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中医药治疗纤维化疾病的研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年第3期30卷 270-278页

作者：杨靖李英曾莉赵奉茹成都市第五人民医院/成都中医药大学附属第五人民医院成都611130

纤维化可发生于不同的组织器官,是多种慢性疾病进展的共同结局,表现为成纤维细胞过度活化和细胞外基质过度沉积。靶向经典纤维化信号转化生长因子-β(TGF-β)是目前药物治疗该类疾病的常规策略。传统中医药用于纤维化疾病的治疗已有成... 详细信息

纤维化可发生于不同的组织器官,是多种慢性疾病进展的共同结局,表现为成纤维细胞过度活化和细胞外基质过度沉积。靶向经典纤维化信号转化生长因子-β(TGF-β)是目前药物治疗该类疾病的常规策略。传统中医药用于纤维化疾病的治疗已有成熟的理论作支撑。该理论强调“内邪汇聚、虚实夹杂”是纤维化疾病的共同病理基础;气滞、血瘀、痰浊乃至癥瘕积聚为其关键病理因素;“以阳制阴”为中医药治疗本类疾病的核心思想。药理学探索揭示了中医药“多层次、多靶点”治疗纤维化疾病的科学本质,即网络式调控TGF-β/果蝇蛋白同源物(Smad)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、刺猬蛋白(Hedgehog)、Wnt/β-黏连蛋白(β-catenin)、炎症细胞因子等纤维化相关分子信号活性,抑制成纤维细胞功能,从而为寻找新型抗纤维化药物提供新的机遇。该文通过回顾古籍文献和现代研究报告,综述祖国医药治疗纤维化疾病的传统认识与作用机制研究进展,以期为本领域后续研究提供思路。

关键词：中医药纤维化传统理论分子机制

组蛋白甲基转移酶在纤维化疾病中的作用机制及其中药干预研究进展

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中国实验方剂学杂志 2024年第1期30卷 264-275页

作者：王佳胡宇婷陆奕宇上海中医药大学交叉科学研究院上海201203

纤维化是介于良恶之间的类肿瘤病变,纤维化多发生于肝脏、肾脏、心脏、肺脏、骨髓等器官组织中,几乎可以影响每一个器官,并最终诱发多器官衰竭,引起癌变,严重危害生命健康。如能在纤维化阶段及时将病情阻断,防止癌变,具有重要意义。器... 详细信息

纤维化是介于良恶之间的类肿瘤病变,纤维化多发生于肝脏、肾脏、心脏、肺脏、骨髓等器官组织中,几乎可以影响每一个器官,并最终诱发多器官衰竭,引起癌变,严重危害生命健康。如能在纤维化阶段及时将病情阻断,防止癌变,具有重要意义。器官纤维化发病机制目前仍未完全明确,研究纤维化的发生发展与作用机制及治疗靶点的筛选具有重要的临床意义。组蛋白甲基转移酶主要定位于细胞核中参与构成多梳抑制复合物,使组蛋白H3的第27位赖氨酸发生三甲基化修饰(H3K27me3),并通过经典和非经典作用诱导基因沉默,发挥转录抑制或转录激活作用。他在细胞生长、增殖、分化及凋亡方面发挥重要作用,其作用与不同靶点和信号通路的调控有关。Zeste人类同源物2(EZH2)调节肌成纤维细胞的转化并参与多个组织的纤维化,近年来的研究显示EZH2在纤维化相关的上皮间质转化、氧化应激、炎症反应等病理生理过程中扮演重要角色。以EZH2为靶点各器官纤维化的研究、特异性EZH2抑制剂及EZH2相关中药活性成分与中药复方的研究逐渐成为热门研究方向,EZH2可能是器官纤维化的潜在有力靶点。探究EZH2的结构功能分布、在纤维化疾病的作用机制、其抑制剂的开发及挖掘靶向EZH2的中药及其活性成分,具有重要意义。综述EZH2在纤维化疾病中的研究进展,可以为纤维化的诊断,治疗及药物开发提供新的思路。

关键词：组蛋白甲基转移酶纤维化细胞与分子机制 Zeste基因增强子人类同源物2(EZH2) EZH2抑制剂中药及其活性成分

糖尿病小鼠肾小管上皮细胞HNF4A和MUCDHL下调促进肾纤维化

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中国病理生理杂志 2024年第6期40卷 1085-1096页

作者：贾静梁露群谭万林许晓晓阮媛媛李霜陈荣誉余雄王方芳陈钰婷彭玉琳郭兵王圆圆贵州医科大学基础医学院病理生理教研室贵州省常见慢性疾病发病机制及药物研究重点实验室贵州贵阳550025 贵州省人民医院病理科贵州贵阳550002

目的:探索肝细胞核因子4α(HNF4A)和μ-原钙黏蛋白(MUCDHL)在糖尿病小鼠肾脏中的作用和联系。方法:(1)选取12周龄的db/m小鼠和db/db小鼠各6只,正常饮食喂养至16周,Western blot检测肾组织纤维连接蛋白(FN)、III型胶原(Col-III)、上皮钙... 详细信息

目的:探索肝细胞核因子4α(HNF4A)和μ-原钙黏蛋白(MUCDHL)在糖尿病小鼠肾脏中的作用和联系。方法:(1)选取12周龄的db/m小鼠和db/db小鼠各6只,正常饮食喂养至16周,Western blot检测肾组织纤维连接蛋白(FN)、III型胶原(Col-III)、上皮钙黏素(E-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、HNF4A、Snail和MUCDHL的蛋白水平,免疫组织化学染色观察FN、HNF4A和MUCDHL蛋白的表达及分布情况。(2)体外培养小鼠肾小管上皮细胞(mRTEC),分为正常糖(NG)组、高糖(HG)组、过表达对照组(NG+vector组和HG+vector组)、过表达组(NG+OE-MUCDHL组、HG+OE-MUCDHL组、NG+OE-HNF4A组和HG+OE-HNF4A组)、敲减对照组(NG+control组和HG+control组)和敲减组(NG+si-MUCDHL组、HG+si-MUCDHL组、NG+si-HNF4A组和HG+si-HNF4A组),Western blot检测相关指标的蛋白水平。结果:(1)与db/m组相比,db/db组体重、血糖和尿白蛋白/肌酐比值均显著升高(P化与过表达MUCDHL一致;敲减HNF4A表达可使上述效应反转(P纤维化进程。

关键词：糖尿病肾病纤维化 μ-原钙黏蛋白肝细胞核因子4α

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有氧糖酵解在皮肤纤维化疾病中的作用研究进展

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中华烧伤与创面修复杂志 2024年第4期40卷 389-394页

作者：张丽霞胡大海空军军医大学第一附属医院全军烧伤中心烧伤与皮肤外科西安710032

皮肤纤维化疾病主要包括增生性瘢痕、瘢痕疙瘩及系统性硬化病等,其主要病理特点为成纤维细胞过度激活和细胞外基质异常沉积。近年来研究表明,有氧糖酵解与皮肤纤维化疾病的发生与发展密切相关,以有氧糖酵解为治疗靶点的药物为皮肤抗纤... 详细信息

皮肤纤维化疾病主要包括增生性瘢痕、瘢痕疙瘩及系统性硬化病等,其主要病理特点为成纤维细胞过度激活和细胞外基质异常沉积。近年来研究表明,有氧糖酵解与皮肤纤维化疾病的发生与发展密切相关,以有氧糖酵解为治疗靶点的药物为皮肤抗纤维化治疗提供了新的思路。该文就有氧糖酵解相关酶和产物在皮肤纤维化疾病发生与发展中的作用及靶向有氧糖酵解治疗皮肤纤维化疾病的药物进行综述。

关键词：瘢痕皮肤疾病糖酵解纤维化成纤维细胞

红景天苷对血管紧张素Ⅱ诱导心肌成纤维细胞纤维化的保护作用

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中国组织工程研究 2024年第20期28卷 3137-3142页

作者：海振宁忠平上海中医药大学上海市201203 上海健康医学院附属周浦医院心血管内科上海市201318

背景:目前已有研究表明红景天苷对多器官纤维化具有改善作用,但红景天苷对血管紧张素Ⅱ引起心肌成纤维细胞纤维化的保护作用尚不明确。目的:探究红景天苷对血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌成纤维细胞氧化应激及细胞外基质沉积的保护作用... 详细信息

背景:目前已有研究表明红景天苷对多器官纤维化具有改善作用,但红景天苷对血管紧张素Ⅱ引起心肌成纤维细胞纤维化的保护作用尚不明确。目的:探究红景天苷对血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌成纤维细胞氧化应激及细胞外基质沉积的保护作用及其作用机制。方法:血管紧张素Ⅱ诱导心肌成纤维细胞纤维化,实验分为5组:正常对照组;模型组(培养基血管紧张素Ⅱ终浓度为1μmol/L);红景天苷低剂量和高剂量组(加入红景天苷50,100μmol/L处理2 h,再加入血管紧张素Ⅱ共同孵育48 h);SIRT1抑制剂组(加入SIRT1抑制剂EX52710μmol/L处理2 h,再加高剂量红景天苷处理2 h,再加血管紧张素Ⅱ共同孵育48 h)。使用CCK8法检测各组细胞活力,Transwell检测细胞迁移率,DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧水平,试剂盒检测细胞内丙二醛含量、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性;采用Western blot和qRT-PCR法检测心肌成纤维细胞纤维化相关mRNA和蛋白的表达水平。结果与结论:①经Vimentin荧光鉴定实验细胞为心肌成纤维细胞;②与正常对照组相比,模型组细胞活力、细胞迁移率、活性氧水平、丙二醛含量显著增加,超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性明显降低,LOXL2、α-SMA、胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白ⅢmRNA和蛋白表达显著升高,SIRT1蛋白表达水平明显降低(均P化(均P纤维细胞具有保护作用,能够剂量依赖性地抑制氧化应激和细胞外基质沉积。

关键词：红景天苷血管紧张素Ⅱ 心肌成纤维细胞氧化应激纤维化

有氧运动抑制炎症反应改善ApoE^(-/-)动脉粥样硬化小鼠心肌纤维化机制研究

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中国全科医学 2024年第5期27卷 557-562页

作者：秦芳马甜甜于子夫刘西花山东中医药大学康复医学院山东省济南市250355 山东中医药大学附属医院康复科山东省济南市250014

背景动脉粥样硬化(AS)会引发心肌梗死、心肌纤维化等心血管病变,随着全球人口老龄化加重,发病人群逐渐增多。炎症反应是心肌纤维化的关键因素,规律的有氧运动可以减轻炎症保护心肌功能。但有氧运动对AS心肌纤维化的保护机制尚不清楚。... 详细信息

背景动脉粥样硬化(AS)会引发心肌梗死、心肌纤维化等心血管病变,随着全球人口老龄化加重,发病人群逐渐增多。炎症反应是心肌纤维化的关键因素,规律的有氧运动可以减轻炎症保护心肌功能。但有氧运动对AS心肌纤维化的保护机制尚不清楚。目的本研究旨在探讨有氧运动对AS小鼠心肌纤维化的影响机制。方法2022年2—8月选取27只8周龄的雄性ApoE^(-/-)小鼠作为实验对象,将小鼠随机分为对照组、模型组和有氧运动组,每组9只。制备AS小鼠模型,对小鼠进行运动训练,Masson染色、苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织情况,蛋白质印迹法(Western blotting)检测心肌组织NOD受体3(NLRP3)、白介素1β(IL-1β)、转化生长因子β1(TGF-β1)蛋白表达情况,检测超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)表达量。结果Masson染色结果示模型组心肌组织纤维化较对照组明显加重;有氧运动组心肌组织纤维化较模型组明显改善。HE染色结果示模型组小鼠心肌细胞排列较错乱,细胞形态、大小异常,细胞间隙增大,存在炎性细胞浸润;有氧运动组小鼠心肌细胞排列尚整齐,细胞形态、大小异常,细胞间隙基本正常。模型组NLRP3、IL-1β、TGF-β1蛋白表达高于对照组,有氧运动组NLRP3、IL-1β、TGF-β1蛋白表达低于模型组、高于对照组(P纤维化,其机制可能与抑制心肌炎性反应、激活抗氧化水平有关。

关键词：动脉粥样硬化纤维化有氧运动炎症 ApoE^(-/-)小鼠

铁死亡诱导剂RAS合成致死分子3抑制病理性瘢痕成纤维细胞的纤维化

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中国组织工程研究 2024年第8期28卷 1168-1173页

作者：沈江涌贺茜唐玉婷王建军刘金毅陈园园王昕艺刘彤孙浩原宁夏医科大学总医院烧伤整形美容科宁夏回族自治区银川市750004 宁夏医科大学临床医学院宁夏回族自治区银川市750004

背景:病理性瘢痕主要表现为异常的细胞外基质积累和过度的成纤维细胞增殖,成纤维细胞过度增殖就会产生大量以胶原纤维为主的细胞外基质。因此深入探讨成纤维细胞纤维化在病理性瘢痕形成中的作用,将为揭示病理性瘢痕的机制和生物学治疗... 详细信息

背景:病理性瘢痕主要表现为异常的细胞外基质积累和过度的成纤维细胞增殖,成纤维细胞过度增殖就会产生大量以胶原纤维为主的细胞外基质。因此深入探讨成纤维细胞纤维化在病理性瘢痕形成中的作用,将为揭示病理性瘢痕的机制和生物学治疗提供新思路。目的:探讨铁死亡诱导剂RAS合成致死分子3(RAS-selective lethal small molecule 3,RSL3)对人病理性瘢痕成纤维细胞纤维化的影响。方法:收集10例宁夏医科大学总医院烧伤整形美容科提供的病理性瘢痕组织和同一个体正常皮肤组织,提取人病理性瘢痕成纤维细胞和人正常皮肤成纤维细胞用于后续实验;苏木精-伊红染色观察病理性瘢痕组织和正常皮肤组织的形态;倒置显微镜观察病理性瘢痕成纤维细胞和正常皮肤成纤维细胞的外观形态;免疫荧光实验验证所提取的细胞是否为成纤维细胞;用不同浓度的RSL3(1,3,5,7,9,11,13μmol/L)干预细胞,CCK-8法检测RSL3作用于成纤维细胞的半数抑制浓度(IC_(50));设置对照组(不做处理)和RSL3干预组(用7μmol/L的RSL3干预细胞24 h),qRT-PCR和Western blot检测谷胱甘肽过氧化物酶4、Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白和α-平滑肌肌动蛋白的mRNA和蛋白的表达;检测细胞丙二醛浓度;划痕试验检测细胞划痕后24 h剩余划痕面积,并计算剩余划痕面积百分比。结果与结论:①与正常皮肤组相比,病理性瘢痕组的谷胱甘肽过氧化物酶4高表达(mRNA:t=3.252,P纤维细胞组相比,病理性瘢痕成纤维细胞组的谷胱甘肽过氧化物酶4高表达(mRNA:t=10.32,P化物酶4表达减少(mRNA:t=2.798,P化物酶4的表达,进而抑制病理性瘢痕成纤维细胞的纤维化和迁移能力。

关键词：病理性瘢痕成纤维细胞 RSL3 谷胱甘肽过氧化物酶4 α-平滑肌肌动蛋白 Ⅰ型胶原蛋白 Ⅲ型胶原蛋白铁死亡纤维化

3-吲哚丙酸抑制腹膜间皮细胞EMT和纤维化的机制研究

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华中科技大学学报（医学版） 2024年第3期53卷 338-343页

作者：李红波凃璨付帅姜南熊飞武汉市第一医院肾内科武汉430022

目的评估3-吲哚丙酸(3-indoleacetic acid, IPA)对脂多糖(lipolyaccharide, LPS)诱导的小鼠腹膜间皮细胞上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)和纤维化的影响。方法 CCK-8法检测不同浓度(0.1、1.0和10μmol/L)的IPA对LPS处理前后的小鼠腹膜间皮细胞增殖活性的影响,确定IPA最佳使用剂量。将小鼠腹膜间皮细胞分成Control组、LPS组、LPS+IPA组、LPS+LY364947(TGF-β1/Smad3通路抑制剂)组、LPS+IPA+LY364947组和LPS+IPA+SRI-011381(TGF-β1/Smad3通路激活剂)组;CCK-8法检测细胞增殖活力,Transwell法检测细胞侵袭,ELISA检测培养上清中间质表型α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin, α-SMA)的浓度,Western blot检测细胞中α-SMA,EMT相关因子E-cadherin, TGF-β1/Smad3通路相关因子Smad3、p-Smad3的蛋白表达。结果 IPA的最佳使用剂量为1.0μmol/L。与Control组相比,LPS组细胞增殖活力、E-cadherin表达水平下降(均P化趋势均被逆转。结论 IPA通过抑制TGF-β1/Smad3通路中Smad3蛋白的磷酸化,从而抑制细胞EMT进展,减轻LPS诱导的腹膜间皮细胞损伤。

关键词：腹膜间皮细胞 3-吲哚丙酸 Smad3磷酸化上皮-间质转化纤维化

左卡尼汀对心肌细胞纤维化增殖、凋亡及迁移的影响

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中华老年医学杂志 2024年第2期43卷 203-208页

作者：刘兆杰金立顾怡雯石珏汪海娅方宁远舒锦上海市静安区市北医院老年康复科上海200443 上海交通大学医学院附属第九人民医院老年科上海200011 上海交通大学医学院附属仁济医院老年科上海200001

目的探讨左卡尼汀对心肌细胞纤维化增殖、凋亡及迁移的影响作用机制。方法2022年6-12月,采用基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)过表达载体及siRNA-TIMP1转染大鼠心肌细胞H9c2(中国科学院细胞库),并用荧光定量反转录聚合酶链(RT-qPCR)检测... 详细信息

目的探讨左卡尼汀对心肌细胞纤维化增殖、凋亡及迁移的影响作用机制。方法2022年6-12月,采用基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)过表达载体及siRNA-TIMP1转染大鼠心肌细胞H9c2(中国科学院细胞库),并用荧光定量反转录聚合酶链(RT-qPCR)检测转染效率。用血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)处理H9c2细胞后,通过RT-qPCR检测细胞中基质金属蛋白酶3(MMP3)、TIMP-1基因的表达情况。使用CCK8试剂盒检测TIMP-1过表达和敲低后,检测左卡尼汀干预对心肌细胞纤维化增殖的影响。通过流式凋亡检测和Transwell检测左卡尼汀对心肌细胞纤维化的凋亡及迁移影响。结果RT-qPCR结果表明AngⅡ处理24 h的心肌细胞中MMP3基因表达水平为(1.38±0.05),呈升高趋势(P纤维化心肌细胞增殖,抑制纤维化心肌细胞凋亡,促进纤维化心肌细胞迁移,可能从而改善心肌纤维化。

关键词：纤维化肌细胞,心脏基质金属蛋白酶类