时代药物分子设计的某些趋势。

关键词：精准医学药物设计概念验证微观结构结合动力学

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抗病毒类化合物结构与离解速率的关系

北京工业大学学报 2017年第12期43卷 1857-1864页

作者：谭建军周梓耘韩晓丁韩丹王存新李春华张小轶北京工业大学生命科学与生物工程学院北京100124

为了解决如何筛选出更加有效的抗病毒类化合物的问题,研究了离解速率(k_(off))与抗病毒类药物结构的关系,理论依据是k_(off)常用于评价药物在人体开放性系统中的活性.首先,应用分子描述符软件计算出每个抗病毒类化合物的分子描述符,并... 详细信息

为了解决如何筛选出更加有效的抗病毒类化合物的问题,研究了离解速率(k_(off))与抗病毒类药物结构的关系,理论依据是k_(off)常用于评价药物在人体开放性系统中的活性.首先,应用分子描述符软件计算出每个抗病毒类化合物的分子描述符,并使用多元逐步回归分析法、偏最小二乘法和遗传算法3种方法对描述符进行筛选.然后,分别采用支持向量机和BP神经网络方法建立抗病毒类化合物的k_(off)的预测模型,并用测试集对模型进行了验证.结果表明:筛选出了具有良好预测能力的描述符,建立的2个预测模型经验证均合理,对未来抗病毒类药物的研制具有指导意义.

关键词：抗病毒化合物结合动力学离解速率支持向量机 BP神经网络

长肌球蛋白轻链激酶的5DFRXXL序列促使肌动蛋白聚集成束

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科学通报 2005年第19期50卷 2085-2091页

作者：杨春香魏冬梅陈晨余卫平朱敏生南京大学模式动物研究所南京210061 东南大学医学院南京210009

长肌球蛋白轻链激酶(L-MLCK)含有5个DFRXXL序列,可与丝状肌动蛋白(F-actin)结合.结合动力学结果提示,一个DFRXXL序列可与F-actin中的一个单体结合,但其生物学意义仍不清楚.L-MLCK的5DFRXXL序列既然含有多个actin的结合位点,推测有可能... 详细信息

长肌球蛋白轻链激酶(L-MLCK)含有5个DFRXXL序列,可与丝状肌动蛋白(F-actin)结合.结合动力学结果提示,一个DFRXXL序列可与F-actin中的一个单体结合,但其生物学意义仍不清楚.L-MLCK的5DFRXXL序列既然含有多个actin的结合位点,推测有可能它通过该序列发挥一个F-actin成束蛋白的作用.为此,体外表达并纯化了HA标记的重组5DFRXXL蛋白,并通过结合动力学实验分析了重组5DFRXXL蛋白与肌丝或F-actin的结合特征,结果表明,重组5DFRXXL蛋白与F-actin和肌丝均具有较高的亲和力,其中与肌丝的结合常数KD为0.45μmol/L,与F-actin的结合常数为0.41μmol/L.通过交联实验发现,重组5DFRXXL蛋白可以有效地交联F-actin并使其形成大分子聚集物.应用激光共聚焦和电子显微镜方法观察到该聚集物具有典型的F-actin蛋白束结构.将5DFRXXL的表达质粒转染真核细胞后,可见5DFRXXL能促使细胞边缘的“微绒毛”结构形成,可能与5DFRXXL聚集F-actin的活性有关.这些结果表明,L-MLCK除能通过其磷酸激酶活性控制细胞收缩外,还可能作为一个新的F-actin成束蛋白影响细胞骨架形成.

关键词：肌球蛋白轻链激酶肌丝肌动蛋白成束蛋白聚集物序列成束 F-actin 结合动力学结合常数