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Tc-DTPA经脑细胞外间隙给药后的动态分布及消除规律

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北京大学学报(医学版) 2023年

作者：邹晶高天姿汪洋任蒙蒙刘东阳龙仁成雨萌刘萌徐正仁谢肇恒吕鹏宇袁兰韩鸿宾北京大学第三医院放射科北京大学第一医院核医学科北京大学医学部医学技术研究院北京大学第三医院药物临床试验机构北京大学药学院化学生物学系北京市磁共振成像设备与技术重点实验室北京大学工学院力学与工程科学系北京大学药学院天然药物化学学系

目的：探索99mTc-二乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)经脑细胞外间隙(extracellular space， ECS)途径在不同脑区给药后，正常成年大鼠脑内及全身的药物动态分布及消除规律。方法：使用鼠脑立体定位仪将SD大鼠固定，将体积为2 μL、放射性活... 详细信息

目的：探索99mTc-二乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)经脑细胞外间隙(extracellular space， ECS)途径在不同脑区给药后，正常成年大鼠脑内及全身的药物动态分布及消除规律。方法：使用鼠脑立体定位仪将SD大鼠固定，将体积为2 μL、放射性活度为3.7 MBq (100 μCi) 的99mTc-DTPA分别注入大鼠的尾状核区和丘脑区后，使用小动物单光子发射型计算机断层扫描/计算机断层扫描(single photon emission computed tomography/computed tomography， SPECT/CT)在不同时间显像，连续观察示踪剂的动态分布和消除规律。生物体内分布实验是在大鼠丘脑区和尾状核区注入99mTc-DTPA，4 h后处死大鼠，收集血液、尿液，取大脑、小脑、心、肝、脾、肺、肾，称重后用γ计数器测定其放射性强度。结果：99mTc-DTPA经脑ECS途径给药后，放射性分布浓聚于脑、肾和膀胱，左侧尾状核区给药的示踪剂优先向右侧小脑引流，右侧尾状核区给药的示踪剂优先向左侧小脑引流，尾状核区给药存在“对侧小脑优势引流”现象，而丘脑区给药后会优先向同侧小脑引流。给药4 h后，尿液、小脑和大脑出现高放射性摄取，其次是血液和肾，心、肝、脾、肺的放射性摄取值均较低，主要经泌尿系统排泄。结论：经脑ECS途径给药是一种极具前景的给药方法，但不同脑区经该途径给药后的动态分布与消除规律存在明显差异，本研究进一步拓展了“脑分区”的内容与意义，也为未来经脑ECS途径给药进行脑病治疗和新药研发提供了理论基础。

关键词： Tc-DTPA 脑细胞外间隙细胞外液组织分布

磁共振示踪法脑隐球菌肉芽肿细胞外间隙组织间液引流变化机制初探

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磁共振示踪法脑隐球菌肉芽肿细胞外间隙组织间液引流变化机制初探

作者：努尔比耶姆·阿布力克木新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:通过建立脑隐球菌肉芽肿动物模型,利用MRI示踪法定量分析并初步探讨大鼠脑细胞外间隙(extracellular space,ECS)结构及功能变化机制,为经ECS途径给药治疗脑隐球菌肉芽肿提供理论依据。方法:本研究选取40只SD大鼠,运用立体定位技术... 详细信息

目的:通过建立脑隐球菌肉芽肿动物模型,利用MRI示踪法定量分析并初步探讨大鼠脑细胞外间隙(extracellular space,ECS)结构及功能变化机制,为经ECS途径给药治疗脑隐球菌肉芽肿提供理论依据。方法:本研究选取40只SD大鼠,运用立体定位技术,30只向尾状核注射浓度为1×10CFU/ml的新型隐球菌菌悬液10μl,建立脑隐球菌肉芽肿大鼠模型,10只设立空白对照组,不做任何处理。建模大鼠分别于造模后14、21、28天行T1WI、T2WI序列扫描,观察脑内感染情况,以第28天脑尾状核区域形成结节样长T1长T2异常信号影为建模成功标志。建模成功大鼠、空白对照组大鼠行MRI示踪扫描,运用大鼠在体脑ECS图像处理系统分析图像,测量两组大鼠ECS有效扩散系数D、容积比率α、迂曲度λ、清除速率常数k及半衰期T,运用独立样本t检验比较两组大鼠各参数。结果:至造模后28天,脑隐球菌肉芽肿模型建立成功率为60%;脑隐球菌肉芽肿内部有效扩散系数D为(3.45±0.15)×10mm/s,明显大于空白对照组((3.20±0.17)×10mm/s,t=2.76,P<0.05),容积比率α为17.33±0.15%,较空白对照组增大(16.98±0.18%,t=3.71,P<0.05),迂曲度λ为1.76±0.04,较空白对照组降低(1.82±0.05,t=-2.70,P<0.05),清除速率常数k为(4.33±0.52)×10,较空白对照组增大((3.09±0.82)×10,t=3.137,P<0.05),示踪剂半衰期T为(312.66±136.82)min,较空白对照组明显延长((97.33±13.39)min,t=3.837,P<0.05);脑隐球菌肉芽肿病灶边缘有效扩散系数D为(2.64±0.12)×10mm/s,明显小于空白对照组(t=-6.05,P<0.05),容积比率α为16.51±0.13%,较空白对照组增大(t=-4.988,P<0.05),迂曲度λ为2.00±0.05,较空白对照组增大(t=6.222,P<0.05)。结论:脑隐球菌肉芽肿内部示踪剂有效扩散系数增大,容积比率增大,迂曲度降低,示踪剂清楚速率增大,示踪剂总体半衰期延长;脑隐球菌肉芽肿边缘有效扩散系数减少,ECS容积比率减小,迂曲度增大。MRI示踪法可提供疾病状态下ECS改变相关信息,为经ECS给药治疗提供理论依据。

关键词：脑隐球菌肉芽肿细胞外间隙磁共振成像示踪剂机制

基于磁共振示踪成像技术影像组学大鼠颅内隐球菌感染细胞外间隙引流机制初探

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基于磁共振示踪成像技术影像组学大鼠颅内隐球菌感染细胞外间隙引...

作者：王刚新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:建立成年SD大鼠颅内隐球菌感染模型,利用基于磁共振示踪技术的影像组学,分析影像组学技术在颅内肉芽肿疾病脑细胞外间隙引流机制应用价值;方法:选取40只清洁雌性SD大鼠随机分10笼,每笼4只。运用立体定位技术,于30只大鼠左侧尾状核... 详细信息

目的:建立成年SD大鼠颅内隐球菌感染模型,利用基于磁共振示踪技术的影像组学,分析影像组学技术在颅内肉芽肿疾病脑细胞外间隙引流机制应用价值;方法:选取40只清洁雌性SD大鼠随机分10笼,每笼4只。运用立体定位技术,于30只大鼠左侧尾状核头区注入1×10CFU/ml新型隐球菌菌悬液10μl,余10只大鼠设立空白对照组。分别于接种后两周、三周、四周时间对隐球菌模型组、空白对照组进行磁共振常规FSE T2WI、T2Mapping扫描,观察模型建立情况;建模成功大鼠及空白对照组大鼠在颅内磁共振造影剂钆-二乙烯三胺五乙酸(Gd-DTPA)注射前和注射后15、30、45、60、90、120、150、180、240min行MP-RAGE(Magnetizeation Prepared-Rapid Gradient Echo imaging)序列磁共振示踪扫描,观察颅内隐球菌肉芽肿细胞外间隙引流改变;将磁共振示踪成像所获取图像导入IBEX软件,提取勾画感兴趣区域(Regions of interest ROI),49个影像组学特征参数统计量,利用t检验、方差分析、lasso回归筛选出模型组与空白对照组间权重非零参数,初探影像组学技术磁共振示踪成像揭示脑ECS引流改变能力。结果:至造模后4周,22只大鼠成功形成颅内隐球菌感染,其中形成肉芽肿18只,脑膜炎4只,1×10CFU/ml新型隐球菌菌悬液造模成功率73.3%;ROI强度直方图参数统计量中筛选出Kurtosis、Quantile0.975、Skewness3个非零参数,三者曲线下面积(Area Under Curve,AUC)分别为:0.663,0.684,0.661,渐进显著性分别为0.114、0.114、0.120;利用二元logistic回归建立联合诊因子回归方程断,两组间联合诊断因子计算结果差异有统计学意义,P=0.027,联合诊断因子鉴别两组AUC为0.774,P=0.023。结论:1×10CFU/ml浓度的新型隐球菌建立颅内隐球菌感染模型成功率达73.3%,建模4周后SD大鼠颅内改变可满足磁共振成像研究脑ECS生物学特性的实验要求。常规磁共振T2WI FS颅内隐球菌肉芽肿径线值的测量有助于观察病灶的生长情况;基于磁共振示踪成像影像组学技术可揭示颅内隐球菌肉芽肿细胞外间隙引流改变。

关键词：脑细胞外间隙隐球菌磁共振示踪成像影像组学

细胞外间隙再认识及其在脑胶质瘤基础和临床研究中的进展

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中华神经外科杂志 2020年第1期36卷 91-92-93-94页

作者：陈新杨军北京大学第三医院神经外科

细胞外间隙为细胞膜外相互连通的,充满组织液和基质的不规则特殊空间,是细胞赖以生存的微环境。脑细胞外间隙影响着神经系统的活动,并参与各种神经系统疾病的发生、发展。但是,长期以来脑细胞外间隙在各种神经系统疾病中的作用缺乏重视... 详细信息

细胞外间隙为细胞膜外相互连通的,充满组织液和基质的不规则特殊空间,是细胞赖以生存的微环境。脑细胞外间隙影响着神经系统的活动,并参与各种神经系统疾病的发生、发展。但是,长期以来脑细胞外间隙在各种神经系统疾病中的作用缺乏重视和深入研究。本课题团队在国内外率先开展对细胞外间隙的磁跟踪技术。细胞外间隙占据高级别胶质瘤近一半的容积特性,本文重点介绍细胞外间隙在脑胶质瘤中的变化规律及其在脑胶质瘤临床治疗中的应用,为临床探索脑胶质瘤的诊疗新方法提供参考。

关键词：细胞外间隙细胞膜组织液

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脑细胞外间隙的电化学分析与成像研究进展

分析化学 2019年第10期47卷 1512-1523页

作者：金靖吴菲于萍毛兰群北京分子科学国家研究中心中国科学院化学研究所活体分析化学重点实验室中国科学院大学

脑细胞外间隙(Extracellular space, ECS)是指细胞膜外充满液体的空间,约占脑体积的1/5。作为神经元和胶质细胞赖以生存的环境,ECS在为细胞输送物质的同时,又能保障神经元静息电位的稳定和动作电位的发生,与大脑的基本功能如突触传递、... 详细信息

脑细胞外间隙(Extracellular space, ECS)是指细胞膜外充满液体的空间,约占脑体积的1/5。作为神经元和胶质细胞赖以生存的环境,ECS在为细胞输送物质的同时,又能保障神经元静息电位的稳定和动作电位的发生,与大脑的基本功能如突触传递、记忆、睡眠和疾病的过程等息息相关。本文着重介绍了ECS的基本生物物理特性,综述了利用电化学和成像方法开展体积分数和迂曲度研究的主要进展,并阐述了ECS在生理和病理过程中的变化规律。

关键词：细胞外间隙电化学分析成像体积分数迂曲度评述

应用磁共振示踪技术分析幼年及成年大鼠丘脑细胞外间隙扩散特性

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中国医学影像技术 2016年第9期32卷 1315-1319页

作者：杨双风王岩唐晓璐王伟张阔吴荣昌韩鸿宾彭芸首都医科大学附属北京儿童医院影像中心北京100045 北京大学第三医院放射科北京100191 北京市磁共振成像设备与技术重点实验室北京100191 北京大学医学部实验动物科学部北京100191

目的采用磁共振示踪法定量比较10日龄及成年SD大鼠丘脑细胞外间隙扩散性能。方法将浓度为10mmol/L示踪剂Gd-DTPA导入大鼠丘脑区脑细胞外间隙内,分别于给药前和给药后按一定时间间隔连续采集脑MR图像。在图像后处理软件上进行配准、减影... 详细信息

目的采用磁共振示踪法定量比较10日龄及成年SD大鼠丘脑细胞外间隙扩散性能。方法将浓度为10mmol/L示踪剂Gd-DTPA导入大鼠丘脑区脑细胞外间隙内,分别于给药前和给药后按一定时间间隔连续采集脑MR图像。在图像后处理软件上进行配准、减影等处理,将信号强度增量换算为Gd-DTPA的浓度值,利用经典扩散方程计算出脑细胞外间隙内的微观参数,包括有效扩散系数(D*)、纡曲度(λ)、清除速率常数(k')和宏观参数示踪剂分布容积分数(Vd%)。结果 10日龄鼠丘脑的D*低于成年鼠,λ、k'、Vd%均高于成年鼠(P均细胞外间隙的扩散参数存在显著差异,可以为发育相关脑病的诊治及机制探索提供依据。

关键词：细胞外间隙钆喷酸葡胺扩散磁共振成像

脑对流增强给药对老年大鼠脑细胞外间隙微观结构的影响

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北京大学学报（医学版） 2020年第2期52卷 362-367页

作者：宋宇韩鸿宾杨军王艾博和清源李媛媛赵国梅高亚娟王睿韩易兴刘爱连宋清伟大连医科大学附属第一医院放射科辽宁大连116011 北京大学医学部医学技术研究院北京100191 北京市磁共振成像设备与技术重点实验室北京100191 北京大学第三医院放射科北京100191 北京大学第三医院神经外科北京100191

目的:对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery,CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变。方法:36只SD雄性大鼠按照... 详细信息

目的:对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery,CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变。方法:36只SD雄性大鼠按照月龄分为成年大鼠组(2~8月龄,18只)和老年大鼠组(18~24月龄,18只),每组再按照不同的给药速率(0.1μL/min、0.2μL/min、0.3μL/min)随机分为3个亚组,每亚组6只。采用立体定位注射法分别在各组鼠脑尾状核区导入浓度为10 mmol/L的磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)后,应用磁示踪法动态采集Gd-DTPA在脑间质系统(brain interstitial system,ISS)中的扩散和分布图像。利用自主研发的MRI影像测量分析系统软件对所获得的图像进行处理和分析,可获得各组大鼠脑尾状核区ECS内的有效扩散系数(DECS)、清除率、容积占比和半衰期(T1/2)等参数。比较分析在不同给药速率下,老年大鼠与成年大鼠脑ECS内药物清除以及ECS结构功能的影响和差异。应用磁示踪DECS-mapping技术观察示踪剂在尾状核区的分布引流情况。结果:0.1μL/min注药速率下,与成年大鼠相比,老年大鼠的容积占比增加(18.20%±0.04%vs.17.20%±0.03%,t=3.752,P=0.004),迂曲度下降(1.63±0.04 vs.1.78±0.09,t=-3.680,P=0.004),药物清除速率下降[(1.94±0.68)mm2/s vs.(3.25±0.43)mm2/s,t=-3.971,P=0.003],ECS内分子扩散速率增快[(3.99±0.21)×10-4mm2/s vs.(3.36±0.37)×10-4mm2/s,t=3.663,P=0.004]。注药速率增加到0.2μL/min时,老年大鼠ECS内药物清除减慢[(2.53±0.45)mmol/L vs.(3.37±0.72)mmol/L,t=-1.828,P=0.021],但容积占比、ECS内分子扩散和宏观药物代谢参数无明显差异。注药速率增加到0.3μL/min时,老年大鼠容积占比减小(17.20%±0.03%vs.18.20%±0.05%,t=-0.869,P=0.045),ECS内药物清除明显加快[(4.04±0.76)mmol/L vs.(3.26±0.55)mmol/L,t=1.786,P=0.014],迂曲度和ECS内分子扩散速率无明显差异。结论:老年脑CED给药在不同速率时ECS内药物清除及ECS结构参数发生改变,0.2μL/min速率下CED给药对老年脑ECS影响最小。应用CED进行脑病治疗时应综合考虑年龄和注药速率等因素的影响,经ECS途径给药进行脑病微创治疗时应制定个体化临床治疗方案。

关键词：放射性示踪剂脑细胞外间隙对流增强给药磁共振成像

应用磁共振成像技术定量测量活体大鼠脑细胞外间隙的扩散参数

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北京大学学报（医学版） 2012年第5期44卷 770-775页

作者：韩鸿宾北京大学第三医院放射科北京市磁共振成像设备与技术重点实验室北京100191

目的:应用磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)技术开发一种活体、定量测量脑细胞外间隙扩散参数的新方法。方法:MRI示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylenetriaminepentaacetic acid,Gd-DTPA,2μL,10 mmol/L)导入6只SD成年雄性大鼠的尾状核内,在导入前及导入后不同时间点进行MRI扫描。大鼠脑内Gd-DTPA的浓度分布通过减影图像上信号强度增量转换得到,根据信号强度增量-时间变化曲线,利用经典扩散方程得到像素水平的脑细胞外间隙(extracellular space,ECS)内平均扩散参数。结果:示踪剂导入后,以(3.38±1.07)×10-4mm2/s的平均速率向前外方向扩散,在2 h后达到脑皮质边缘,示踪剂在尾状核区的微观清除率为(7.60±4.18)×10-5/s,在3 h开始引流入蛛网膜下腔清除,MRI图像显示12 h时示踪剂被基本清除。采用琼脂糖模拟法测量的自由水扩散系数为参考值,脑ECS迂曲度[λCn(agar)]为1.31±0.31。应用标准MRI扩散成像序列获得的自由水扩散系数为参考值,脑尾状核区ECS的迂曲度[λCn(MRI)]为3.12±0.73。结论:MRI示踪测量可实现对脑ECS生物物理学特征的定量分析与成像显示,脑细胞微环境的研究和阐释将为脑认知和脑病研究提供一种新的研究思路和方法。

关键词：脑细胞外间隙磁共振成像示踪剂

大鼠生后发育过程中脑细胞外间隙的解剖及生理特性的变化

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中国比较医学杂志 2015年第3期25卷 73-79页

作者：杨双风韩鸿宾彭芸首都医科大学附属北京儿童医院影像中心北京100045 北京大学第三医院放射科北京100191 磁共振成像设备与技术北京市重点实验室北京100191

大鼠脑发育是一个复杂的过程,胎儿期及生后的脑发育过程经历了组织学、细胞学和分子学的显著变化。大鼠脑的基本结构在胚胎期已形成,而不同部位之间的联系和脑功能的完善却在出生后发展,其间的许多变异是许多神经系统疾病的基础,因此生... 详细信息

大鼠脑发育是一个复杂的过程,胎儿期及生后的脑发育过程经历了组织学、细胞学和分子学的显著变化。大鼠脑的基本结构在胚胎期已形成,而不同部位之间的联系和脑功能的完善却在出生后发展,其间的许多变异是许多神经系统疾病的基础,因此生后脑发育过程仍然十分关键。尽管脑细胞微环境的概念已于150多年前被提出,但是对于在生后发育过程中发生显著变化的脑细胞外间隙的研究仍未获得显著进展。本文通过综述大鼠生后发育过程中脑细胞外间隙的解剖及生理特性的变化规律特点,阐述脑细胞外间隙在个体发育中的重要作用,有望为儿科发育相关的神经系统疾病的发生机制及有效治疗途径的探索提供相关依据。

关键词：细胞外间隙迂曲度细胞外基质脑发育扩散