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线粒体未折叠蛋白反应调控线虫衰老研究进展

生物化学与生物物理进展 2022年第5期49卷 897-906页

作者：郑天琳张文渊春雷刘剑峰华中科技大学生命科学与技术学院武汉430074

蛋白质稳态是生物细胞应对压力的核心。线粒体作为一种重要的细胞器,依赖复杂的蛋白质网络行使正常功能,因此蛋白质稳态对其十分重要。当生物体受到外界压力,产生了蛋白质稳态的改变,为了维持机体功能的正常运转,细胞会激活一种称为线... 详细信息

蛋白质稳态是生物细胞应对压力的核心。线粒体作为一种重要的细胞器,依赖复杂的蛋白质网络行使正常功能,因此蛋白质稳态对其十分重要。当生物体受到外界压力,产生了蛋白质稳态的改变,为了维持机体功能的正常运转,细胞会激活一种称为线粒体未折叠蛋白反应的转录应答机制,从而维持线粒体蛋白质稳态,恢复线粒体功能,以应对压力,保持机体健康。本文主要介绍了线粒体的特征,线粒体未折叠蛋白反应的概念,线虫中线粒体未折叠蛋白反应的信号转导机制,以及线粒体未折叠蛋白反应对线虫衰老的影响。

关键词：线粒体未折叠蛋白反应线虫衰老

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线粒体未折叠蛋白反应信号转导通路研究进展

生理学报 2021年第5期73卷 835-844页

作者：马春伟高炳宏上海体育学院运动科学学院上海200438 运城学院体育系运城044000 上海体育学院体育教育训练学院上海200438

线粒体未折叠蛋白反应是线粒体蛋白质质量控制程序的重要组成部分,在应激状态下可有效清除未折叠蛋白或错误折叠蛋白,维持线粒体池的稳定健康。线粒体未折叠蛋白反应由多条信号转导通路协调控制:经典的ATF4/ATF5-CHOP途径受线粒体基质... 详细信息

线粒体未折叠蛋白反应是线粒体蛋白质质量控制程序的重要组成部分,在应激状态下可有效清除未折叠蛋白或错误折叠蛋白,维持线粒体池的稳定健康。线粒体未折叠蛋白反应由多条信号转导通路协调控制:经典的ATF4/ATF5-CHOP途径受线粒体基质中的未折叠蛋白或错误折叠蛋白积累诱发,通过调控分子伴侣和蛋白酶减轻应激毒性;Sirt3-FOXO3a-SOD2途径定位在线粒体基质中,在抗氧化损伤方面作用突出;ERα-NRF1-HTRA2途径主要清除线粒体膜间隙中的未折叠蛋白,提高线粒体蛋白质质量控制能力。这三条信号转导通路彼此独立,又存在交互作用,在机体应激状态下共同激发线粒体最大限度的适应能力,维护机体健康。

关键词：线粒体未折叠蛋白反应信号转导通路交互作用

线粒体未折叠蛋白反应在心肌缺血/再灌注损伤中的研究进展

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中华危重病急救医学 2021年第8期33卷 1007-1010页

作者：唐小曲傅小云付豹刘鑫鑫遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000

线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)是一种线粒体蛋白毒性应激反应,调节着从线粒体到细胞核的通讯,在线粒体内大量积累未折叠或者错误折叠蛋白质时UPRmt被激活。UPRmt的激活可导致一系列伴侣蛋白和蛋白酶的表达增高,从而维持线粒体蛋白的稳态... 详细信息

线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)是一种线粒体蛋白毒性应激反应,调节着从线粒体到细胞核的通讯,在线粒体内大量积累未折叠或者错误折叠蛋白质时UPRmt被激活。UPRmt的激活可导致一系列伴侣蛋白和蛋白酶的表达增高,从而维持线粒体蛋白的稳态及功能。线粒体在维持心肌细胞稳态中起着重要作用。心肌线粒体的损伤导致遭受缺血/再灌注损伤的细胞代谢紊乱,是心肌细胞死亡的关键机制。本文主要对UPRmt的调节通路及UPRmt在心肌缺血/再灌注损伤(MIRI)中的研究进展进行综述,以期为MIRI的治疗提供新的思路。

关键词：心肌缺血/再灌注损伤线粒体未折叠蛋白反应心肌保护

线粒体未折叠蛋白反应在Sir2抑制帕金森转基因果蝇中的作用

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安徽医科大学学报 2016年第11期51卷 1559-1565页

作者：戚欣欣肖志超范晓丽孙莉李清华桂林医学院基础医学院桂林541000 桂林医学院附属医院心胸外科桂林541000 桂林医学院附属医院神经内科桂林541000

目的探讨Sir2对帕金森病(PD)转基因果蝇是否有神经保护作用及与线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)的相关性。方法选用Mhc-GAL4启动子,利用经典的GAL4-UAS系统构建Mhc-GAL4/UAS系统Pink1B9PD转基因果蝇模型,通过遗传干预使Sir2在Mhc-GAL4/UAS... 详细信息

目的探讨Sir2对帕金森病(PD)转基因果蝇是否有神经保护作用及与线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)的相关性。方法选用Mhc-GAL4启动子,利用经典的GAL4-UAS系统构建Mhc-GAL4/UAS系统Pink1B9PD转基因果蝇模型,通过遗传干预使Sir2在Mhc-GAL4/UAS系统PD转基因果蝇运动神经元内过表达,观察Sir2过表达对果蝇运动神经元变性是否具有神经保护作用,然后通过RNAi技术抑制UPRmt相关基因热休克蛋白60(Hsp60)、GCN-2的表达,观察Sir2过表达对抑制果蝇运动神经元变性的作用,以及验证这种作用是否与UPRmt相关。结果 Sir2过表达明显抑制了PD转基因果蝇运动神经元变性,显著改善了果蝇运动能力,而在UPRmt被抑制后,Sir2的保护作用明显减弱。结论Sir2对PD转基因果蝇具有神经保护作用,而这种神经保护作用与UPRmt相关。

关键词：帕金森病 Sir2 转基因果蝇线粒体未折叠蛋白反应

线粒体未折叠蛋白反应及其与神经系统疾病关系研究进展

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国际神经病学神经外科学杂志 2016年第4期43卷 362-366页

作者：蔡优生叶钦勇福建医科大学协和临床医学院/福建医科大学附属协和医院/福建医科大学脑血管病研究所福建省福州市350001 福建医科大学附属协和医院神经内科/福建医科大学脑血管病研究所福建省福州市350001

线粒体功能障碍,尤其是线粒体蛋白质稳态失衡,在许多人类疾病的发生发展中有重要作用。应激时发生的线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR),通过分子伴侣和蛋白酶折叠降解有缺陷的蛋白质,维持线粒体蛋白稳态,保证细胞与机体健康。本文将从mtUPR... 详细信息

线粒体功能障碍,尤其是线粒体蛋白质稳态失衡,在许多人类疾病的发生发展中有重要作用。应激时发生的线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR),通过分子伴侣和蛋白酶折叠降解有缺陷的蛋白质,维持线粒体蛋白稳态,保证细胞与机体健康。本文将从mtUPR的定义、激活、在线虫和哺乳动物身上的信号转导途径,以及mt UPR与神经系统疾病的关系予以综述,从而为尽早调节线粒体稳态平衡的干预目标提供新思路。

关键词：线粒体未折叠蛋白反应蛋白质稳态蛋白质量控制神经系统疾病

线粒体未折叠蛋白反应与NAD+在小鼠脊髓衰老过程中的作用研究

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线粒体未折叠蛋白反应与NAD+在小鼠脊髓衰老过程中的作用研究

作者：何腾浙江大学

学位级别：硕士

背景脊髓是机体大脑和外部世界连接的桥梁。脊髓感觉神经元将外界信息传入大脑,脊髓运动神经元则控制肌肉而产生相应的行为反应。研究表明,在神经系统的衰老过程中,20–40%的皮质、海马和周围神经元具有DNA损伤增加和β-半乳糖苷酶活性... 详细信息

背景脊髓是机体大脑和外部世界连接的桥梁。脊髓感觉神经元将外界信息传入大脑,脊髓运动神经元则控制肌肉而产生相应的行为反应。研究表明,在神经系统的衰老过程中,20–40%的皮质、海马和周围神经元具有DNA损伤增加和β-半乳糖苷酶活性升高等衰老样特性。我们一直关注衰老小鼠的脊髓变化,研究脊髓(神经元)衰老的表现和机制。然而,目前对于脊髓和脊髓运动神经元衰老变化知之甚少。最近有研究发现,“线粒体未折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response,mito UPR)”在衰老过程中发挥重要作用。mito UPR,是指线粒体功能受损或线粒体内堆积大量未折叠蛋白时,细胞会启动的应答机制,即线粒体内分子伴侣HSP60、HSP10和蛋白降解酶CLPP、LONP1的表达量迅速上调,协助蛋白质正确折叠的同时,降解错误折叠蛋白,以促进损伤线粒体的蛋白稳态恢复和细胞存活。在线虫,果蝇和小鼠体内实验数据证明,mito UPR激活可促使mito UPR标记分子HSP60蛋白表达上调,竟能起到促进机体健康和延缓衰老的奇效。这些结果给了我们重要的提示,即mito UPR可能参与了脊髓的衰老过程。在寻找调控mito UPR可能的上游信号途径的时候,我们获得了重要线索,酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)启动的信号途径调控线虫寿命,有可能是通过激活mito UPR实现的。这使得我们将NAD与mito UPR联系起来考虑。NAD是参与细胞能量代谢的酶以及细胞对氧化应激的适应性反应的辅助因子。最新研究表明,人脑中NAD含量随年龄增长而下降,增加了NAD含量,提高了衰老小鼠的机体功能。在衰老领域研究,NAD作为细胞信号途径中起关键调节作用的,最受关注的是其参与调控sirtuin家族(SIRTs)酶促反应。其中,SIRT3是SIRTs家族中独特的一员,SIRT3定位于线粒体,并会在响应细胞应激时转位到细胞核中,调控线粒体稳态。相比于其他成员,越来越多证据表明,SIRT3与人类寿命延长的关系更加紧密,是延缓细胞和组织衰老必不可少的因素。并且,SIRT3参与线粒体蛋白稳态调节,在神经退行性疾病中表现出神经保护作用。以上这些研究,提示我们值得重点关注NAD-SIRT3信号途径在脊髓衰老过程中的作用,并且挖掘其下游的调控方式。综上所述,mito UPR与NAD在机体的衰老过程中扮演了重要的角色。在衰老小鼠的脊髓中,与线粒体密切相关的NAD代谢与mito UPR的作用却并不明确。我们提出如下假设:脊髓的衰老程度与年龄依赖性的NAD含量下降密切相关,衰老小鼠的脊髓中NAD含量下降,抑制了线粒体SIRT3功能,并进一步导致mito UPR强度减弱,参与了脊髓(神经元)的衰老进程。我们将采用NAMPT抑制剂(FK866)腹腔注射年轻小鼠和年老小鼠,观察NAD-SIRT3信号通路和mito UPR之间的联系;在体外培养的运动神经元NSC-34细胞上,建立细胞衰老模型,观察NAD-SIRT3信号通路和mito UPR在神经元衰老中的变化;观察给与FK866处理,降低NAD含量,削弱NAD-SIRT3信号通路,抑制mito UPR,促进神经元衰老的效果;并补充NAD前体物质烟酰胺单核苷酸(NMN),评价NMN抗神经元衰老的效果。目的通过本项研究,将深入揭示小鼠脊髓的衰老过程中的病理生理机制,阐明mito UPR与NAD在脊髓的衰老过程中的作用,并初步探讨其可能的抗衰老方式,以期为临床应用提供新的思路。方法(1)体内实验部分:取2月龄和19月龄SPF级雄性C57BL/6小鼠,隔日腹腔注射一次(FK866 0.5 mg/kg)。对照组注射相应剂量的溶剂。小鼠分为四组:(1)3月龄+溶剂组(n=10);(2)3月龄+FK866组(n=10);(3)20月龄+溶剂组(n=10);(4)20月龄+FK866组(n=10)。一个月后,麻醉小鼠后分离出整条脊髓,用于检测NAD含量和Western blot检测NAMPT、SIRT3、HSP60、HSP10、CLPP、LONP1和P53蛋白的表达。另外取6月龄和12月龄SPF级雄性C57BL/6小鼠脊髓,与3月龄和20月龄小鼠脊髓,一并用于Western blot检测HSP60、HSP10、CLPP、LONP1蛋白的表达。(2)细胞实验部分:培养小鼠脊髓前角运动神经元NSC-34细胞,CCK-8检测FK866与NMN对于细胞增殖的影响;建立HO诱导的NSC-34细胞衰老模型。分组如下:Control、HO、FK866、NMN、NMN+FK866。SA-β-半乳糖苷酶染色检测细胞衰老情况,NAD试剂盒检测NAD含量变化,Western blot检测NAMPT、SIRT3、HSP60和P53的表达量,免疫荧光检测HSP60的表达情

关键词：脊髓衰老线粒体未折叠蛋白反应 NAD+ NSC-34

线粒体未折叠蛋白反应在Sir2抑制帕金森转基因果蝇的作用

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线粒体未折叠蛋白反应在Sir2抑制帕金森转基因果蝇的作用

作者：戚欣欣桂林医学院

学位级别：硕士

目的帕金森病(idiopathic Parkinson's disease,PD),简称PD,是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病,近几十年的研究表明,PI NK1(PTEN-induced putative kinase 1)的缺失能够导致线粒体形态功能异常,而线粒体的功能紊乱是PD发病的一个重... 详细信息

目的帕金森病(idiopathic Parkinson's disease,PD),简称PD,是第二大常见的中枢神经系统退行性疾病,近几十年的研究表明,PI NK1(PTEN-induced putative kinase 1)的缺失能够导致线粒体形态功能异常,而线粒体的功能紊乱是PD发病的一个重要原因。Sir2(Silent information regulator 2)属于sirtuin蛋白家族的一员,最近的研究发现,Sir2能够诱导线粒体未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPRmt),改善线粒体功能。目前已经构建包括PD等许多神经变性疾病转基因果蝇模型,本研究意在探讨Sir2对PD转基因果蝇是否具有神经保护作用及其与UPRmt的相关性。方法选用Mhc-GAL4启动子,利用经典的GAL4-UAS系统,构建Mhc-GAL4/UAS系统Pink1B9 PD转基因果蝇模型,通过遗传干预使Si r2在Mhc-GAL4/UAS系统PD转基因果蝇运动神经元内过表达,分别进行飞行、翅膀异翅率统计,ATP及mRNA水平检测等观察Sir2过表达对果蝇运动神经元变性是否具有神经保护作用,然后通过RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术抑制UPRmt相关基因Hsp60、GCN-2的表达,构建Sir2过表达而UPRmt抑制的双平衡系PD转基因果蝇,进行飞行、翅膀异常率统计,相关分子伴侣mRNA检测以及蛋白免疫印迹等试验,观察Sir2过表达对抑制果蝇运动神经元变性的作用,以及验证这种作用是否与UPRmt相关。结果成功构建Mhc-GAL4/UAS系统Pink1B9 PD转基因果蝇模型、Sir2过表达的PD转基因果蝇模型以及UPRmt抑制而Sir2过表达的双平衡系PD转基因果蝇模型。Sir2过表达抑制了PD转基因果蝇运动神经元变性,飞行能力得到改善,翅膀异常率下降,ATP含量升高,显著改善了果蝇运动能力,而在UPRmt被抑制后,Sir2的保护作用明显减弱。结论Sir2过表达对Mhc-GAL4/UAS系统PD转基因果蝇具有神经保护作用,而这种神经保护作用与UPRmt相关。

关键词：帕金森 Sir2 转基因果蝇线粒体未折叠蛋白反应

线粒体未折叠蛋白反应在低剂量微波辐射诱导适应性反应中的介导作期及其机制研究

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线粒体未折叠蛋白反应在低剂量微波辐射诱导适应性反应中的介导作...

作者：谢文苏州大学

学位级别：硕士

本课题将原代小鼠骨髓基质细胞(BMSCs)作为研究对象,探究线粒体未折叠蛋白反应在低剂量微波辐射诱导适应性反应中发挥的作用,分析低剂量微波辐射诱导线粒体未折叠蛋白反应以及线粒体自噬发生的机制,阐明微波辐射对机体产生的健康影响。... 详细信息

本课题将原代小鼠骨髓基质细胞(BMSCs)作为研究对象,探究线粒体未折叠蛋白反应在低剂量微波辐射诱导适应性反应中发挥的作用,分析低剂量微波辐射诱导线粒体未折叠蛋白反应以及线粒体自噬发生的机制,阐明微波辐射对机体产生的健康影响。方法:1.低剂量微波辐射诱导适应性反应模型的建立对各组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理,分别为:假暴露组(细胞置于未启动微波照射的辐照装置内,连续5d,每天4h)、微波组(细胞置于微波照射装置内,连续暴露5d,每天4h)、假暴露+X射线暴露组(细胞置于未启动微波照射的辐照装置内,连续处理5d,每天4h,在假暴露结束4h后,再给予细胞6 Gy X射线照射)、微波+X射线联合暴露组(细胞置于微波照射装置内,连续暴露5d,每天4h,在微波辐射处理结束的4h后,再给予细胞6 Gy X射线照射)。待各组细胞处理结束后,分别在24h和48h收集细胞。采用流式细胞术、细胞克隆实验和荧光探针JC-1分别检测细胞凋亡、细胞增殖及线粒体损伤水平。2.线粒体未折叠蛋白反应在适应性反应中发挥的作用(1)低剂量微波辐射诱导细胞产生活性氧对各组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理,分别为:假暴露组、微波组、X射线组(一次性给予细胞6 Gy X射线照射)。待细胞处理结束后,分别在30min、4h、24h收集细胞,采用活性氧检测试剂盒测定细胞内活性氧水平。(2)低剂量微波辐射诱导细胞线粒体未折叠蛋白反应对各组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理,分别为:假暴露组、微波组、X射线组、si+假暴露组(预先使用100nM siRNA处理细胞48h后,再将细胞置于未启动微波照射的辐照装置内,连续5d,每天4h)、si+微波组(预先使用100nM siRNA处理细胞48h后,再将细胞置于微波照射装置内,连续暴露5d,每天4h)、si+X射线组(预先使用100nM siRNA处理细胞48h后,再给予6 Gy X射线照射)。待各组处理结束后,分别在30min、4h和24h收集细胞,运用RT-PCR检测CHOP、HSP10、HSP60、CLPP mRNA表达水平,Western Blot 测定 CHOP、HSP10、HSP60、CLPP 蛋白表达水平。(3)线粒体未折叠蛋白反应在适应性反应中的作用对不同组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理:假暴露组、微波组、假暴露+X射线暴露组、微波+X射线联合暴露组、si+假暴露组、si+微波+X射线联合暴露组(预先使用100nM siRNA处理细胞48h后,再将细胞置于微波照射装置内,连续暴露5d,每天4h,待微波辐射处理结束4h后,再给予细胞6 Gy X射线照射)。待各组处理结束后,分别在24h和48h收集细胞。采用细胞克隆试验、流式细胞术和荧光探针JC-1检测细胞增殖、细胞凋亡及线粒体损伤水平。***介导的线粒体自噬在适应性反应中的作用(1)线粒体未折叠蛋白反应在线粒体自噬中的介导作用对不同组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理:假暴露组、微波组、X射线组、si+假暴露组、si+微波组、si+X射线组。待各组处理结束后,分别在30min、4h和24h收集细胞,运用RT-PCR检测PARKIN、PINK1 mRNA 表达水平,Western Blot 测定 PARKIN、PINK1 蛋白表达水平。(2)线粒体自噬在适应性反应中的作用对不同组别小鼠骨髓基质细胞给予不同处理条件,分为:假暴露组、微波组、假暴露+X射线暴露组、微波+X射线联合暴露组、Mdivi-1+假暴露组(预先使用10nM Mdivi-1处理细胞24h后,再将细胞置于未启动微波照射的辐照装置内,连续5d,每天4h)、Mdivi-1+微波+X射线联合暴露组(预先使用10nM Mdivi-1处理细胞24h后,再将细胞置于微波照射装置内,连续暴露5d,每天4h,待微波辐射处理结束4h后,给予6 Gy X射线照射)。待各组处理结束后,分别在24h和48h收集细胞进行后续实验,通过流式细胞术和荧光探针JC-1检测细胞凋亡及线粒体损伤水平。结果:1.与假暴露组相比,微波组细胞克隆形成率、凋亡水平及线粒体膜电位水平无明显变化,说明低剂量微波照射对细胞的增殖能力、凋亡水平及线粒体损伤程度无显著影响;假暴露+X射线联合暴露组细胞克隆形成率明显降低(P线粒体损伤水平明显升高(P线粒体损伤。与假暴露+X射线暴露组相比,微波+X射线联合暴露组细胞克隆形成率明显升高(P线粒体损伤水平明显降低(P反应,减弱X射线诱导的小鼠骨髓基质细胞损伤。2.(1)与假暴露组相比,微波组及X射线组细胞内活性氧含量均显著升高(P<0.05),说明微波和X射线照

关键词：微波 X射线适应性反应线粒体未折叠蛋白反应线粒体自噬

线粒体未折叠蛋白反应缓解Aβ蛋白聚集毒性及其机制研究

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线粒体未折叠蛋白反应缓解Aβ蛋白聚集毒性及其机制研究

作者：赵思旭广东药科大学

学位级别：硕士

随着人口老龄化进程的加快,衰老相关疾病如神经退行性疾病正在受到越来越多的关注,然而目前没有能够完全治愈这类疾病的药物。尽管目前对于阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制有了更深的理解,但其准确发病机制仍不清楚。... 详细信息

随着人口老龄化进程的加快,衰老相关疾病如神经退行性疾病正在受到越来越多的关注,然而目前没有能够完全治愈这类疾病的药物。尽管目前对于阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的发病机制有了更深的理解,但其准确发病机制仍不清楚。已有很多研究表明线粒体功能障碍与人体内一些神经退行性疾病密切相关,线粒体的蛋白稳态与AD、PD等疾病的病理进程有着密切的联系。因此,针对线粒体功能稳态的调控有望成为干预这类疾病病理进程的有效策略。在线粒体所有应激信号通路中,线粒体未折叠蛋白反应(Mitochondrial unfolded protein response,UPR)是较为保守的一条信号通路,也是线粒体发生功能损伤时激活的早期保护性反应,而AD患者发病过程中都伴随着线粒体的功能损伤,因此UPR具有神经保护作用的潜力。本文构建了能产生UPR的秀丽线虫RNA干扰菌,利用转基因表达hsp-6::GFP的秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans,***)模型,验证了构建的RNA干扰菌能有效产生UPR的作用。然后利用转基因表达Aβ的秀丽线虫模型,评价UPR对AD线虫模型行为学功能障碍的影响,并利用硫磺素T染色定量检测线虫体内Aβ蛋白含量。利用野生型秀丽线虫,评价UPR对野生型线虫模型寿命的影响。然后利用COPAS平台定量检测经过干扰和未干扰AD线虫模型的体型大小,评价其发育情况。检测UPR作用的AD模型线虫体内ATP含量、活性氧水平。利用转基因秀丽线虫模型检测UPR产生后DAF-16转录因子的激活情况及其下游基因sod-3的活化情况。最后通过对AD线虫模型mRNA测序进一步研究UPR对Aβ蛋白毒性的抑制作用机制。用转基因表达hsp-6::GFP的秀丽隐杆线虫SJ4100进行的实验显示,构建的四种RNA干扰菌均能活化UPR,而且能显著降低被干扰基因(tomm-22、E04A4.5、cco-1和uno-1)的mRNA水平。利用AD模型的秀丽线虫CL4176进行的实验表明,活化的UPR能够降低CL4176线虫的瘫痪率,而且能够降低其体内的Aβ蛋白含量。同时,利用COPAS检测被干扰的CL4176线虫大小的实验表明,线粒体基因沉默诱发UPR的抗Aβ蛋白聚集作用与其引发的发育延缓无关。指标检测发现,活化的UPR能够降低CL4176线虫体内的ATP含量以及活性氧水平,表明UPR可能通过缓解氧化应激缓解Aβ聚集毒性。利用野生型秀丽线虫N2进行的实验表明,UPR的活化能够延长寿命。利用转基因表达daf-16::GFP的秀丽线虫GR1352进行的实验显示,UPR能够促使DAF-16转录因子的入核。同时,分别利用转基因表达sod-3::GFP的秀丽线虫CF1553进行的实验表明,UPR能够诱导sod-3的活化。进一步的AD模型CL4176 mRNA测序结果显示,UPR缓解AD模型的AD进程作用可能与细胞自噬和凋亡的相关信号通路有关。综上所述,UPR不仅可以缓解线虫模型中由Aβ聚集引起的行为学功能障碍,也可以降低线虫体内的Aβ蛋白含量,并延长秀丽线虫的寿命。这些结果为进一步了解和扩展UPR对于神经退行性疾病的治疗机制研究提供了前期基础,使用靶向调控线粒体未折叠蛋白反应的药物或者治疗也许是一种行之有效的治疗某些疾病如神经退行性疾病的手段。

关键词：线粒体未折叠蛋白反应 Aβ蛋白聚集毒性阿尔茨海默病秀丽隐杆线虫