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肾单位肾痨及其相关纤毛病研究进展

中国生育健康杂志 2017年第2期28卷 195-197,F0003页

作者：崔洁媛张宏文北京大学第一医院儿科 100034 河北省儿童医院肾脏免疫科

肾单位肾痨(Nephronophthisis,NPHP)是一种常染色体隐性遗传囊性肾疾病,是儿童和青少年遗传因素所致的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)最常见的原因之一。NPHP是一种遗传异质性疾病,目前已经明确20个致病基因。NPHP主要累及肾... 详细信息

肾单位肾痨(Nephronophthisis,NPHP)是一种常染色体隐性遗传囊性肾疾病,是儿童和青少年遗传因素所致的终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)最常见的原因之一。NPHP是一种遗传异质性疾病,目前已经明确20个致病基因。NPHP主要累及肾,但约15%患者可以有肾外累及,包括眼睛、肝、骨胳和中枢神经系统。研究发现,所有NPHP系列基因的蛋白产物都表达于哺乳动物大多数细胞的初级纤毛,这可以解释其基因的多效性。因此,如果NPHP同时合并肾外表现,称之为NPHP相关的纤毛病(NPHP-related ciliopathies,NPHP-RC)。本文综述了NPHP及NPHP-RC领域的相关研究进展。

关键词：肾单位肾痨纤毛病

20例NPHP1基因缺陷肾单位消耗病患者的临床和基因突变特点

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中华肾脏病杂志 2024年第4期40卷 277-288页

作者：赖佳泳孙良忠刘雅清林宏容岳智慧王海燕李敏蔡勇艾军魏海霞南方医科大学南方医院儿科广州510515 赣南医学院第一附属医院儿科赣州341000 中山大学附属第一医院儿科广州510080 中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 南方医科大学南方医院肾内科广州510515

目的探讨1型肾单位消耗病(nephronophthisis,NPH)的临床表型及NPHP1基因突变特点。方法本研究为病例系列分析,回顾性收集初步诊断1型NPH患者及其父母的外周血标本、临床、影像和病理资料。通过二代测序或微卫星标记检测NPHP1基因变异。... 详细信息

目的探讨1型肾单位消耗病(nephronophthisis,NPH)的临床表型及NPHP1基因突变特点。方法本研究为病例系列分析,回顾性收集初步诊断1型NPH患者及其父母的外周血标本、临床、影像和病理资料。通过二代测序或微卫星标记检测NPHP1基因变异。结果(1)本研究中,16个家系20例患者确诊为1型NPH。起病中位年龄为9.5岁(3.0~21.0岁),发病至确诊的平均时间为2.1年(0.1~6.5年)。首诊表现方面,肾功能不全7例(35.0%),多饮、多尿或夜尿增多8例(40.0%),贫血4例(20.0%),生长迟缓7例(35.0%),其中1例以生长迟缓及胸廓畸形为首诊表现。肾脏表现方面,10例(50.0%)尿常规检查尿蛋白阴性,10例(50.0%)有少量蛋白尿,均无血尿;首诊时18例(90.0%)患者有不同程度的肾功能损害,进展至慢性肾脏病5期的中位年龄为12岁(9.1~16.5岁)。17例接受尿蛋白成分分析患者中,15例存在α1微球蛋白和β2微球蛋白升高,包括6例尿常规检查尿蛋白阴性患者。11例(55.0%)患者双肾体积正常,9例(45.0%)肾脏体积缩小,其中7例双肾体积缩小,2例单个肾脏体积缩小。B超及磁共振水成像检查显示,12例(60.0%)患者皮髓质交接处和/或肾髓质处有单发或多发肾囊肿,8例(40.0%)未见囊肿。9例患者完成了肾活检,均可见肾小管萎缩及管腔扩张、肾小管基底膜增厚或分层、间质纤维化及炎性细胞浸润。5例存在肾外表现,如Senior-Loken综合征、弱视或屈光不正、Cogan综合征、肝囊肿等。16个家系20例确诊患者中,NPHP1外显子(exon 1~20)纯合缺失发生在8个家系10例患者,杂合缺失伴点突变发生在5个家系7例患者,复合杂合点突变发生在3个家系3例患者,不同基因突变类型患者的临床表型(性别、肾脏体积、囊肿形成、尿蛋白)的差异均无统计学意义(均P>0.05)。16例进行了基因二代测序(靶向外显子组测序和全外显子组测序),其中8例合并其他纤毛病致病基因变异;而与无合并其他纤毛病致病基因变异的8例患者相比,合并其他纤毛病致病基因变异的8例患者在性别构成、发病年龄、就诊前病程、肾脏表型(包括肾脏大小改变及囊肿形成、尿蛋白)、进展至慢性肾脏病5期的年龄无明显改变(均P>0.05)。(2)本研究另4个家系4例患者仅有NPHP1单杂合突变,且无其他囊肿性肾病和/或纤毛病致病基因变异可以解释,经临床诊断为NPH。(3)本研究共发现点突变12个,其中新发现8个(c.728+1G>A,c.1630delA,c.1122+1G>T,c.2081A>G,c.1333C>G,c.625-2A>T,c.1374G>T,c.968C>T)。结论本系列患者NPHP1基因突变类型与国外报道存在较大差异,新突变比例较高,遗传背景差异较大。不同突变类型患者的临床表型无明显差异。

关键词：突变囊肿纤毛病肾单位消耗病 NPHP1 肾囊肿

南开大学周军团队发现“纤毛病”或与一种肿瘤抑制蛋白有关

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科学技术创新 2014年第31期 16-16页

多趾、不育、肥胖症、视网膜变性、多囊肾、肿瘤……这些看似毫不相关的疾病已被科学界证实,均与人体细胞上一种叫做"纤毛"的结构发生异常密切相关。南开大学药物化学生物学国家重点实验室周军教授领衔的"细胞骨架与疾病"课题组发现了... 详细信息

多趾、不育、肥胖症、视网膜变性、多囊肾、肿瘤……这些看似毫不相关的疾病已被科学界证实,均与人体细胞上一种叫做"纤毛"的结构发生异常密切相关。南开大学药物化学生物学国家重点实验室周军教授领衔的"细胞骨架与疾病"课题组发现了纤毛发生的新机制:在细胞纤毛形成过程中一种名为"CYLD"的肿瘤抑制蛋白发挥了关键作用。经过反复试验,课题组绘制

关键词：纤毛病周军抑制蛋白 CYLD 南开

Tectonic蛋白家族的分子功能与相关疾病的研究进展

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生命科学 2024年第6期36卷 749-758页

作者：蒋林郁慧敏徐闯李亚王亮江苏师范大学生命学学院徐州221116

Tectonic(TCTN),源于古希腊语,意为构造,表明该蛋白对细胞功能的重要构建作用。在人类和纤毛研究的模式生物中,该家族蛋白成员一般有1~3个。TCTN蛋白家族定位在细胞纤毛的基部过渡区,构建了纤毛基部“门”结构,负责胞质与纤毛间的物质分... 详细信息

Tectonic(TCTN),源于古希腊语,意为构造,表明该蛋白对细胞功能的重要构建作用。在人类和纤毛研究的模式生物中,该家族蛋白成员一般有1~3个。TCTN蛋白家族定位在细胞纤毛的基部过渡区,构建了纤毛基部“门”结构,负责胞质与纤毛间的物质分选,调控纤毛功能。此外,其还可通过调控Hedgehog信号通路和细胞周期等,介导细胞发育。TCTN家族基因突变常导致纤毛病发生,并且异常表达与癌症的进展相关,可作为肿瘤治疗的潜在靶标。本文主要对TCTN蛋白家族的分子功能和相关疾病进行分析与总结,为理解、预防、治疗TCTN突变导致的纤毛病和相关肿瘤提供理论参考及指导。

关键词： Tectonic 纤毛纤毛过渡区纤毛病 Hedgehog信号通路细胞周期

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中心体定位蛋白CCDC81的功能研究

中心体定位蛋白CCDC81的功能研究

作者：刘方源山东师范大学

学位级别：硕士

中心体是一种保守的、基于微管的无膜包被细胞器,在大多数微管相关的生物学过程中起着重要作用,包括运动性、细胞分裂和细胞信号转导。中心体是主要的微管组织中心。在间期细胞中调节微管的数量、稳定性、极性和空间分布。当细胞退出细... 详细信息

中心体是一种保守的、基于微管的无膜包被细胞器,在大多数微管相关的生物学过程中起着重要作用,包括运动性、细胞分裂和细胞信号转导。中心体是主要的微管组织中心。在间期细胞中调节微管的数量、稳定性、极性和空间分布。当细胞退出细胞周期处于G0期时,中心体成熟的母中心粒可以锚定到质膜上,作为纤毛的基体,介导纤毛的发生。纤毛是一种保守的突出于细胞表面毛发状的细胞器,由纤毛膜、纤毛轴丝、转接区和基体构成。根据运动性可以分为初级纤毛和运动性纤毛,初级纤毛主要行使信号传导与感知功能,在胚胎发育中发挥重要作用。运动性纤毛主要驱动液体的流动、推动受精卵运动、营养脑细胞和代谢垃圾等作用。初级纤毛异常产生的朱伯特综合征、颅面异常、肥胖、多囊肾病、内脏倒置、视力下降,运动性纤毛异常引发的脑积水、男性不育、慢性支气管炎等疾病,统称为纤毛病,严重危害每个患者的身体健康。当细胞处于分裂期时,中心体会迁移到细胞的两极介导纺锤体的形成。为了协调这些不同的细胞进程,中心粒的数量必须受到严格控制。螺旋卷曲结构域蛋白81(Coiled-coil domain-containing81,CCDC81)是CCDC蛋白家族的成员,目前研究仅仅发现定位于中心体,并无其他深入的研究。所以本课题主要围绕这个全新的、功能未知的中心体定位蛋白,探究其具有何种生物学功能,及其作用机制。、本课题首先利用免疫荧光实验在细胞水平上验证了CCDC81是中心体定位蛋白,由于中心体可介导纤毛的发生,接下来在人视网膜色素上皮细胞中通过小干扰RNA技术敲低CCDC81,发现纤毛发生率和纤毛长度有明显下降,这提示我们CCDC81可能在动物体内通过参与纤毛发生,发挥关键生物学功能。在细胞增殖进程中,中心粒的数目是受到严格调控的,那么在敲低CCDC81后是否会对中心粒的数目有影响呢,所以我们又在U2OS细胞中进行了小干扰RNA实验,结果发现敲低CCDC81并未对中心粒数量产生影响。该结果提示CCDC81可能不参与中心体复制过程。结合生物信息学分析结果,构建CCDC81截短体,并检测其定位,发现301aa-505aa肽段是CCDC81定位功能的关键区域。为了进一步探索其生物学功能,以及如何发挥作用,构建了邻近蛋白标记系统,用于检测相互作用蛋白。大量表达纯化CCDC81蛋白,并免疫动物,以制备相应的抗体。为后续研究奠定相应的基础。动物水平上,用C57BL/6JGpt小鼠作为模式生物,利用CRISPR/Cas9技术构建Ccdc81全身性敲除型小鼠,通过基因组序列PCR扩增和DNA琼脂糖凝胶电泳检测基因型。并对KO小鼠的体重进行监测,结果发现未有异常现象。实时荧光定量PCR的结果显示CCDC81在睾丸中的表达最高,提示敲除CCDC81最有可能会影响精子的结构和功能。本研究为人们深入了解中心体蛋白CCDC81的功能奠定了一定的基础,也为诊断和治疗中心体与纤毛病提供了新的思路。

关键词： CCDC家族 CCDC81 中心体纤毛纤毛病

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哺乳动物中心体和初级纤毛的装配与功能

中国细胞生物学学报 2024年第1期46卷 165-178页

作者：齐京津崔文娟付文祥云南省细胞代谢与疾病重点实验室云南生物资源保护与利用国家重点实验室生命科学中心云南大学生命科学学院昆明650500

中心体在细胞分裂过程中仅复制一次并被分配到子代细胞中,其在细胞退出分裂周期时开始组装初级纤毛。该文总结了中心体和初级纤毛在哺乳动物细胞周期中的动态装配机制,包括中心粒的结构变化与复制、中心体形成纺锤体极、初级纤毛的组装... 详细信息

中心体在细胞分裂过程中仅复制一次并被分配到子代细胞中,其在细胞退出分裂周期时开始组装初级纤毛。该文总结了中心体和初级纤毛在哺乳动物细胞周期中的动态装配机制,包括中心粒的结构变化与复制、中心体形成纺锤体极、初级纤毛的组装和去组装等过程。另外该文具体阐述了中心体作为微管组织中心和其在干细胞不对称分裂中的作用,以及初级纤毛作为信号中心的功能。最后以肿瘤和纤毛病为例,重点讨论了中心体和初级纤毛与疾病的关联。未来仍需深入研究和理解中心体和初级纤毛的基础生物学机制,以及它们的生理和病理功能。

关键词：中心体初级纤毛细胞周期肿瘤纤毛病

不同基因突变致肾单位肾痨及相关综合征患儿临床表型特点及基因分析

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中国当代儿科杂志 2023年第8期25卷 831-836页

作者：赵雪蒋丽君戎赞华窦志艳苏庆晓梁钰珩齐兴杰河北医科大学第二医院儿科河北石家庄050000

目的提高对肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)及相关综合征患儿临床表型和基因特点的认识。方法回顾性分析2018年1月—2022年11月河北医科大学第二医院儿科诊治的8例NPHP及相关综合征患儿的临床资料,对其临床特征和基因检测结果进行分... 详细信息

目的提高对肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)及相关综合征患儿临床表型和基因特点的认识。方法回顾性分析2018年1月—2022年11月河北医科大学第二医院儿科诊治的8例NPHP及相关综合征患儿的临床资料,对其临床特征和基因检测结果进行分析。结果8例NPHP患儿中,男5例,女3例,起病年龄15个月至12岁,就诊时均存在不同程度肾功能异常。8例患儿中,2例以发育落后首发,2例以贫血为首发,2例为体检发现肾功能异常;肾外表现包括心血管异常2例,骨骼发育异常2例,肝功能异常1例,视网膜色素变性1例,内脏镜面转位1例。8例患儿肾脏B超均有结构改变,4例尿常规显示存在轻至中度蛋白尿。5例为NPHP1基因突变,NPHP3、IFT140、TTC21B基因突变各1例,共发现4个新突变位点。结论NPHP及相关综合征患儿常以发育落后或贫血为首发表现,部分患儿合并肾外表现。对不明原因肾功能异常患儿,应考虑到NPHP及相关综合征,高通量测序技术有助于明确诊断。

关键词：肾单位肾痨纤毛病基因型儿童

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9例肾单位肾痨患儿临床表型及基因型分析

中华肾脏病杂志 2022年第8期38卷 672-677页

作者：廖盼丽王思祝高红戚畅丁娟娟黄霖王道静王筱雯华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)肾内科武汉430016

目的总结和分析临床确诊为肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)患儿的临床表型及基因型特点,为临床诊断该类罕见遗传性肾脏疾病提供参考。方法回顾性分析2017年4月至2022年1月于武汉儿童医院肾内科就诊并经过基因检测确诊的9例NPHP患儿... 详细信息

目的总结和分析临床确诊为肾单位肾痨(nephronophthisis,NPHP)患儿的临床表型及基因型特点,为临床诊断该类罕见遗传性肾脏疾病提供参考。方法回顾性分析2017年4月至2022年1月于武汉儿童医院肾内科就诊并经过基因检测确诊的9例NPHP患儿的临床资料,对其临床特征和基因检测结果进行分析。结果9例患儿中,女性5例,男性4例,起病中位年龄为11.2(3.4,14.2)岁。8例患儿存在肾小球性蛋白尿,8例患儿存在肾小管性蛋白尿,7例患儿尿比重降低,所有患儿在确诊时均存在不同程度肾功能受损。确诊时患儿已进入慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)5期7例,CKD 3期1例,CKD 4期1例。所有患儿肾脏超声均存在不同程度异常:肾脏体积改变(3/9)、回声增强(8/9)和囊肿(3/9)。3例患儿存在明显肾外表型。6例为NPHP1基因突变,其余3例分别为WDR19、NPHP3和NPHP5基因突变。结论在NPHP患儿中,NPHP1基因缺失突变最常见,同时也发现NPHP3、NPHP5及极其罕见的WDR19突变。NPHP临床表现不典型,需要寻找比较特异的早期诊断方法。

关键词：肾疾病,囊性纤毛病基因型肾单位肾痨 NPHP1

IFT140杂合突变导致Mainzer-Saldino综合征患儿一例

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放射学实践 2023年第10期38卷 1359-1360页

作者：杨岳云李春阳师志敏穆郁天津市儿童医院(天津大学儿童医院)/天津市儿科研究所/天津市儿童出生缺陷防治重点实验室 300400

病例资料患儿,男,10个月,系试管婴儿,否认生后窒息史,Apgar评分均10分。既往出生4d因黄疸于当地医院治疗,查肌酐波动于107.4~132.4umol/L肝功能示r-GT530U/L,后监测肌酐波动于42~100umol/L,肝功能示r-GT 131~318U/L。父母体健,否认家族... 详细信息

病例资料患儿,男,10个月,系试管婴儿,否认生后窒息史,Apgar评分均10分。既往出生4d因黄疸于当地医院治疗,查肌酐波动于107.4~132.4umol/L肝功能示r-GT530U/L,后监测肌酐波动于42~100umol/L,肝功能示r-GT 131~318U/L。父母体健,否认家族遗传史。体格检查:患儿神清,精神反应可。颅骨无畸形,囟门及颅缝未见早闭,胸廓对称无畸形,腹软不胀,肝脾肋下未及,四肢活动正常,各手指略显短粗,左手通贯掌,下肢无畸形。神经查体阴性。

关键词： Mainzer-Saldino综合征基因突变放射摄影术纤毛病