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赶黄草对索拉菲尼诱导肝损伤的保护作用和机制的探究

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赶黄草对索拉菲尼诱导肝损伤的保护作用和机制的探究

作者：杨迪成都大学

学位级别：硕士

赶黄草(Penthorum chinense Pursh.,PCP),属于虎耳草科。是典型的药食同源植物,兼有“药”和“茶”的特性。目前赶黄草已被加工为各种保健饮料、袋泡茶等在市场上广泛销售,中华人民共和国国家卫生健康委员会于2020年发布了《关于瑞士乳... 详细信息

赶黄草(Penthorum chinense Pursh.,PCP),属于虎耳草科。是典型的药食同源植物,兼有“药”和“茶”的特性。目前赶黄草已被加工为各种保健饮料、袋泡茶等在市场上广泛销售,中华人民共和国国家卫生健康委员会于2020年发布了《关于瑞士乳杆菌R0052(2020年第4号)等53种“三新食品”的公告》,将赶黄草等4种原料列入食品新原料名录。赶黄草作为传统苗药,苗人世代习用,被用作中成药“肝苏颗粒”、“肝苏胶囊”、赶黄草饮片的原料药材。赶黄草具有利胆消肿、保肝、抗氧化、抑菌、抗纤维化、降血糖、降血脂等药理活性。因其药食同源性,它在保肝药物开发方面具有一定的优势。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂,可抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子,并作为抗血管生成药物。因此,它在世界范围内被广泛用于治疗晚期或转移性肝细胞癌(HCC)。然而,索拉菲尼治疗肝细胞癌的疗效存在许多不良反应,如胃肠道不良事件、动脉高血压、肝损伤等,导致治疗中断、失败,甚至死亡。44%的患者因肝损伤和胃肠道不良事件而停止治疗,其中肝损伤主要表现为氧化应激和线粒体功能障碍。因此本课题拟探究赶黄草醇提物对索拉菲尼诱导肝损伤保护作用和机制。本研究结果可为抗肿瘤药物护肝辅助剂开发提供了理论和实验基础,具有一定的实践意义和应用价值。具体的研究内容及结果如下:1.赶黄草醇提物成分分析。本研究以赶黄草为原材料,采用70%乙醇提取,获得赶黄草醇提物,通过UPLC-Q-TOF-MS分析其中活性成分。结果表明,根据质谱数据和已发表文献,初步推断7个黄酮类化合物分别是山奈酚、乔松素、Th A、槲皮苷、Pinocembrin-7-O-[4′',6′'-hexahydroxydiphenoyl]-glucoside、Pinocembrin-dihydrochalcone-7-O-[4′',6′'-hexahydroxydiphenoyl]-glucoside、PGHG。其中山奈酚、乔松素、Th A通过标准品进一步鉴定。2.赶黄草醇提物对索拉菲尼肝损伤保护作用和机制。本研究建立索拉菲尼肝损伤模型。利用细胞活力、脂质活性氧(ROS)、线粒体膜电位、线粒体脂质ROS、免疫荧光、RT-q PCR、Western Blot、高含量成像系统等方法探究赶黄草醇提物的功效和机制。结果表明,赶黄草醇提物提高细胞存活率和谷胱甘肽(GSH)水平、降低脂质ROS和丙二醛(MDA)水平。此外,赶黄草醇提物上调胱氨酸/谷氨酸转运蛋白(SLC7A11)和GSH过氧化物酶4(GPX4)蛋白水平,降低铁含量积累、减缓线粒体功能障碍从而抑制索拉菲尼引起的细胞铁死亡。进一步机制研究表明,赶黄草醇提物可以通过促进核因子红系2相关因子2(Nrf2)核易位,进而促进其下游靶基因(血红素加氧酶-1(HO-1)和醌氧化还原酶1(NQO1))的转录来发挥功效。以上结果表明,赶黄草醇提物调节Nrf2介导的通路抑制铁死亡来减轻索拉菲尼引起的肝损伤。

关键词：赶黄草索拉菲尼肝损伤 Nrf2 铁死亡

索拉菲尼诱导的细胞凋亡和自噬对HeLa细胞耐药性的影响

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基础医学与临床 2024年第4期44卷 467-473页

作者：杨铠菲朱静格张洋洋赵俊果高雨悦胡焕焕姬国杰新乡医学院三全学院生命科学技术学院河南新乡453000 新乡医学院三全学院生育力保存重点实验室河南新乡453000 新乡医学院三全学院生物与基础医学实验教学中心河南新乡453000

目的探究索拉菲尼(sorafenib)通过细胞凋亡和自噬对人宫颈癌细胞系HeLa增殖的影响,及对HeLa细胞耐药性的影响。方法用间歇诱导法构建耐药细胞株,以0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0μmol/L为梯度的索拉菲尼处理HeLa细胞,每个浓度维... 详细信息

目的探究索拉菲尼(sorafenib)通过细胞凋亡和自噬对人宫颈癌细胞系HeLa增殖的影响,及对HeLa细胞耐药性的影响。方法用间歇诱导法构建耐药细胞株,以0、2.5、5.0、7.5、10.0、15.0、20.0μmol/L为梯度的索拉菲尼处理HeLa细胞,每个浓度维持1周,并筛选出可稳定传代的耐药细胞株;MTT法检测索拉菲尼对细胞增殖的影响;流式细胞术分析细胞周期分布情况;RT-qPCR检测亲本株和耐药株在不同药物浓度下耐药和凋亡基因表达水平的变化。Western blot检测与自噬相关的标志物蛋白LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ的变化。结果成功获得稳定的耐药株;经药物处理的细胞更多的被阻滞在G1期。在耐药细胞中,凋亡抑制基因Bcl-2表达量显著降低;凋亡基因Bax表达量明显增加;耐药基因表达明显升高。Western blot中耐药细胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ显著高于亲本细胞(P索拉菲尼通过阻滞细胞周期抑制HeLa细胞增殖并诱导其自噬。细胞自噬在宫颈癌治疗过程中可能参与了细胞耐药的发展,促进细胞存活;在一定程度下,药物诱导的细胞自噬能激活耐药细胞的凋亡信号通路,促进细胞耐药逆转。

关键词：索拉菲尼宫颈癌细胞耐药性自噬凋亡细胞周期

水犀草素缓解索拉菲尼诱导的肝损伤的应用及其分子机制的研究

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水犀草素缓解索拉菲尼诱导的肝损伤的应用及其分子机制的研究

作者：张博文成都大学

学位级别：硕士

近年来,由于人们对药物的不正确使用,导致药物性肝损伤已经严重危害了人类的身体健康。因此,有必要寻找毒性较低的天然产物来缓解药物带来的肝损伤。本研究旨在探究索拉菲尼是否通过铁死亡和氧化应激诱导正常肝细胞死亡,以及木犀草素在... 详细信息

近年来,由于人们对药物的不正确使用,导致药物性肝损伤已经严重危害了人类的身体健康。因此,有必要寻找毒性较低的天然产物来缓解药物带来的肝损伤。本研究旨在探究索拉菲尼是否通过铁死亡和氧化应激诱导正常肝细胞死亡,以及木犀草素在缓解索拉菲尼引起的肝细胞毒性方面的作用及机制。这些结果可能为木犀草素作为索拉菲尼的佐剂提供实验数据支持,具有一定的实际意义和使用价值,以下是具体的研究内容及结果:1.木犀草素对索拉菲尼诱导BRL-3A细胞造成肝细胞损伤的影响本研究通过建立索拉菲尼诱导BRL-3A细胞肝损伤模型,通过细胞活性实验、明场观察、免疫荧光、细胞内肝损伤标志物的含量变化,来检测木犀草素对索拉菲尼诱导正常细胞损伤的缓解作用。实验结果显示,索拉菲尼可以诱导BRL-3A细胞损伤,表现为细胞活力下降、明场下细胞形态明显皱缩死亡以及脂质活性氧含量增加。然而,在木犀草素干预后,细胞形态得到明显的恢复,同时脂质活性氧积累减少,脂质过氧化最终产物MDA、Fe2+及GSH含量显著下降。表明木犀草素能够有效缓解索拉菲尼诱导BRL-3A细胞引起的肝细胞损伤。2.木犀草素对索拉菲尼诱导的BRL-3A细胞铁死亡和氧化应激的保护作用本研究使用了国际公认的铁死亡诱导剂Erastin来验证木犀草素缓解铁死亡的效果,并通过检测线粒体膜电位和线粒体脂质活性氧进一步验证了这一效果。我们的结果表明,木犀草素能够有效缓解Erastin引起的细胞死亡,并降低细胞内脂质活性氧的含量,这说明木犀草素可以缓解铁死亡的发生。此外,木犀草素还能够有效减轻铁死亡造成的线粒体损伤,通过提升膜电位和抑制线粒体脂质活性氧的产生。我们还使用了Western blot、qRT-PCR和免疫荧光等方法检测了木犀草素对索拉菲尼诱导的BRL-3A细胞铁死亡和氧化应激的相关蛋白的影响。结果显示,木犀草素能够促进铁死亡相关蛋白SLC7A11和GPX4的表达,并上调氧化应激相关蛋白Nrf2、HO-1和NQO1的表达。通过免疫荧光检测,我们还证实了木犀草素诱导Nrf2入核并发挥其抑制氧化应激的作用。综合以上结果,我们可以得出结论木犀草素通过Nrf2/GPX4信号通路缓解索拉菲尼诱导的细胞铁死亡和氧化应激。

关键词：木犀草素索拉菲尼铁死亡 Nrf2/GPX4

不同转移潜能肝细胞肝癌细胞系索拉菲尼药物敏感性研究模型建立

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南通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 201-206页

作者：杨一丹张冯晴黄思妍周家名南通大学医学院病理学系江苏226001 南通大学杏林学院医学部

目的:探讨索拉菲尼在不同转移潜能肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞系及荷HCC裸鼠移植瘤中的药物敏感性,建立HCC索拉菲尼药物敏感性研究模型。方法:通过ATP抗癌药物敏感性实验检测索拉菲尼在HCC细胞株SMMC-7721(惰性转移潜... 详细信息

目的:探讨索拉菲尼在不同转移潜能肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞系及荷HCC裸鼠移植瘤中的药物敏感性,建立HCC索拉菲尼药物敏感性研究模型。方法:通过ATP抗癌药物敏感性实验检测索拉菲尼在HCC细胞株SMMC-7721(惰性转移潜能)和MHCC-97H(高转移潜能)及对应荷HCC裸鼠移植瘤中的药物敏感性。结果:对照敏感性判定标准,SMMC-7721细胞株组索拉菲尼IC50值显著低于MHCC-97H细胞株组。荷SMMC-7721裸鼠移植瘤组索拉菲尼高度敏感,荷MHCC-97H裸鼠移植瘤组索拉菲尼中度敏感。SMMC-7721细胞株及对应裸鼠移植瘤组,索拉菲尼药物化疗敏感指数(chemotherapy sensibility index,CSI)及AUC值均优于MHCC-97H细胞株及对应裸鼠移植瘤组。SMMC-7721细胞株及对应裸鼠移植瘤组中,索拉菲尼药物生长抑制率均高于MHCC-97H组。结论:索拉菲尼在惰性转移潜能SMMC-7721细胞株和高转移潜能MHCC-97H细胞株,尤其在对应裸鼠移植瘤内,药物敏感性、CSI及AUC值、生长抑制率有差别。不同转移潜能HCC细胞系索拉菲尼药物敏感性研究模型初步建立成功。

关键词：肝细胞肝癌索拉菲尼药物敏感性模型不同转移潜能裸鼠

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α-干扰素联合索拉菲尼对肝癌细胞增殖的抑制作用及其对STAT3通路的影响

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陕西医学杂志 2024年第10期53卷 1309-1313页

作者：胡薪蕊吴熙殷玉琨胡刚冯利中国医学科学院肿瘤医院北京100021

目的:探讨α-干扰素(IFN-α)联合索拉菲尼对肝癌细胞增殖的抑制作用及其对转录激活因子3(STAT3)的影响。方法:选取人肝癌细胞株HepG2,分为空白对照组(未经任何处理的HL-60细胞)、IFN-α组(加入4000 U/ml IFN-α)、索拉菲尼组(加入2μmo... 详细信息

目的:探讨α-干扰素(IFN-α)联合索拉菲尼对肝癌细胞增殖的抑制作用及其对转录激活因子3(STAT3)的影响。方法:选取人肝癌细胞株HepG2,分为空白对照组(未经任何处理的HL-60细胞)、IFN-α组(加入4000 U/ml IFN-α)、索拉菲尼组(加入2μmol/L索拉菲尼)、IFN-α+索拉菲尼组(加入4000 U/ml和2μmol/L索拉菲尼),取经药物处理后的各组细胞混悬液,继续培养24、48、72 h,采用CCK8检测HepG2细胞存活率,MTT法检测HepG2细胞增殖抑制率,行蛋白质免疫印迹(Western blot)、实时定量PCR(qRT-PCR)测HepG2细胞中STAT3、Survivin mRNA和蛋白表达,并进行细胞形态学观察。结果:空白对照组细胞形态完整,轮廓清晰,呈梭形,贴壁状态良好,IFN-α组、索拉菲尼组部分胞浆肿胀、胞膜破裂、细胞形态、胞膜界限模糊不清,IFN-α+索拉菲尼组,细胞核缩小、染色质固缩、部分细胞碎裂、死亡。IFN-α+索拉菲尼组细胞增殖抑制率高于IFN-α组、索拉菲尼组(均P索拉菲尼组比较,IFN-α+索拉菲尼组细胞G 1期细胞器增多,S、G 2期细胞减少(均P索拉菲尼组、IFN-α+索拉菲尼组细胞中STAT3、Survivin mRNA和蛋白表达均降低,但IFN-α组和索拉菲尼组比较无统计学差异(均P索拉菲尼组低于其余三组(均P索拉菲尼可抑制HepG2细胞增殖并诱导凋亡,其机制可能是通过调节STAT3通路发挥作用。

关键词： α-干扰素索拉菲尼肝癌细胞增殖凋亡 STAT3信号通路

TACE联合索拉菲尼治疗原发性肝癌对血清HIF-1α及TSP-1表达水平的影响

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TACE联合索拉菲尼治疗原发性肝癌对血清HIF-1α及TSP-1表达水平的...

第五届全国医药研究论坛

作者：张莹山东省公共卫生临床中心

目的:分析原发性肝癌患者采取TACE联合索拉菲尼治疗对血清HIF-1α及TSP-1表达水平的影响。方法:采取随机数字表法将本院在2020年1月-2021年1月期间收治的58例原发性肝癌患者进行分组。其中一组设为参考组(n=29),本组仅接受肝动脉化疗栓... 详细信息

目的:分析原发性肝癌患者采取TACE联合索拉菲尼治疗对血清HIF-1α及TSP-1表达水平的影响。方法:采取随机数字表法将本院在2020年1月-2021年1月期间收治的58例原发性肝癌患者进行分组。其中一组设为参考组(n=29),本组仅接受肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗;另一组为实验组(n=29),本组在参考组基础上联合索拉菲尼治疗。比较两组患者的治疗有效率、血清HIF-1α及TSP-1水平以及肝功能指标。结果:实验组治疗有效率高于参考组(P索拉菲尼治疗效果确切,能够提升治疗效果,改善患者血清HIF-1α及TSP-1水平及肝功能指标。此种治疗方法值得在临床上推广应用。

关键词： TACE 索拉菲尼原发性肝癌治疗有效率血清HIF-1α TSP-1 肝功能

来源： cnki会议评论

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索拉菲尼所致皮肤不良反应的研究进展

复旦学报（医学版） 2019年第4期46卷 551-555,561页

作者：夏静娴胡东艳王强复旦大学附属中山医院皮肤科

索拉菲尼是一种治疗晚期肝癌和肾癌等恶性肿瘤的口服小分子多激酶抑制剂,皮肤不良反应是其最常见的不良反应,严重时可限制其应用,削弱药物的长期获益,因此正确认识并处理索拉菲尼引起的皮肤不良反应具有一定的临床意义。本文将对索拉菲... 详细信息

索拉菲尼是一种治疗晚期肝癌和肾癌等恶性肿瘤的口服小分子多激酶抑制剂,皮肤不良反应是其最常见的不良反应,严重时可限制其应用,削弱药物的长期获益,因此正确认识并处理索拉菲尼引起的皮肤不良反应具有一定的临床意义。本文将对索拉菲尼导致的皮肤不良反应的机制、临床表现及其对患者预后的影响等方面展开综述。

关键词：索拉菲尼皮肤不良反应手足皮肤反应(HFSR)

索拉菲尼对人肾癌裸鼠移植肿瘤生长的抑制作用

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上海交通大学学报（医学版） 2013年第6期33卷 776-781页

作者：汪磊周佩军徐达王祥慧邵琨上海交通大学医学院瑞金医院泌尿外科上海200025

目的建立人肾癌裸鼠移植肿瘤模型,观察不同剂量索拉菲尼对移植肿瘤生长的抑制作用。方法 BALB/c裸鼠经皮下接种人肾透明细胞癌皮肤转移细胞(Caki-1)建立荷Caki-1裸鼠肿瘤模型。细胞接种1周后,采用小动物18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射... 详细信息

目的建立人肾癌裸鼠移植肿瘤模型,观察不同剂量索拉菲尼对移植肿瘤生长的抑制作用。方法 BALB/c裸鼠经皮下接种人肾透明细胞癌皮肤转移细胞(Caki-1)建立荷Caki-1裸鼠肿瘤模型。细胞接种1周后,采用小动物18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/X线计算机体层扫描(18F-FDG PET/CT)技术评价实体肿瘤模型。选取肿瘤生长情况接近的荷瘤裸鼠18只,随机分为对照组和索拉菲尼低、高剂量组(n=6),于细胞接种后第35天处死动物,测量各组荷瘤裸鼠的体质量及肿瘤体积和质量,观察移植肿瘤的组织学改变。另选取肿瘤生长情况接近的荷瘤裸鼠15只进行如上分组(n=5),预设观察期100 d,比较存活率。结果荷瘤裸鼠肿瘤组织18F-FDG吸收代谢水平高于正常组织。与对照组比较,索拉菲尼低、高剂量组荷瘤裸鼠的肿瘤生长均被明显抑制,各组间肿瘤体积和质量比较差异均有统计学意义(P索拉菲尼高剂量组裸鼠的体质量显著低于对照组和索拉菲尼低剂量组(P索拉菲尼低、高剂量组荷瘤裸鼠的存活率显著高于对照组(P索拉菲尼对人肾癌裸鼠皮下移植肿瘤模型中肾癌细胞的生长具有显著抑制作用。

关键词：肾癌裸鼠索拉菲尼 18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层显像 X线计算机体层扫描小动物

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索拉菲尼诱导NB4细胞凋亡机制研究

中国实验血液学杂志 2015年第1期23卷 77-82页

作者：张韵洁刘心宋艳萍李罡灿周奈岑王浩王琦霞谢佳李光任婧婧高飞张晓波戴进前王璐牟娇西安交通大学医学院第一附属医院血液科陕西西安710061 西安市中心医院血液病研究所陕西西安710003

目的:研究索拉菲尼对急性早幼粒细胞白血病NB4细胞增殖、凋亡的影响及其机制。方法:用不同浓度的索拉菲尼(0、1.5、3、6和12μmol/L)干预NB4细胞后,用MTT法检测细胞的增殖变化,用流式细胞术检测细胞的凋亡变化;提取细胞总蛋白后用Wester... 详细信息

目的:研究索拉菲尼对急性早幼粒细胞白血病NB4细胞增殖、凋亡的影响及其机制。方法:用不同浓度的索拉菲尼(0、1.5、3、6和12μmol/L)干预NB4细胞后,用MTT法检测细胞的增殖变化,用流式细胞术检测细胞的凋亡变化;提取细胞总蛋白后用Western blot方法检测细胞中凋亡相关分子Caspase-3、Caspase-8和MCL-1蛋白表达情况;提取细胞mRNA后用RT-PCR检测细胞中凋亡相关分子Caspase-3、Caspase-8和MCL-1基因表达。结果:与对照组相比,不同浓度的索拉菲尼干预均能有效抑制NB4细胞增殖,诱导细胞凋亡,并呈现浓度依赖效应。索拉菲尼干预可以上调NB4细胞促凋亡信号分子Caspase-3和Caspase-8的表达,并下调抗凋亡分子MCL-1的表达。结论:索拉菲尼可以抑制急性早幼粒细胞白血病NB4细胞增殖,诱导细胞凋亡,其机制与通过诱导细胞调节凋亡信号通路分子的表达有关。

关键词：索拉菲尼急性早幼粒细胞白血病细胞增殖细胞凋亡 Caspase