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纳米结晶在难溶性药物口服给药中的应用

中国医药工业杂志 2009年第11期40卷 851-855页

作者：张熹金方上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室(筹)上海200437

药物纳米结晶除药物外不含基质材料。微粒粒径小于1μm。本文简介其理化性质和临床优点,并着重阐述了制备技术和作用原理。

关键词：纳米结晶难溶性药物制备综述

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纳米结晶的研究进展

沈阳药科大学学报 2010年第12期27卷 952-960页

作者：付强孙进何仲贵沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

目的介绍纳米结晶的最新研究进展,并对纳米结晶的制备方法以及给药途径进行综述。方法参考近年来国内外文献32篇,根据纳米结晶的制备方法和给药途径分类并总结。结果纳米结晶具有比表面积大、饱和溶解度高以及溶出速度快等优点,因此,可... 详细信息

目的介绍纳米结晶的最新研究进展,并对纳米结晶的制备方法以及给药途径进行综述。方法参考近年来国内外文献32篇,根据纳米结晶的制备方法和给药途径分类并总结。结果纳米结晶具有比表面积大、饱和溶解度高以及溶出速度快等优点,因此,可以将难溶性药物制成纳米结晶以增加药效、降低副作用;可以采用自组装技术、破碎技术或联合应用多种技术制备纳米结晶,也可以应用超临界流体技术制备纳米结晶;纳米结晶是一种制剂中间体,可以制备成适合静脉注射、口服、肺部吸入、局部注射、透皮以及眼用等给药途径的多种剂型。结论虽然纳米结晶的制备方法多样,但仍需开发更为高效的新方法,难溶性药物可以采用纳米结晶技术制备成适合不同给药途径的制剂,该技术将在未来的药物传递领域中将起到重要作用。

关键词：纳米结晶纳米混悬制备方法给药途径

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纳米结晶药物的研究进展

医药导报 2020年第9期39卷 1257-1261页

作者：牟东升廖园周小顺万江陵杨祥良武汉科福新药有限责任公司武汉430075 国家纳米药物工程技术研究中心武汉430074 华中科技大学生命科学与技术学院武汉430074

利用纳米结晶技术进行高端仿制药和改良型新药的开发目前是医药产业界的热点领域之一。充分体现可控的制备工艺和药物纳米结晶化后的治疗学优势是药物能否开发成功的关键因素。该文综述纳米结晶药物不同的制备工艺和表征手段,对已上市... 详细信息

利用纳米结晶技术进行高端仿制药和改良型新药的开发目前是医药产业界的热点领域之一。充分体现可控的制备工艺和药物纳米结晶化后的治疗学优势是药物能否开发成功的关键因素。该文综述纳米结晶药物不同的制备工艺和表征手段,对已上市典型产品的优势进行分析,并展望纳米结晶技术在药物开发的应用前景。

关键词：纳米药物纳米结晶制备工艺

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纯水飞蓟素纳米结晶制备及体外性质研究

中国医院药学杂志 2022年第11期42卷 1094-1099页

作者：袁芳英刘美何佳莹刘湾金一涂亮星江西中医药大学中药固体制剂制造技术国家工程研究中心创新药物制剂开发研究室江西南昌330004 四川省食品检验研究院技术中心四川成都611731

目的:探索采用高压均质法制备稳定性佳的纯水飞蓟素纳米结晶的可能性,为后续纯药物纳米结晶体内研究奠定试验基础。方法:采用高压均质技术,通过筛选药物投入量、高剪切分散时间、均质压力、均质次数等关键参数,以粒径、多分散指数(PDI)... 详细信息

目的:探索采用高压均质法制备稳定性佳的纯水飞蓟素纳米结晶的可能性,为后续纯药物纳米结晶体内研究奠定试验基础。方法:采用高压均质技术,通过筛选药物投入量、高剪切分散时间、均质压力、均质次数等关键参数,以粒径、多分散指数(PDI)等为指标,筛选出最佳的纯水飞蓟素纳米结晶处方及工艺,并对所制备纳米结晶的粒径、外观形态、晶型、溶解度、溶出行为及稳定性等体外性质进行研究。结果:所优选的纯药物纳米结晶的平均粒径为(449.8±7.56) nm, PDI为0.281±0.017。与含有稳定剂的水飞蓟素纳米结晶相比,纯水飞蓟素纳米结晶显示出相似且良好的稳定性。此外,所制备的纯药物纳米结晶将水飞蓟素在纯水中的溶解度提高了1.41倍,在不同水性介质均提高了水飞蓟素的溶出速率,其中在纯水中溶出速率增加最为显著,30 min内溶出度由38.5%增加至92.2%。结论:本研究成功制备了稳定的纯水飞蓟素纳米结晶,为后续系统开展纯药物纳米结晶的促口服吸收机制及药动学等研究奠定了工作基础。

关键词：水飞蓟素纳米结晶纯药物纳米结晶溶解度溶出速率稳定性

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口服药物纳米结晶的研究进展

中国医药工业杂志 2015年第4期46卷 396-403页

作者：涂亮星胡凯莉奉建芳上海中医药大学穆拉德中药现代化研究中心上海201203

溶解度差已成为难溶性药物成功上市的主要壁垒。纳米结晶技术具有制备简便、载药量高和易放大等优势,可将药物破碎成纳米级,提高药物的饱和溶解度和溶出速率,从而提高药物口服生物利用度。如何获得粒径小、稳定性好的纳米结晶是目前该... 详细信息

溶解度差已成为难溶性药物成功上市的主要壁垒。纳米结晶技术具有制备简便、载药量高和易放大等优势,可将药物破碎成纳米级,提高药物的饱和溶解度和溶出速率,从而提高药物口服生物利用度。如何获得粒径小、稳定性好的纳米结晶是目前该领域研究的重点与难点。本文将就这两方面的内容进行评述。

关键词：纳米结晶粒径稳定性口服生物利用度综述

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流化床法制备水飞蓟素纳米结晶微丸

中成药 2016年第5期38卷 1024-1029页

作者：罗开沛李小芳杨露向志芸林浩刘海霞成都中医药大学药学院中药材标准化教育部重点实验室四川省中药资源系统研究与开发利用重点实验室-国家重点实验室培育基地四川成都611137

目的研究水飞蓟素纳米结晶微丸的最优工艺参数及体外释放度。方法流化床法制得水飞蓟素纳米结晶微丸。以黏合剂用量、恒流泵转速和雾化压力为考察因素,以微丸的得丸率、上药率和平均再分散粒径为指标,采用星点设计-效应面法优化工艺参数... 详细信息

目的研究水飞蓟素纳米结晶微丸的最优工艺参数及体外释放度。方法流化床法制得水飞蓟素纳米结晶微丸。以黏合剂用量、恒流泵转速和雾化压力为考察因素,以微丸的得丸率、上药率和平均再分散粒径为指标,采用星点设计-效应面法优化工艺参数,并进行体外释放度测定。结果最优工艺参数为羟丙甲基纤维素用量0.16%,恒流泵转速9.5 r/min,雾化压力0.12 MPa。微丸的得丸率(85.74±1.29)%,上药率(86.43±1.52)%,平均再分散粒径(251.6±3.8)nm,30 min内药物累积释放度达90%以上。结论该方法制成的水飞蓟素纳米结晶微丸兼顾了纳米混悬剂和固体制剂的优点,工艺简单、可行,可为液体制剂固体化提供新的制备方法。

关键词：水飞蓟素纳米结晶微丸流化床法

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甘草黄酮纳米结晶的制备与评价

中国医院药学杂志 2016年第10期36卷 795-798页

作者：马妍妮王涛张文萍王文苹宁夏医科大学总医院药剂科临床药理研究室宁夏银川750004 宁夏医科大学药学院宁夏银川750004 宁夏回药现代化工程技术研究中心宁夏银川750004

目的:优选甘草黄酮纳米结晶的制备工艺并对所得纳晶进行初步评价。方法:以超声辅助-反溶剂沉淀法制备纳米混悬液,采用正交试验L9(34),考察药物浓度、药物与表面活性剂的质量比、注入速度、超声时间对纳晶粒径及其分布的影响,并进一步优... 详细信息

目的:优选甘草黄酮纳米结晶的制备工艺并对所得纳晶进行初步评价。方法:以超声辅助-反溶剂沉淀法制备纳米混悬液,采用正交试验L9(34),考察药物浓度、药物与表面活性剂的质量比、注入速度、超声时间对纳晶粒径及其分布的影响,并进一步优选稳定剂及冻干保护剂;比较所得纳晶与原药的平衡溶解度和体外溶出度。结果:最优处方工艺为:药物浓度20 mg·mL^(-1),稳定剂为10 mg·mL^(-1) SDS、5 mg·mL^(-1)PEG-400、0.2%PVA,注入速度0.5 mL·min-1,超声7 min,加入5%乳糖作为冻干保护剂;此条件下制得纳晶冻干前后粒径分别为(61.70±1.40)nm和(108.9±1.67)nm,呈电中性、粒径较均匀;冻干粉载药量31.04%,原料药和纳晶在pH6.8 PBS中的溶解度分别为3.41 mg·mL^(-1)和7.37 mg·mL^(-1),2 min时溶出率为8.33%和55.91%。结论:该纳米结晶制备工艺简便易行,可显著改善甘草黄酮的溶解度和溶出度。

关键词：甘草黄酮纳米结晶超声-反沉淀法表征评价

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水飞蓟宾纳米结晶分散片的研究

水飞蓟宾纳米结晶分散片的研究

作者：马迎迎齐鲁工业大学

学位级别：硕士

本课题以水飞蓟宾为模型药物,研究固化途径与工艺对水飞蓟宾纳米结晶的影响,探讨纳米结晶制剂技术与分散片剂型有序衔接的可行性。首先,通过纳米结晶技术,制备水飞蓟宾纳米结晶,以增加溶解度和溶出速率;其次,为进一步增加水飞蓟宾纳米... 详细信息

本课题以水飞蓟宾为模型药物,研究固化途径与工艺对水飞蓟宾纳米结晶的影响,探讨纳米结晶制剂技术与分散片剂型有序衔接的可行性。首先,通过纳米结晶技术,制备水飞蓟宾纳米结晶,以增加溶解度和溶出速率;其次,为进一步增加水飞蓟宾纳米结晶的稳定性和便于后继剂型的选择,系统研究了喷雾干燥固化和真空冷冻干燥固化对纳米结晶形态、晶型、溶解性、稳定性等的影响,并优化固化工艺,筛选赋形剂,最大限度保留纳米结晶高溶解度和高溶出速率的特性与优势;最后,为给药方便和充分发挥纳米结晶优点,以分散片制剂技术,制备水飞蓟宾纳米结晶分散片,分别考察粉末直接压片法和湿法制粒压片法对分散片质量的影响,探索和验证纳米结晶技术与分散片剂型结合的可行性,并进行影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验。在处方前研究中,建立了水飞蓟宾体外样品的分析方法学,在1μg/m L-20μg/m L浓度区间,水飞蓟宾浓度与吸光度间呈现较好的线性关系,相关指标符合方法学要求,能够为本文样品提供简便、快速的测定方法。水飞蓟宾溶解度随溶出介质p H增加而增大,在胃肠道正常生理p H范围(p H3-8)内,lg P纳米结晶,并进行稳定剂与制备工艺的筛选。通过筛选稳定剂、比较超声法和涡旋混匀法对水飞蓟宾纳米结晶粒度分散指数(PDI)的影响,确定其制备工艺与处方。将0.4 g水飞蓟宾溶解于100 m L无水乙醇,将0.3 g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)分散在经过0.45μm微孔滤膜过滤的400 m L超纯水中,超声处理30 min;在超声条件下有机相快速注入水相中,超声10 min,所制得的纳米结晶粒径为167.28nm,PDI为0.149。该处方和工艺所制制备的纳米结晶粒度适中,且粒径分布较窄(PDI纳米结晶的熟化与沉降,表明该制剂具有一定的稳定性。为进一步提升制剂稳定性和便于剂型选择,系统研究了水飞蓟宾纳米结晶喷雾干燥和冷冻干燥对其形貌、晶态、溶出速率及稳定性的影响。以固化后纳米结晶的PDI为首要考察指标,结合粒径,对固化工艺的进样速率、赋形剂及浓度进行考察,确定喷雾干燥工艺为:新制备的水飞蓟宾纳米结晶中加入3%(w/v)甘露醇,喷雾干燥机进风口温度180℃,出风口温度80℃,风量25 m/h,进样速度为10 m L/min,所得纳米结晶粒径为232.58 nm,PDI为0.210;确定冻干工艺为:以5%(w/v)甘露醇为赋形剂,2 m L/瓶;以-80℃预冻10 h,真空度0.105 mbar、-60℃下冻干24 h,所得纳米结晶粒径为395.65 nm,PDI为0.112。喷雾干燥所得纳米结晶的扫描电镜图和原子力显微镜图呈现较为规则的球形或类球形,晶态为无定型;而冻干所得纳米结晶呈现明显的针型或棒形结构,其晶态与水飞蓟宾原料药相同。因喷干所得纳米结晶粒径较小,且为无定型态,其溶出速率较冻干所得纳米结晶大。由此可见,纳米结晶的形貌、晶态、溶出速率等重要特征较大程度上取决于固化途径与工艺。本部分研究结果提示,纳米结晶固化途径和工艺,对纳米结晶诸多制剂学性质均有较大影响,需要在制剂制备过程中进行系统考察。为发挥纳米结晶高溶出速率和溶解度特性,且制剂具有较好的稳定性和顺应性,将喷干固化的水飞蓟宾纳米结晶粉末制备成分散片。分散片最显著特征是崩解时限短(纳米结晶在提高溶出速率等方面的优势。以休止角、分散均匀性和片剂硬度为指标,考察了粉末直接压片法和湿法制粒压片法的可行性。最终确定水飞蓟宾纳米结晶分散片制备工艺为:以100片分散片计,分别将18.5 g水飞蓟宾纳米结晶粉末、14.4 g乳糖、1g CMS-Na和1g L-HPC过100目筛,在混匀后以10%PVP K30(以20%乙醇溶液配制)为黏合剂制软材,过16目筛筛分,60℃烘1.5 h,加入0.1 g硬脂酸镁,总混并压片。每片片重为0.35 g,以水飞蓟宾计为20 mg/片。所制备分散片光洁平整,硬度适中,可在3 min内完全崩解,满足《中国药典》(2020版)第四部通则相关要求。进行了水飞蓟宾纳米结晶分散片影响因素试验、加速试验和稳定性长期试验的考察。影响因素试验结果表明,高温、高湿和强光照射对水飞蓟宾纳米结晶分散片的外观性状、分散均匀性及含量没有显著影响;加速试验和长期试验中片剂外观光洁完整,能够在3 min内崩解完全,含量在90%-110%之间,各项考察指标均符合分散片的制剂学要求。本论文实现了纳米结晶制剂技术与传统剂型分散片的有序衔接,有利于促进纳米结晶制剂技术的

关键词：水飞蓟宾纳米结晶稳定性分散片

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核壳结构南强菌素纳米结晶给药系统研究

核壳结构南强菌素纳米结晶给药系统研究

作者：赵娟齐鲁工业大学

学位级别：硕士

南强菌素(DM)是从海洋真菌Phomopsis sp.A123中分离得到的,属于骨架独特的环氧二烯类化合物。针对中晚期的乳腺癌,临床上治疗方案十分匮乏,高达90%以上的死亡率。DM作用机制新,抗肿瘤活性高,不良反应少,能够高效抑制乳腺癌细胞增殖等,... 详细信息

南强菌素(DM)是从海洋真菌Phomopsis sp.A123中分离得到的,属于骨架独特的环氧二烯类化合物。针对中晚期的乳腺癌,临床上治疗方案十分匮乏,高达90%以上的死亡率。DM作用机制新,抗肿瘤活性高,不良反应少,能够高效抑制乳腺癌细胞增殖等,有望成为1.1类抗乳腺癌候选药物。但是,南强菌素几乎不溶于水的特性使得其生物利用度较低,现无上市产品。本课题选用南强菌素为模型药物,分别设计靶向性小尺寸纳米结晶内核和高稳定性纳米凝胶外壳,构建具有体内外稳定性高和传递过程可控,能够靶向乳腺癌递送的核壳结构纳米结晶给药系统。本论文的主要内容包括:靶向高稳定性纳米凝胶外壳的设计;全新骨架抗肿瘤药物南强菌素的处方前研究;制备南强菌素纳米结晶以及搭载核壳结构工艺的筛选和优化;南强菌素不同制剂的理化性质考察;干燥工艺的研究;南强菌素不同制剂的体外效应评价以及体内药物动力学研究。以PEG活化的低分子透明质酸(PEG-HA),设计能够保持纳米结晶体外储存和体内递送过程稳定、可控的纳米凝胶外壳。采用单因素法确定PEG-HA的最优合成工艺,傅里叶红外光谱和核磁共振谱图均表明PEG-HA的成功合成。因聚合物两端亲水性的差异,PEG-HA在水性环境下自发形成纳米尺寸的凝胶。处方前研究结果显示,紫外分光光度法测定下南强菌素的最大吸收波长为252 nm。分析方法学研究表明其浓度和吸光度于测定范围内的线性关系良好;日内、日间精密度以及回收率等实验结果的各项数据均符合方法学要求。南强菌素在不同溶质中的溶解度和油脂分配系数测定表明其水溶性差但具有较好的脂溶性。因此,通过纳米结晶技术改善南强菌素的溶解性以提高其生物利用度具有较强的可行性。以叶酸(FA)修饰的聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG-NH)与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)为稳定剂,采用反溶剂沉淀法制备小尺寸纳米结晶内核。由单因素法与星点设计响应面法考察制备过程中的有机溶剂、药物浓度、有机相与水相的比例、沉淀温度、超声时间等对粒径的影响,筛选优化制备工艺。同时,通过调节PEG-HA中PEG的分子量,探索凝胶与纳米结晶的浓度配比,实现搭载小尺寸纳米结晶内核的纳米凝胶的制备。在最优处方下,对南强菌素不同制剂进行制剂学分析,以激光粒度仪测定制剂粒径和粒度分布,透射电镜和原子力显微镜观察制剂形貌,完善核壳组装纳米结晶形态学分析,分别在冷藏条件和环境温度下,进行6周稳定性实验。结果表明南强菌素最优工艺下制备的纳米结晶平均粒径在165 nm左右,相应地最优核壳结构纳米制剂粒径为210 nm左右,为类球形,分散性较好,核壳结构纳米制剂在冷藏条件下稳定储存6周。采用喷雾干燥法和冷冻干燥法对南强菌素不同制剂进行干燥。以干燥品的含水量与产率、形貌、再分散性和稳定性为指标,最终选定甘露醇为干燥保护剂,最佳浓度为6%,中等喷雾干燥进料流速。扫描电镜测试观察喷雾干燥品是球形,且具有光滑的表面;XRD和DSC结果图均证明南强菌素在制剂中以无定形状态存在。此外,溶解度实验表明,两种干燥的核壳结构制剂的溶出速度优于原料药(分别为3.5倍和4.5倍)。因此,在该条件下制备南强菌素纳米晶体,喷雾干燥优于冷冻干燥技术。本论文采用HPLC法研究家兔的体内药物动力学特征,结果表明核壳结构制剂与DM溶液和DM纳米结晶制剂的血药浓度时间曲线有明显的不同。静脉注射后,核壳结构制剂的血药浓度,AUC值都比DM溶液和DM纳米结晶有了明显的提高,半衰期延长,有利于提高药物疗效。综上所述,本课题成功设计PEG-HA纳米凝胶,且制备的载内核纳米凝胶分散性良好,有效提高纳米结晶体外储存期间的稳定性。构建的核壳结构南强菌素纳米结晶有效提高了药物疗效,克服了南强菌素自身存在的不足(溶解度低,半衰期短等)。本文的研究成果为难溶性药物溶解度的改善以及解决纳米结晶体内外物理稳定性问题,为实现纳米结晶递送过程的可控性提供了新思路。

关键词：南强菌素纳米结晶稳定性核壳结构药物动力学