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组蛋白去乙酰化酶与急性肾损伤

生理学报 2022年第1期74卷 73-79页

作者：沈风晨庄守纲上海同济大学附属东方医院肾内科上海200120

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的方式之一,由组蛋白乙酰化转移酶催化,并受组蛋白去乙酰化酶负向调节,在各种细胞的正常生理活动和病理生理过程中起重要作用。近年来的研究表明,组蛋白去乙酰化酶参与急性肾损伤中的多种病理生理反应,如细... 详细信息

组蛋白乙酰化是表观遗传修饰的方式之一,由组蛋白乙酰化转移酶催化,并受组蛋白去乙酰化酶负向调节,在各种细胞的正常生理活动和病理生理过程中起重要作用。近年来的研究表明,组蛋白去乙酰化酶参与急性肾损伤中的多种病理生理反应,如细胞凋亡、去分化、增殖及再生修复等。本文主要阐述各种组蛋白去乙酰化酶在缺血再灌注、肾毒性药物、脓毒症、横纹肌溶解诱导的急性肾损伤中的作用与机制。

关键词：组蛋白去乙酰化急性肾损伤缺血再灌注中毒性肾病脓毒症横纹肌溶解

组蛋白去乙酰化下调对肾细胞癌BNIP3基因表达的影响

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四川大学学报（医学版） 2017年第3期48卷 384-388,393页

作者：刘健帮王海舟刘振华徐苗李响四川大学华西医院泌尿外科成都610041 四川大学华西医院泌尿外科研究所成都610041 四川大学华西医院病理研究室成都610041

目的探讨肾细胞癌中线粒体促凋亡蛋白BNIP3表达下调机制。方法运用CCK-8法及流式细胞技术检测组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A(TSA)对肾癌细胞株786-O、ACHN、A498增殖、凋亡的影响;运用实时荧光定量PCR(Q-PCR)和蛋白质免疫印记(Wester... 详细信息

目的探讨肾细胞癌中线粒体促凋亡蛋白BNIP3表达下调机制。方法运用CCK-8法及流式细胞技术检测组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A(TSA)对肾癌细胞株786-O、ACHN、A498增殖、凋亡的影响;运用实时荧光定量PCR(Q-PCR)和蛋白质免疫印记(Western blot)技术检测TSA对肾癌细胞BNIP3表达的影响;运用染色质免疫沉淀(ChIP)技术检测TSA对肾癌细胞BNIP3基因启动子区组蛋白H3乙酰化状态的影响。结果经TSA处理后,3种肾癌细胞增殖均受到显著抑制(P蛋白表达水平上调。786-O、ACHN的BNIP3基因启动子区组蛋白H3呈去乙酰化状态,TSA恢复了其乙酰化状态;A498的BNIP3基因启动子区组蛋白H3呈乙酰化状态。结论 BNIP3基因启动子区组蛋白去乙酰化是其在肾癌中表达下调的主要机制,并可能参与了肾癌的发生发展。

关键词：肾细胞癌 BNIP3 组蛋白去乙酰化曲古霉素 A 染色质免疫沉淀

组蛋白去乙酰化在癫痫发病及治疗中的研究新进展

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中华神经医学杂志 2023年第4期22卷 422-428页

作者：赵嘉欣史俊林谭国鹤广西脑科学研究重点实验室广西医科大学神经科学研究所广西医科大学基础医学院人体解剖学教研室南宁530021 长寿与老年相关疾病教育部重点实验室广西医科大学转化医学研究中心南宁530021

癫痫是一种复杂的神经系统疾病,其发病机制至今尚未明确。越来越多的证据表明,癫痫与组蛋白去乙酰化等表观遗传学机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂参与保护神经发生和调节多种神经信号级联反应,是一种潜在的癫痫靶向治疗药物。本... 详细信息

癫痫是一种复杂的神经系统疾病,其发病机制至今尚未明确。越来越多的证据表明,癫痫与组蛋白去乙酰化等表观遗传学机制密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂参与保护神经发生和调节多种神经信号级联反应,是一种潜在的癫痫靶向治疗药物。本文就组蛋白去乙酰化在癫痫发病机制中的研究进展以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂在癫痫治疗中的应用前景作一综述。

关键词：癫痫组蛋白去乙酰化组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶11的免疫调控功能及其在免疫相关疾病中的作用研究进展

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生命科学 2023年第6期35卷 704-713页

作者：曲颂雅韩兵社张俊芳上海海洋大学水产种质资源发掘与利用教育部重点实验室上海201306 上海海洋大学水产科学国家级实验教学示范中心上海201306 上海海洋大学科技部海洋生物科学国际联合研究中心上海201306 临港新片区海洋生物医药科技创新型平台上海201306

组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传修饰,受到组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的动态调节。组蛋白去乙酰化酶11 (histone deacetylases 11, HDAC11)是IV类HDAC的唯一成员,能够催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化并具有去脂酰化... 详细信息

组蛋白乙酰化是一种重要的表观遗传修饰,受到组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶的动态调节。组蛋白去乙酰化酶11 (histone deacetylases 11, HDAC11)是IV类HDAC的唯一成员,能够催化组蛋白和非组蛋白赖氨酸残基去乙酰化并具有去脂酰化活性。HDAC11与免疫细胞的成熟、分化和功能密切相关,多数研究显示HDAC11通过负调控IL-10和上调促炎细胞因子发挥免疫激活作用,但HDAC11也负调控中性粒细胞和T细胞的功能,发挥免疫抑制作用。最近报道HDAC11在炎症反应、肿瘤免疫、移植免疫、自身免疫疾病中发挥重要作用,是免疫治疗的重要靶点。该文就HDAC11的生物学特性、免疫调控功能、在免疫相关性疾病中的作用及其抑制剂开发的最新研究进展作一综述。

关键词：组蛋白去乙酰化组蛋白去乙酰化酶11 免疫

组蛋白去乙酰化调控软骨细胞Ⅱ型胶原表达的机理研究

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中国临床解剖学杂志 2015年第6期33卷 667-671页

作者：王光辉段莉梁宇杰费志强王大平广州医科大学广州510182 深圳市第二人民医院深圳518035 北京大学深圳研究生院深圳518035 香港大学深圳医院深圳518035

目的：探讨通过TSA抑制组蛋白去乙酰化水平，研究组蛋白去乙酰化对软骨细胞表型相关基因的影响及其机制，从表观遗传学角度为维持软骨细胞表型提供新的思路。方法体外培养人关节软骨细胞，建立软骨细胞去分化模型，采用不同浓度TSA刺激... 详细信息

目的：探讨通过TSA抑制组蛋白去乙酰化水平，研究组蛋白去乙酰化对软骨细胞表型相关基因的影响及其机制，从表观遗传学角度为维持软骨细胞表型提供新的思路。方法体外培养人关节软骨细胞，建立软骨细胞去分化模型，采用不同浓度TSA刺激，在不同时间点收集细胞，提取总RNA，利用qRT-PCR检测Wnt-5a、SOX-9、COL-Ⅱ、COL-Ⅰ的mRNA表达情况。利用免疫荧光及Westerblot进行COL-Ⅱ蛋白表达水平的检测。结果与对照组比较，TSA（0.25~1.0μmol/L）显著降低COL-ⅡmRNA表达水平及蛋白表达水平，升高Wnt-5a和SOX-9 mRNA表达水平；抑制Wnt-5a信号通路减弱TSA对COL-Ⅱ的抑制效应。结论 TSA通过激活Wnt-5a和SOX-9从而抑制COL-Ⅱ的表达，导致软骨细胞表型丧失。因此，组蛋白去乙酰化通过降低Wnt-5a和SOX-9，升高COL-Ⅱ的表达水平，发挥维持软骨细胞表型的作用。

关键词：组蛋白去乙酰化 TSA 软骨细胞

组蛋白去乙酰化酶6在原发性肝癌中的表达及临床意义

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组蛋白去乙酰化酶6在原发性肝癌中的表达及临床意义

作者：李斌重庆医科大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,我国每年约有23万人死于肝癌,而且近几年肝癌的发病率有上升趋势。虽然近年来肝癌的早期检测水平和治疗技术有了很大的提高,但肝癌患者的生存率并没有多大改观,其中病因不明是主... 详细信息

研究背景与目的:原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,我国每年约有23万人死于肝癌,而且近几年肝癌的发病率有上升趋势。虽然近年来肝癌的早期检测水平和治疗技术有了很大的提高,但肝癌患者的生存率并没有多大改观,其中病因不明是主要的原因之一,而转移和复发业已成为进一步提高肝癌生存率的一个瓶颈,也成为攻克癌症最重要的难关之一。目前公认与肝癌发生有关的原因有肝硬化、病毒性肝炎、酒精、肥胖[1]、糖尿病、非酒精性脂肪肝、黄曲霉素等化学致癌物质及环境因素。近年来有人提出其分子学发病机制,认为肝癌的发生是一个多步骤多因素过程,肝脏的慢性损伤、免疫应答、DNA氧化的损害都可能导致基因突变,致癌基因的激活、抑癌基因的失活,最终导致肝癌的发生[2]。组蛋白脱乙酰化酶6 (histone deacetylase 6 HDAC6)是新近发现的微管相关蛋白及热休克蛋白90(heat-shock protein 90 HSP90)相关蛋白。HDAC6作为组蛋白脱乙酰化酶家族一员通过微管去乙酰化和HSP90的去乙酰化调控基因转录,改变细胞的运动能力从而参与肿瘤发生发展和肿瘤的转移以及肿瘤血管的生成。那么HDAC6究竟在肝癌组织中表达情况如何?与哪些因素有关?目前尚无报道。本课题从基因及蛋白质两方面检测HDAC6在肝癌组织中的表达并探讨其与肝癌发生发展过程中相关的临床病理因素间的相关性,从而期望能够发现肝癌发病及发展和转移新的因素,为肝癌临床治疗提供理论依据。研究方法:1.应用激光捕获显微切割术(LCM)联合逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)技术,检测36例行根治性切除的原发性肝细胞癌中心处非坏死癌组织及24例正常肝组织的HDAC6 mRNA在组织中的表达,并对HDAC6与肝癌发生发展过程中相关的临床病理因素间相关性进行研究。2.应用免疫组织化学方法检测HDAC6在肝癌组织中的表达,并对HDAC6与肝癌发生发展过程中相关的临床病理因素间相关性进行研究。结果:1.应用激光俘获显微切割联合RT-PCR检测结果显示:肝癌组织中HDAC6mRNA表达水平为0.82±0.04,正常肝组织为0.63±0.06。t检验统计分析结果显示二者间差异有统计学意义(t=15.81,p蛋白质水平的表达增高,其表达水平与肝癌发生和进展有关。2. HDAC6在肝癌发生转移患者癌组织中表达增高。

关键词：原发性肝癌 HDAC6 LCM 激光俘获显微切割组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化抑制剂（TSA）影响体细胞克隆胚早期发育过程的初步研究

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组蛋白去乙酰化抑制剂（TSA）影响体细胞克隆胚早期发育过程的初...

作者：尤海鸿西南大学

学位级别：硕士

目前,核移植效率的低下和克隆动物发育成功率低是影响体细胞克隆技术广泛应用的主要瓶颈。研究认为,产生这些问题的主要原因是供体核染色质与受体卵质之间互作异常、影响体细胞染色质解聚和激活表达程序出现紊乱有关。本试验采用组蛋白... 详细信息

目前,核移植效率的低下和克隆动物发育成功率低是影响体细胞克隆技术广泛应用的主要瓶颈。研究认为,产生这些问题的主要原因是供体核染色质与受体卵质之间互作异常、影响体细胞染色质解聚和激活表达程序出现紊乱有关。本试验采用组蛋白去乙酰化酶特异性抑制剂TSA(trychostatin A)能够抑制重构胚早期组蛋白去乙酰化的作用特点,对重构胚发育早期的不同阶段进行TSA处理,观察其对重构胚发育状况的影响,以揭示组蛋白乙酰化＼去乙酰化作用在核内染色质重编程过程中所发挥的作用,进而为阐释重编程过程中后成记忆的修饰和固定机制提供重要依据,同时也试图探寻一条能够提高核移植效率的新途径。试验一:TSA浓度对重构胚发育的影响。本试验旨在选择合适的TSA处理浓度,按照实验设计分成四组不同的TSA浓度,分别为0.5nM、5nM、50nM、500nM,处理时间为10h。结果发现,50nM的TSA浓度的囊胚率(23.96%)要显著高于其他三组(11.76%、14.29%、8.57%)和对照组(11.94%),它们之间差异显著(P＜0.05),说明50nMTSA可以在最小程度伤害重构胚的情况下最大限度的实现对组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制,促进组蛋白的乙酰化,从而达到明显提高重构胚发育的目的。试验二:融合阶段组蛋白乙酰化＼去乙酰化对重构胚发育的影响。本试验旨在确定融合阶段组蛋白乙酰化＼去乙酰化对重构胚的核程序重排及其发育效果的影响作用。设计了两组试验,分别为T3K6组和K3K6组。结果显示,K3K6组与T3K6组在二细胞率(81.82%vs83.18%)和囊胚率(18.19%vs21.45%),两个指标差异均不显著(P＞0.05)。说明在融合阶段通过抑制组蛋白去乙酰化作用并不能显著改善重构胚的发育状况,对重构胚的核程序重排并没有直接的作用。试验三:激活阶段组蛋白乙酰化＼去乙酰化对重构胚发育的影响。本试验旨在确定在激活阶段组蛋白乙酰化＼去乙酰化对重构胚的核程序重排及其发育效果的影响。试验设计了三组,分别为K3T6组、K3K6组和T3T6组。结果显示,K3T6和T3T6组的二细胞率(90.52%,91.04%)和囊胚率(29.31%,32.54%)都明显高于K3K6组(80.41%,21.65%)。两者之间差异显著(P＜0.05);而K3T6组和T3T6组之间在二细胞率(90.52%vs91.04%)和囊胚率(29.31%vs32.54%)上的差异则不显著(p＞0.05)。说明在激活阶段通过抑制组蛋白的去乙酰化作用可以明显提高重构胚的发育效率。试验四:延长激活时间和激活阶段TSA处理的时间对重构胚发育的影响。本试验旨在观察不同的激活时间及不同的TSA处理时间是否会对重构胚发育产生影响。共设计四组试验,分别为K2K6组、K2K9组、T2T6组和T2T9组。结果显示,K2K6组和K2K9组在二细胞率(83.51%vs86.89%)及囊胚率(18.56%vs19.67%)上的差异并不显著(P＞0.05);T2T6组和T2T9组之间在二细胞率(87.38%vs88.34%)和囊胚率(31.06%vs34.19%)的发育上的差异也不显著(P＞0.05)。说明延长激活时间和在激活阶段延长TSA的处理时间并不能显著提高重构胚的发育状况。结论:(1)在用TSA处理重构胚时,其浓度以50nM为宜。(2)在重构胚的融合阶段,TSA的处理并没有对重构胚的发育状况产生显著的影响作用,说明在融合阶段组蛋白的脱乙酰化作用对重构胚的发育没有影响。(3)在重构胚的激活阶段,通过TSA的处理可以显著提高重构胚的发育效率,说明该阶段重构胚的激活与TSA诱导的超乙酰化相关。(4)延长激活时间以及激活阶段TSA处理的时间并不能进一步提高重构胚的发育状况。

关键词：小鼠体细胞克隆组蛋白去乙酰化 TSA

转录组分析组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA对毛白杨悬浮细胞表达谱的影响

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北京林业大学学报 2018年第9期40卷 1-14页

作者：张永卓刘雅琳陆海李慧北京林业大学生物科学与技术学院北京100083

组蛋白去乙酰化酶HDAC具有调节细胞增殖、诱导细胞分化、凋亡的作用,是近年生物学研究热点之一,而在木本植物方面的作用却鲜有报道。【目的】本实验用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)对杨树悬浮细胞进行处理,通... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶HDAC具有调节细胞增殖、诱导细胞分化、凋亡的作用,是近年生物学研究热点之一,而在木本植物方面的作用却鲜有报道。【目的】本实验用组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)对杨树悬浮细胞进行处理,通过改变细胞的组蛋白乙酰化水平,来探讨其对基因表达谱变化的影响。【方法】用0.5μmol/L的TSA处理悬浮细胞,10 d后收集材料用于RNA-Seq分析,比较经过TSA处理与对照组的悬浮细胞之间转录组表达差异情况。【结果】通过显微镜观察发现,对照组细胞呈均匀椭圆形,而经过TSA处理后的细胞出现圆形及长条形细胞。通过转录组分析得到4 465个差异表达基因(DEGs),其中2 363个基因上调,2 102个基因下调。差异表达基因主要富集在细胞周期、苯丙素生物合成、细胞壁结构成分和乙酰化相关等途径。【结论】通过分析TSA处理和对照组的悬浮细胞基因表达差异,发现TSA通过影响组蛋白乙酰化水平直接或间接影响细胞生长、细胞壁组分和细胞周期的相关基因,为认识组蛋白乙酰化对植物生长发育的影响提供依据。

关键词：转录组悬浮细胞 TSA 毛白杨组蛋白去乙酰化

组蛋白去乙酰化酶抑制剂及甲基转移酶抑制剂协同抑制造血干细胞分化

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组蛋白去乙酰化酶抑制剂及甲基转移酶抑制剂协同抑制造血干细胞分...

作者：康丽花吉林大学

学位级别：硕士

在体外试验中,抑制HSCs和HPCs分化未取得重大进展,我们推测以前实验中所用的条件可能使早期(原始)HSCs/HPCs赖以维持的基因发生了沉默。DNA的甲基化和组蛋白去乙酰化是通过表型遗传修饰使基因表达沉默,在实验中用甲基化酶抑制剂和组蛋... 详细信息

在体外试验中,抑制HSCs和HPCs分化未取得重大进展,我们推测以前实验中所用的条件可能使早期(原始)HSCs/HPCs赖以维持的基因发生了沉默。DNA的甲基化和组蛋白去乙酰化是通过表型遗传修饰使基因表达沉默,在实验中用甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂可干扰DNA甲基化和组蛋白去乙酰化。我们尝试扩增保持有原始HSCs/HPCs表型和功能特点的细胞:将人骨髓的CD34+细胞用有利于细胞分化的细胞因子和甲基化酶抑制剂5azaD及组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA联合培养,结果使CD34+细胞扩增,并具有原始HSCs/HPCs的表型特征及增殖潜能。我们的研究表明5azaD和TSA协同抑制造血干细胞分化。

关键词：造血干细胞 DNA 甲基化组蛋白去乙酰化表型遗传修饰