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多肽类Cath d抑制剂的设计合成及其初步活性研究

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多肽类Cath D抑制剂的设计合成及其初步活性研究

作者：李智南京中医药大学

学位级别：硕士

组织蛋白酶d(Cathepsin d,Cath d)在恶性肿瘤细胞内高度表达,参与肿瘤细胞的侵袭、增殖、转移和凋亡等过程。目前,Cath d已经被认为是治疗癌症的潜在靶点。Tasiamide B是Richard ***等人在2003年首次从海洋藻青菌Symplloca sp.中分离得... 详细信息

组织蛋白酶d(Cathepsin d,Cath d)在恶性肿瘤细胞内高度表达,参与肿瘤细胞的侵袭、增殖、转移和凋亡等过程。目前,Cath d已经被认为是治疗癌症的潜在靶点。Tasiamide B是Richard ***等人在2003年首次从海洋藻青菌Symplloca sp.中分离得到的一种线性八肽,该化合物显示出较强的天冬氨酸蛋白酶抑制活性。本课题组前期完成了天然产物tasiamideB的全合成及其衍生物的设计与合成,并获得了多个具有高活性和高选择性的Cath d抑制剂。其中尤以衍生物TB-9和TB-11活性最优。两者在酶水平上均表现出较高的抑制活性,且对另外两种天冬氨酸蛋白酶(Cath E&BACE1)的选择性也较高。但经过仔细分析发现,其有进一步优化的空间:分子量过大、细胞水平上活性较差,该类抑制剂结构中每个氨基酸单元的作用尚未完全确定。在此基础上,本论文将从减小分子量、增加透膜性,以及寻找最小活性单元这几方面出发,进行新一轮的设计工作,采用片段合成策略,设计出三个系列共计21个目标化合物。1)A系列共设计并合成14个目标化合物(A-1～A-14)。该系列化合物在保留Val-N-Me-Gln-Ahppa片段的基础上,依次删除C端的氨基酸单元,同时在C末端采用甲酯或游离羧基的形式。2)B系列共设计5个化合物(B-1～B-5),成功合成B-1～B-4。该系列化合物基于活性最佳的TB-9,通过水解甲酯得到B-1;通过一个酪氨酸(Tyr)单元替换苯丙氨酸(Phe)单元,C末端为甲酯或游离羧基,得到B-2～B-4。3)基于细胞穿膜肽(CPP)的较强透膜能力,其可携带多种大分子物质进入细胞,开辟了介导药物进入细胞的新途径。C系列共设计并合成2个偶联体:将B-1(或B-3)以一个柔性连接链(linker)与靶向溶酶体的CPP相结合,得到偶联体C-1(或C-2)。本论文设计合成了三个系列的化合物,并完成了初步的生物活性研究。活性测试结果显示:1)C端的Pro残基可以删减,但C端的其他疏水性氨基酸残基则必须保留;2)C末端采用甲酯进行封闭活性略优;3)N末端采用Cbz保护活性更优;4)Tyr替换Phe,获得新型高活性和高选择性Cathd抑制剂;5)连接CPP后的偶联体,能够成功透膜并靶向溶酶体,提高了原型抑制剂的细胞活性。

关键词：多肽合成组织蛋白酶d 选择性抑制剂 tasiamide B衍生物

氨基葡萄糖硫酸盐诱导K562细胞凋亡及其信号转导机制的研究

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氨基葡萄糖硫酸盐诱导K562细胞凋亡及其信号转导机制的研究

作者：朴瑛第四军医大学

学位级别：硕士

目的诱导白血病细胞凋亡是治疗白血病的策略之一,寻找低毒高效的白血病细胞凋亡诱导剂尤显迫切。而对肿瘤凋亡机制的深入研究,可深化人们对凋亡机制的了解,引发人们对许多疾病发生、发展进行新的思考。本课题首先证明氨基葡萄糖硫酸盐(... 详细信息

目的诱导白血病细胞凋亡是治疗白血病的策略之一,寻找低毒高效的白血病细胞凋亡诱导剂尤显迫切。而对肿瘤凋亡机制的深入研究,可深化人们对凋亡机制的了解,引发人们对许多疾病发生、发展进行新的思考。本课题首先证明氨基葡萄糖硫酸盐(Glucosamine sulphate,GS)能诱导慢性髓系白血病K562细胞凋亡,进而探讨组织蛋白酶(Cathepsin)d的活性变化与Bcl-2家族蛋白在该凋亡过程中可能的关系。方法倒置显微镜下动态观察加氨基葡萄糖硫酸盐前后细胞生长变化情况。瑞氏—姬姆萨染色及电镜等观察细胞加药前后的形态学变化。利用细胞计数、流式细胞仪、dNA梯状电泳观察GS对K562细胞的抑制效应和促凋亡作用。间接免疫荧光法观察氨基葡萄糖硫酸盐(GS)诱导K562细胞凋亡过程中组织蛋白酶(Cathepsin)d和细胞色素(cytochrome)C的转位情况。Western blot法检测K562细胞凋亡过程中Cathepsind、caspase-3、Bcl-2、Bcl-xL、Bax、Bid蛋白的表达变化。结果 ①0.5、1、5mmol/LGS对K562细胞的生长有抑制作用,并具有时间和剂量依赖性。②5mM氨基葡萄糖硫酸盐作用K562细胞72小时后,细胞增殖受到明显抑制,胞浆出现空泡化。③GS作用K562细胞72小时Annexin V染色后流式细胞仪能检测到早期凋亡细胞,细胞周期显示:G1期细胞比例增高,S期减低,并有凋亡峰。

关键词：氨基葡萄糖硫酸盐 K562 凋亡组织蛋白酶d Bcl-2家族

胃液、血清Ⅳ型胶原、HA含量变化在胃癌、癌前病变辅助诊断中的临床意义及其与Cath-d表达关系的研究

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胃液、血清Ⅳ型胶原、HA含量变化在胃癌、癌前病变辅助诊断中的临...

作者：阮海玲安徽医科大学

学位级别：硕士

背景侵袭和转移是肿瘤重要的生物学特征,肿瘤细胞向周围组织侵袭时需突破一系列的生物屏障,其中细胞外基质(ECM)是肿瘤侵袭转移必须突破的生理屏障,Ⅳ型胶原和透明质酸(HA)分别是基底膜(BM)和ECM的主要成分。组织蛋白酶d(Cath-d)是一种... 详细信息

背景侵袭和转移是肿瘤重要的生物学特征,肿瘤细胞向周围组织侵袭时需突破一系列的生物屏障,其中细胞外基质(ECM)是肿瘤侵袭转移必须突破的生理屏障,Ⅳ型胶原和透明质酸(HA)分别是基底膜(BM)和ECM的主要成分。组织蛋白酶d(Cath-d)是一种天门冬氨酸溶酶体酶,参与BM和ECM的降解。目前胃癌、癌前病变患者胃液中Ⅳ型胶原和HA水平如何未见报道,且胃液中二者含量与血清学含量有何关系亦未见研究,Cath-d在胃癌组织中对ECM降解作用的研究资料也相对缺乏。目的探讨胃液、血清中Ⅳ型胶原、HA含量变化在胃癌、癌前病变辅助诊断中的临床意义,及Cath-d在Ⅳ型胶原和HA降解中可能的作用机制。方法选择50例胃癌患者、41例胃癌前病变患者、20例胃溃疡患者及30例浅表性胃炎患者,登记病例资料,收集患者胃液、血清及胃组织标本,用精确pH试纸测定胃液pH值,采用放射免疫法测定胃液、血清中Ⅳ型胶原和HA含量,采用免疫组织化学方法检测胃组织中Cath-d及Ⅳ型胶原的表达情况。结果胃癌患者胃液pH值比胃癌前病变患者及浅表性胃炎患者显著升高(P d表达明显高于浅表性胃炎患者(P d表达亦明显高于浅表性胃炎组(P d的阳性表达与Ⅳ型胶原在基底膜上表达连续性呈负相关(r =﹣0.33,P = 0.015 )。结论胃癌、癌前病变患者胃液、血清Ⅳ型胶原和HA含量的测定对胃癌的辅助诊断及淋巴结转移的评判有一定的临床意义。胃液、血清Ⅳ型胶原和HA的检测在胃、良恶性溃疡的鉴别诊断中有一定的临床价值。胃液、血清Ⅳ型胶原和HA联合检测诊断胃癌的敏感性比Ⅳ型胶原和HA单独检测有所提高。胃癌组织中组织蛋白酶d表达增强,其可能参与基底膜及细胞外基质的降解过程。

关键词：胃癌癌前病变 Ⅳ型胶原透明质酸组织蛋白酶d 放射免疫法免疫组织化学

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影响乳腺癌预后相关因素的多元分析

影响乳腺癌预后相关因素的多元分析

作者：王晨山西医科大学

学位级别：硕士

[目的]：本研究通过对Ki-67标记指数、dNA含量及倍体情况、微血管密度(MVd)、组织蛋白酶d(Cathepsin-d)、端粒酶(hTERT)在乳腺癌中的表达，结合乳腺癌肿瘤大小、组织学分级及ER、PR、P53、C-erbB-2等的表达，进一步明确各指标与乳腺癌... 详细信息

[目的]：本研究通过对Ki-67标记指数、dNA含量及倍体情况、微血管密度(MVd)、组织蛋白酶d(Cathepsin-d)、端粒酶(hTERT)在乳腺癌中的表达，结合乳腺癌肿瘤大小、组织学分级及ER、PR、P53、C-erbB-2等的表达，进一步明确各指标与乳腺癌淋巴结转移的关系，为乳腺癌淋巴结转移判断提供可靠的理论依据，也为乳腺癌预后提供有价值的信息。 [方法]：1、运用图像分析系统对Ki-67、MVd及dNA含量进行定量检测;2、用免疫组织化学S-P法检测90例乳腺癌、28例乳腺癌前病变、25例乳腺良性病变中Cathepsin-d、hTERT基因蛋白、Ki-67、抗FⅧ-RA的表达;3、选择10项可能影响乳腺癌淋巴结转移的相关因素进行量化，应用SPSS10.0统计软件包多因素Logistic逐步回归分析。 [结果]： 1、定量检测结果：Ki-67标记指数、微血管密度、细胞dNA相对倍体均值(U值)按乳腺良性病变、乳腺癌前病变及乳腺癌的顺序呈递增趋势。方差分析结果，组间有显著性差异。且随乳腺癌分级的增高而显著增高。 2、Ki-67标记指数在浸润性导管癌和浸润性小叶癌中较高，叶状囊肉瘤与导管内癌中较低(P＜0.05)，与ER、PR呈正相关(P＜0.05)，与CerbB-2呈负相关(P＜0.05)，与淋巴结转移呈正相关(P＜0.01);细胞dNA相对倍体均值(U值)与肿瘤大小，组织学分级、淋巴结转移呈正相关（P＜***）。与m、PR呈正相关（P＜0．05），与CerbB－2呈负相关（P＜0．05）;微血管密度（M’－）与肿瘤大小、组织学分级、淋巴结呈正相关u．01人组织蛋白酶d（Cathepsin－d）与肿瘤大小，组织学分级、淋巴结转移 ER、PR呈正相关（P＜0．05），与CerbB－2呈负相关（P＜0．05）;端粒酶（hTERT）在乳腺癌与癌前病变组，乳腺癌与良性病变组间有显著差异（P＜0．05），与组织学分级见、PR、P53表达呈正相关（P＜0．05），与肿瘤大小、淋巴结转移情况无关。3、在10项可能影响乳腺癌淋巴结转移的相关因素中，经多因素LOgistiC 逐步回归分析与淋巴结转移密切相关的因素为：肿瘤大小、组织学分级、 MVd、Cathepsin十。所得概率模型对90例乳腺癌病例进行回代分析，总符合率为83．3％。［结论］：l、dNA相对倍体均值几值）和 Ki－67标记指数均能较好地反映肿瘤细胞增殖活性。细胞增殖活性的测定可以间接预测乳腺癌患者淋巴结转移情况及乳腺癌预后。2、组织蛋白酶d对乳腺癌淋巴结转移及预后有明显的提示作用。3、肿瘤MVd反映血管生成，是淋巴结转移的重要因素。4、乳腺癌肿瘤大小及病理组织学分级仍然是判断乳腺癌淋巴结转移和预后的密切相关因素，证实病理形态学诊断重要性。5、计算机图像分析系统为乳腺癌的自动化诊断及淋巴结转移判断提供方便。6、多种指标的联合应用有助于提高乳腺癌预后预测的正确性。

关键词：乳腺癌预后 dNA含量 Ki-67标记指数微血管密度(MVd) 组织蛋白酶d 端粒酶(hTERT) 淋巴结转移

肌源性恶性肿瘤血管生成拟态及其分子机制的初步研究

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肌源性恶性肿瘤血管生成拟态及其分子机制的初步研究

作者：王琳天津医科大学

学位级别：硕士

目的:通过对已有石蜡包埋组织标本的回顾性研究,观察并证实肌源性恶性肿瘤中是否存在血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)这一独特的肿瘤血液供应模式,并阐述VM的临床病理意义,在此基础上初步探讨肌源性恶性肿瘤VM形成的分子机制。方... 详细信息

目的:通过对已有石蜡包埋组织标本的回顾性研究,观察并证实肌源性恶性肿瘤中是否存在血管生成拟态(vasculogenic mimicry,VM)这一独特的肿瘤血液供应模式,并阐述VM的临床病理意义,在此基础上初步探讨肌源性恶性肿瘤VM形成的分子机制。方法:1.收集天津医科大学附属肿瘤医院1982年1月-2002年12月间经手术切除、临床预后资料完整的平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma,LMS)标本45例,横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)标本46例。通过评定HE切片和Cd34/PAS双重染色切片,观察并证实肌源性恶性肿瘤中是否存在VM及其在肿瘤组织中的分布,并探讨VM的临床病理意义。2.利用组织芯片技术结合免疫组化染色检测LMS和RMS组织中FAK、Cathd、MMP-2的表达,分析它们之间的关系,并比较上述指标在VM阳性组和VM阴性组之间的表达率差异,初步探讨它们在VM形成中的作用。3.收集天津医科大学附属肿瘤医院组织库2006年1月-2008年12月间,经手术切除、具有冻存组织的LMS病例标本20例,RMS病例标本30例,并将它们分成VM阳性组和VM阴性组。通过Real-time PCR的方法从基因水平检测FAK、Cathd、MMP-2 mRNA的表达水平,并比较上述指标在VM阳性组和VM阴性组之间的表达差异,进一步探讨VM形成的分子机制。结果:1.统计结果显示55.6%(25/45)的LMS组织中存在VM,56.5%(26/46)的RMS组织中存在VM。HE染色镜下可见这些管腔样结构由肿瘤细胞围成,管腔内有完整的红细胞,没有内皮细胞衬覆,管腔内不见坏死崩解的肿瘤细胞及炎细胞。Cd34/PAS双重染色可见一层PAS阳性物质围成基底膜样结构分开肿瘤细胞和红细胞,这些围成管道的肿瘤细胞Cd34染色均阴性。***形成与LMS和RMS的肿瘤大小、有无转移,患者的生存状态密切相关(P＜0.05),而与患者的年龄、性别、肿瘤部位、组织学类型、有无复发无关(P＞0.05)。肿瘤的体积越大及有转移的患者,VM发生的机率越高。Kaplan-Meier生存分析结果显示具有VM的肌源性恶性肿瘤患者预后较无VM的患者差,两者之间具有统计学意义(P＜0.05)。3.免疫组化染色结果显示LMS中VM阳性组FAK、Cathd、MMP-2的阳性表达率均高于VM阴性组(分别P=0.002、P=0.027、P=0.034)。RMS中VM阳性组FAK、Cathd、MMP-2的阳性表达率均高于VM阴性组(分别P=0.024、P=0.026、P=0.027)。FAK、Cathd和MMP-2之间的相关性分析结果表明,FAK的表达和MMP-2的表达成正相关(LMS中Rs=0.4475,P＜0.01;RMS中Rs=0.3094,P＜0.05)。***-time PCR实验结果表明:LMS和RMS组织中VM阳性组FAK、Cathd、MMP-2 mRNA表达水平均高于VM阴性组,差异具有统计学意义(P＜0.05),提示它们可能通过基质重塑参与VM的形成。结论:1.肌源性恶性肿瘤中存在VM。VM是某些具有胚胎样基因表型肿瘤的一种独特的血液供应模式,可与宿主血管相连通,从而重塑肿瘤的微循环,可使肿瘤获得充足的血液供应。2.在肌源性恶性肿瘤中,VM与肿瘤大小、有无转移和患者的生存状态密切相关。肿瘤体积越大,生长速度越快,VM阳性率越高,有VM的肿瘤患者易于发生转移,预后比无VM的肿瘤患者差。3.免疫组化染色及Real-time PCR结果显示肌源性恶性肿瘤组织VM阳性组的FAK、Cathd、MMP-2的表达高于VM阴性组,表明FAK、Cathd、MMP-2可能是通过基质重塑促进VM的形成,它们可以作为判断肌源性恶性肿瘤治疗及预后的指标之一。4.根据免疫组化染色结果,分析FAK、Cathd和MMP-2之间的关系,FAK的表达和MMP-2的表达成正相关,推测FAK可能与MMP-2可能协同作用促进肌源性恶性肿瘤中VM的形成,加速肿瘤的恶性进展及转移。

关键词：平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤血管生成拟态黏着斑激酶组织蛋白酶d 基质金属蛋白酶2

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肝门阻断对肠道影响的实验研究

中南大学学报(医学版) 1998年第3期 29-31页

作者： Liu Pengxi Lu Xinsheng Han Ming(department of Surgery, Xiangya Hospital, Hunan Medical University, Changsha 410008)

为了解肝手术后肝昏迷等并发症的发生机制，阻断猪肝门４５ｍｉｎ后松钳６０ｍｉｎ，造成肠瘀血动物模型；观察小肠粘膜的变化，并检测血中肠源性毒物。结果发现：肝门阻断后血中组织蛋白酶Ｄ，内毒素及乳酸明显增高，且肠粘膜出现明显... 详细信息

为了解肝手术后肝昏迷等并发症的发生机制，阻断猪肝门４５ｍｉｎ后松钳６０ｍｉｎ，造成肠瘀血动物模型；观察小肠粘膜的变化，并检测血中肠源性毒物。结果发现：肝门阻断后血中组织蛋白酶Ｄ，内毒素及乳酸明显增高，且肠粘膜出现明显损伤。提示肝手术后并发症的发生与上述结果有关，在肝脏手术中保护肠道功能及其完整性尤有必要

关键词：肝疾病外科手术肝门阻断肠粘膜肠毒素类组织蛋白酶d 猪

温度对长角血蜱胚胎发育过程中卵黄蛋白降解及三种酶的影响

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温度对长角血蜱胚胎发育过程中卵黄蛋白降解及三种酶的影响

作者：李孟孟河北师范大学

学位级别：硕士

蜱是一类专性吸血的体外寄生动物,宿主范围广泛,繁殖力极强,在吸食血液过程中可传播多种病原体,进而引起疾病。卵黄蛋白(vitellin,Vn)降解是胚胎发育过程中重要的生理事件,Vn在水解酶的参与下产生氨基酸、糖类和脂质等,为胚胎发育提供... 详细信息

蜱是一类专性吸血的体外寄生动物,宿主范围广泛,繁殖力极强,在吸食血液过程中可传播多种病原体,进而引起疾病。卵黄蛋白(vitellin,Vn)降解是胚胎发育过程中重要的生理事件,Vn在水解酶的参与下产生氨基酸、糖类和脂质等,为胚胎发育提供营养和能量。这一过程受水解酶有序调控,以保证胚胎发育程序性完成。温度作为一个重要的生态因子,影响蜱的繁殖与发育,有关蜱Vn降解及水解酶对温度的响应尚无研究。长角血蜱在我国分布广泛且可传播多种病原体,对人类健康及畜牧业发展构成很大的威胁,因此研究温度对长角血蜱胚胎发育过程中Vn降解及组织蛋白酶B(Cathepsin B,CB)、组织蛋白酶d(Cathepsin d,Cd)和酸性磷酸酶(Acid phosphatase,AP)的影响具有重要的科学意义。1.利用统计学方法研究了孵化指数对温度的响应。结果显示:孵化期表现为低温组(16℃:40天;20℃:32.5天)较对照组(26℃:22.5天)延长,高温组(30℃:20天;35℃:19.5天)较对照组缩短;低温组(16℃:21.1%;20℃:63.2%)与高温组(30℃:60.7%;35℃:60.7%)孵化率较对照组(26℃:88.1%)均降低。2.运用免疫学及统计学等方法,分析了胚胎发育阶段Vn降解对温度的响应。结果显示:低温组与高温组的第1天Vn含量较对照组均降低。Vn因温度不同发生不同程度、不完全降解,且伴随Vn的降解不断产生新的肽段。低温使新肽段a、b、c和d出现时间延迟;高温则使新肽段出现时间提前。3.运用荧光定量PCR技术,分析了胚胎发育阶段三种水解酶表达量对温度的响应。结果显示:低温促进CB表达,抑制Cd与AP表达;高温对CB和AP表达量的影响无明显规律,但促进了Cd的表达。低温使三种酶表达量的峰值均延迟;高温对CB表达量峰值的影响无明显规律,但使Cd与AP提前。可见温度对三种酶表达量产生的影响不同,说明这三种酶在不同胚胎发育阶段具有多种不同的功能,且均存在阶段特异性。Cd和AP表达量峰值的出现时间在低温组推迟、高温组提前与孵化期对温度的响应存在正相关关系。4.利用底物特异性,检测了三种水解酶活性对温度的响应。结果显示:三种酶活性变化模式对温度的响应各不相同。其中低温对CB活性峰值的影响无明显规律;高温却使其推迟。低温和高温均导致Cd活性峰值时间提前。低温组16℃与高温组35℃下的AP活性整体显著降低,并且低温使AP提前出现较高值;高温也使出现峰值的时间较对照组提前。

关键词：长角血蜱胚胎发育卵黄蛋白组织蛋白酶B 组织蛋白酶d 酸性磷酸酶温度响应

钙视网膜蛋白在先天性巨结肠症肠壁的表达及意义

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钙视网膜蛋白在先天性巨结肠症肠壁的表达及意义

作者：陈菊霞苏州大学

学位级别：硕士

目的本研究应用免疫组织化学染色方法,观察对照组肠壁、先天性巨结肠症(Hirschsprung's disease,Hd)患者有神经节细胞段和无神经节细胞段肠壁神经组织中钙视网膜蛋白(Calretinin,CR)的表达结果,并同时对比观察神经元特异性烯醇化酶(neur... 详细信息

目的本研究应用免疫组织化学染色方法,观察对照组肠壁、先天性巨结肠症(Hirschsprung's disease,Hd)患者有神经节细胞段和无神经节细胞段肠壁神经组织中钙视网膜蛋白(Calretinin,CR)的表达结果,并同时对比观察神经元特异性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)、S-100蛋白(S-100 protein,S-100)、组织蛋白酶d(cathpsin d,CAd)的三种肠道神经标志物在对照组及巨结肠肠壁表达情况,目的在于了解Hd的病理生理改变以及寻找诊断先天性巨结肠的简便有效的方法。方法1、收集苏州大学附属儿童医院小儿外科2005—2008年手术切除Hd标本54例,包括Hd扩张段与痉挛段。以15例年龄与之相符的无Hd患儿的手术切除结肠标本作为对照组。2、分别对Hd痉挛段、扩张段、对照组肠壁组织切片进行CR、NSE、S-100、CAd的免疫组织化学染色和HE染色,计算机成像系统照相存盘,用图像分析软件(Image-Pro-Plus)分别判定各指标在Hd扩张段与痉挛段神经丛中阳性染色面积百分比。所得数据用SPSS12.0统计软件包进行处理分析。结果1、无论是HE或免疫组化染色Hd的扩张段神经节细胞皆存在,肌层神经纤维有不同程度的排列改变,神经节细胞大小不等;痉挛段均未见神经节细胞。2、在正常结肠及Hd扩张段肠壁免疫组化染色可见钙视网膜蛋白在肌间及黏膜下神经丛中对神经节细胞呈强阳性表达,神经纤维也呈阳性反应;而Hd痉挛段肠壁的免疫组化染色则可见钙视网膜蛋白在肌间神经丛及黏膜下神经丛大多表达阴性(90.7%),仅少量呈弱阳性表达(9.3%)。NSE在正常肠壁及Hd扩张段肠壁肌间、粘膜下神经丛中神经节细胞及神经纤维中均有表达;在Hd痉挛段肠壁可见NSE阳性表达的神经纤维;S-100不表达于神经节细胞,组织蛋白酶d表达于神经节细胞。3、定量分析:CR、NSE、S-100、CAd分别在Hd痉挛段之间神经丛中阳性染色面积百分率与其在Hd扩张段神经丛中阳性染色面积百分率存在差异,有显著统计学意义(P＜0.01)。结论1、钙视网膜蛋白免疫组化染色可很好的显示正常结肠及Hd扩张段肠壁的神经节细胞及神经纤维,而在Hd痉挛段该指标免疫组化染色结果呈阴性或弱阳性表达。可作为诊断Hd很好的神经标志物。2、钙视网膜蛋白在Hd的痉挛段肠管内的肌间神经丛及黏膜下神经丛大多表达阴性,仅少量呈弱阳性。对小块组织或直肠黏膜活检诊断Hd有帮助,可作为诊断Hd的一种敏感有效的方法。3、钙视网膜蛋白在Hd痉挛段肠壁表达缺失或减少,可能参与Hd的发病机制。

关键词：先天性巨结肠钙视网膜蛋白 NSE S-100 组织蛋白酶d 免疫组化染色

COX-2和MMP-2在子宫内膜异位症中的表达及意义

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COX-2和MMP-2在子宫内膜异位症中的表达及意义

作者：田玉英天津医科大学

学位级别：硕士

目的：子宫内膜异位症是妇科常见病，具有侵袭性强、广泛种植、易复发等特点，其发病机制尚不十分清楚。近年，一些酶在子宫内膜异位症发生、发展中的作用已引起了人们的极大关注。本实验采用免疫组织化学方法，探讨环氧化酶-2、基质金... 详细信息

目的：子宫内膜异位症是妇科常见病，具有侵袭性强、广泛种植、易复发等特点，其发病机制尚不十分清楚。近年，一些酶在子宫内膜异位症发生、发展中的作用已引起了人们的极大关注。本实验采用免疫组织化学方法，探讨环氧化酶-2、基质金属蛋白酶-2、组织蛋白酶d、核增殖相关抗原(Ki-67)和雌激素受体在子宫内膜异位症发生发展中的作用。旨在为最终阐明子宫内膜异位症的发病机制提供重要线索，为子宫内膜异位症临床治疗提供客观的实验依据。方法：收集天津医科大学总医院和第二医院病理科2001-2006年诊断为子宫内膜异位症的异位内膜组织标本(蜡块)37例作为实验组，非子宫内膜疾患的在位子宫内膜组织标本(蜡块)35例作为在位子宫内膜组和14例宫颈原位癌在位子宫内膜组织标本(蜡块)作为正常子宫内膜组，制作成4微米厚的连续组织切片，用鼠抗人环氧化酶-2单克隆抗体，兔抗人基质金属蛋白酶-2、组织蛋白酶d和Ki-67多克隆抗体及鼠抗人雌激素受体单克隆抗体进行组织免疫化学染色(PV-6000法)。用Fisher精确概率法、t检验及Spearman秩相关分析对相应数据进行统计学分析。结果：1环氧化酶-2在37例异位内膜中有36例呈阳性表达，阳性表达率为97.3％;在35例在位子宫内膜中有30例呈阳性表达，阳性表达率为85.7％;在14例正常子宫内膜中有9例呈阳性表达，阳性表达率为64.3％。2基质金属蛋白酶-2在37例异位内膜中有36例呈阳性表达，阳性表达率为97.3％;在35例在位子宫内膜中有29例呈阳性表达，阳性表达率为82.9％;在14例正常子宫内膜中有8例呈阳性表达，阳性表达率为57.1％。3组织蛋白酶-d在在37例异位内膜中有37例呈阳性表达，阳性表达率为100.0％;在35例在位子宫内膜中有33例呈阳性表达，阳性表达率为94.3％;在14例正常子宫内膜中有12例呈阳性表达，阳性表达率为85.7％。4实验组、在位子宫内膜组及正常子宫内膜组中Ki-67的表达分别为36.051±9.479、34.879±11.111和28.686±8.984。5雌激素受体在37例异位内膜中有27例呈阳性表达，阳性表达率为73.0％;在25例在位子宫内膜中有18例呈阳性表达，阳性表达率为72.0％;在14例正常子宫内膜中有8例呈阳性表达，阳性表达率为57.1％。6实验组中环氧化酶-2、基质金属蛋白酶-2、组织蛋白酶d、Ki-67和雌激素受体的表达与在位子宫内膜组相比差异无统计学意义(p＞0.05)。7实验组中环氧化酶-2、基质金属蛋白酶-2和Ki-67的表达与正常子宫内膜组相比有明显差异(p＜0.05)。而组织蛋白酶d和雌激素受体的表达与正常子宫内膜组相比差异无统计学意义(p＞0.05)。8环氧化酶-2与基质金属蛋白酶-2在实验组的表达水平有相关性(p＜0.05)。9环氧化酶-2与Ki-67、基质金属蛋白酶-2与Ki-67在实验组的表达水平无相关性(p＞0.05)。结论：1子宫内膜异位症中环氧化酶-2的高表达，提示环氧化酶-2可通过促进异位病灶细胞的增生、血管的生成、上调炎性介质的表达，参与子宫内膜异位症的发病。2子宫内膜异位症中基质金属蛋白酶-2的高表达，使异位内膜组织具有更强的侵袭能力，可能在子宫内膜异位症的发生发展中起重要作用。3子宫内膜异位症中环氧化酶-2和基质金属蛋白酶-2的表达呈正相关，提示它们可能在子宫内膜异位症发生中起协同作用。但其确切的相互作用机制还有待于进一步的研究。4子宫内膜异位症中Ki-67的表达比正常子宫内膜的高，说明异位内膜细胞增生能力明显增强。提示子宫内膜异位症患者的异位内膜具有更强的种植和异位生存能力。5组织蛋白酶d和雌激素受体在正常子宫内膜和子宫内膜异位症异位内膜中的表达无明显差异，提示它们可能不是子宫内膜异位症发生发展的主要原因。

关键词：子宫内膜异位症环氧化酶-2 基质金属蛋白酶-2 组织蛋白酶d 雌激素受体异位内膜免疫组织化学