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现代肿瘤医学 2020年第24期28卷 4220-4226页

作者：李经蕾胡帅航周彤樊柄杰侯炜中国中医科学院广安门医院北京100053 北京中医药大学北京100029

目的:基于肿瘤基因组图谱数据库(TCGA)架构肺腺癌(LUAD)竞争内源性rna(cerna)网络,鉴定潜在的生存关联性生物标志物,并确定特异性治疗的小分子药物。方法:依据纳入研究标准,利用Edger软件筛选LUAD组织与正常组织(mrna、lncrna和mirna)... 详细信息

目的:基于肿瘤基因组图谱数据库(TCGA)架构肺腺癌(LUAD)竞争内源性rna(cerna)网络,鉴定潜在的生存关联性生物标志物,并确定特异性治疗的小分子药物。方法:依据纳入研究标准,利用Edger软件筛选LUAD组织与正常组织(mrna、lncrna和mirna)差异表达的基因。通过miRcode、miRDB、TargetScan和miRanda数据库对差异表达的rna之间的关系进行分析,构建cerna网络。采用Kaplan-Meier方法分析cerna网络中的rna表达量与生存预后的关系,通过富集分析对网络中的mrna基因功能和调控通路进行分析。通过Cmap数据库筛选治疗LUAD的特异性小分子药物。利用D-lnc软件确定与关键的lncrna相关的特异性小分子药物。结果:mrnas(ELAVL2和PBK)、mirnas(miR-13和miR-210)和lncrnas(AP002478.1、DSCAM-AS1、LINC00269、LINC00470和LINC00483)与总生存期(OS)关系密切。喜树碱和甲萘醌有可能逆转LUAD的状态。卡铂、多西紫杉醇、帕比司他被确定为与关键lncrna密切相关的药物。结论:cerna网络在LUAD中发挥重要作用,多种差异表达rna与LUAD预后相关,可能成为潜在的肿瘤诊断标志物和治疗靶点。

关键词：肺腺癌长链非编码rna 竞争内源性rna网络肿瘤基因组图谱小分子药物

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阿尔茨海默病患者血液中长链非编码rna相关竞争内源性rna网络的整合分析

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卒中与神经疾病 2021年第4期28卷 396-401页

作者：张亚恒魏冕于亚亮吕建周安惠娟王志涛余晓斐韩亚马丹徐品丽河南省洛阳市河南科技大学第二附属医院神经内科 471003 河南省洛阳市河南科技大学第一附属医院神经内科

目的对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者血液相关内源性竞争rna(Competing endogenous rnas,cerna)网络综合分析,寻找诊断治疗的新方向。方法从基因表达综合数据库(Gene expression omnibus,GEO)下载AD患者血液相关芯片数据,... 详细信息

目的对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者血液相关内源性竞争rna(Competing endogenous rnas,cerna)网络综合分析,寻找诊断治疗的新方向。方法从基因表达综合数据库(Gene expression omnibus,GEO)下载AD患者血液相关芯片数据,对数据进行整理并筛选差异表达的长链非编码rna(Long non-coding rna,lncrna)及信使rna(Messenger rna,mrna)基因;利用miRcode,TargetScan,miRTarBase和miRDB数据库对lncrna和微小rna(Microrna,mirna)进行预测并取对应数据的交集来构建cerna网络;使用Cytoscape的cytoHubba插件筛选cerna网络关键lncrna;通过临床数据计算各关键Lncrna的AUC值来评估各关键Lncrna的诊断性能;使用STRING构建蛋白-蛋白相互作用(Protein-protein interaction,PPI)网络,再使用MCODE插件筛选关键基因模块;利用DAVID数据库对关键模块中的基因进行基因本体论(Gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路分析。结果共筛选出9个关键lncrna[X染色体失活特异转录因子(X inactive specific transcription factor,XIST)、rna聚合酶2亚基J4(rna polymerase II subunit J4,POLR2J4)、多聚胞嘧啶结合蛋白1反义rna1(Poly C binding protein-1 antisense rna1,PCBP1-AS1)、Opa相互作用蛋白5反义rna1(Opa interacting protein 5 antisense rna1,OIP5-AS1)、核旁斑组装转录本1(Nuclear paraspeckle assembly transcript 1,NEAT1)、母系表达基因3(Maternally expressed 3,MEG3)、肺癌转移相关转录本1(Metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1,MALAT1)、钾电压阀门通道,混合器相关亚家族,β成员1反义转录物1(Potassium voltage-gated channel subfamily Q member 1 opposite strand/Antisense transcript 1,KCNQ1OT1)、DnaJ热休克蛋白家族成员C27反义rna1(DnaJ heat shock protein family member C27 antisense rna1,DNAJC27-AS1)],计算各lncrna的AUC值发现MALAT1(AUC=1.000),NEAT1(AUC=0.878),XIST(AUC=0.967)、PCBP1-AS1(AUC=0.889)的诊断性能较好;对蛋白互作网络的关键模块的相关基因进行富集分析发现其主要富集于丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositide 3-kinases/Protein kinase B,PI3K/AKT)和胰岛素(Insulin signaling pathway)信号通路中。结论血液中的cerna网络通过调控多种途径来促进AD的发生和发展,其中MALAT1,NEAT1,XIST,PCBP1-AS1的诊断性能良好。

关键词：阿尔茨海默病血液长链非编码rna 生物学信息竞争内源性rna网络生物标志物

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基于生物信息学分析构建乳腺癌cerna调控网络

基于生物信息学分析构建乳腺癌ceRNA调控网络

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作者：仇紫然南华大学

学位级别：硕士

目的:综合分析GEO和TCGA数据库中的乳腺癌数据,探求环状rna、微小rna和信使rna差异的表达,构建乳腺癌竞争内源性rna网络,识别并预测其功能。方法:1.从挑选出的数据中得到患者的随访生存信息以及相对应的乳腺癌和癌旁组织的基因表达数据... 详细信息

目的:综合分析GEO和TCGA数据库中的乳腺癌数据,探求环状rna、微小rna和信使rna差异的表达,构建乳腺癌竞争内源性rna网络,识别并预测其功能。方法:1.从挑选出的数据中得到患者的随访生存信息以及相对应的乳腺癌和癌旁组织的基因表达数据、样本。2.其次利用差异分析得到癌组织和癌旁组织之间所有差异表达的基因,以差异基因和miRcode,miRDB等数据库为基础,构建出cerna网络。3.随后利用DAVID数据库对差异表达的基因进行富集分析,探究该网络涉及的细胞成分、生物学过程、分子功能和信号通路。4.最后通过生存分析研究cerna中的各关键网络节点与乳腺癌患者OS(总生存率)之间的联系。结果:1.筛选出差异表达的circrna、mirnas和mrna,包含1个circrna、3个mirna、68个靶mrna的乳腺癌特异性cerna调控网络被成功构建。2.基于cerna网络中的基因进行生存分析,单因素COX回归和K-M回归结果表明有2个rna的高表达与乳腺癌患者的总生存期长相关:hsa-miR-651-3p,RAB39B。1个rna的高表达与乳腺癌患者的总生存期短相关:SLC6A4。3.本研究构建了一个由 hsairc059457,hsa-miR-651-3p,RAB39B,SLC6A4构成的预后相关cerna网络。结论:1.本研究构建了与乳腺癌预后相关的cerna调控网络,本网络包含了 hsa-miR-651-3p、RAB39B、SLC6A4。2.本研究为乳腺癌的发生、发展及预后提供了研究基础,为未来的进一步研究提供了方向。

关键词：乳腺癌竞争内源性rna网络富集分析生存分析

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非角化型鼻咽癌分子分型及其调控网络研究

非角化型鼻咽癌分子分型及其调控网络研究

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作者：林沛南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的癌症是一种异质性很强的疾病。临床上具有相似相近分期分型的癌症患者对于治疗的反应存在差异,预后情况也参差不齐。基于基因表达谱的分子分型在多种肿瘤中已有报道。同一种肿瘤的不同分子亚型的预后情况,对药物治疗的反... 详细信息

研究背景和目的癌症是一种异质性很强的疾病。临床上具有相似相近分期分型的癌症患者对于治疗的反应存在差异,预后情况也参差不齐。基于基因表达谱的分子分型在多种肿瘤中已有报道。同一种肿瘤的不同分子亚型的预后情况,对药物治疗的反应,对远处转移位点的偏好等等都存在差异。对不同分子亚型可能需要采取不同的治疗方案。鼻咽癌是一种在东南亚地区高发的癌症,主要为非角化型鳞癌。鼻咽癌在临床上的表现具有异质性。目前,以鼻咽癌分子亚型为主题的研究尚未见报道。尽管有研究认为鼻咽癌中不存在分子亚型,但是本课题组认为：该研究使用了较早版本的芯片注释文件,探针集的注释可能存在较多的错误;另外,该研究的聚类分析是基于芯片上所有的的探针集,受噪声影响可能较大。目前,公共数据库中可利用的鼻咽癌基因表达谱有56例,本研究新增25例,这为鼻咽癌分子分型提供了条件。如果能够确认鼻咽癌分子亚型的存在,很有可能对鼻咽癌的发生发展提供新的认识,对诊断与治疗起到指导作用。方法1.基因芯片数据本研究主要分析了三组不同来源的基因表达谱数据集。其中部分数据下载自公共数据库GEO,包括GSE12452(31例鼻咽癌及10例正常鼻咽上皮组织)和GSE13597(25例鼻咽癌及3例正常鼻咽上皮组织)。此外,本课题组新增了25例鼻咽癌及8例正常鼻咽上皮组织的芯片数据。此外,EB病毒编码基因在GSE12452中31例鼻咽癌组织的表达情况(QRT-PCR数据来自原作者)也被纳入我们的分析。2.聚类分析我们采用了无监督等级聚类算法(unsupervised hierarcahical clustering),自组织图聚类算法(self-organized map), K-means聚类算法分别对GSE12452的41例芯片数据和GSE13597的28例芯片数据进行了聚类分析。3.筛选差异表达基因及标签基因的比较我们首先比较了亚型之间的基因表达谱,用SAM算法对每个基因之间差异表达的显著程度进行了评估。我们还将各个鼻咽癌分子亚型单独与正常鼻咽上皮基因表达谱用SAM算法进行比较。4.基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis)我们使用基因集富集分析(GSEA)对鼻咽癌亚型之间的生物学差异进行了比较。在分析之前将表达谱数据转换成GSEA软件能识别的格式,并将基因表达值转换成线性值(linear-scale)。我们使用了GSEA提供的来自已发表文献的数千个标签基因集进行分析。5.鼻咽癌分子亚型基因预测器的构建构建分子亚型预测器使用的是经过Combat处理的GSE12452与GSE13597数据集。本分析使用了Gene Pattern平台中的WeightedVotingXValidation以及WeightedVoting模块。首先以GSE12452为训练集(31例样本),每次取出一例样本,根据剩余的30例样本,筛选出50个预测器基因(此过程即为交叉验证,cross-validation),并用于对预先排除在外的样本的类别归属进行判定。挑选在所有31轮预测中均被选中的基因,得到一个基因列表,此分析由WeightedVotingXValidation模块完成。作为验证,再将上述所得基因作为预测器,使用WeightedVoting模块中对GSE13597中的鼻咽癌样本类别归属进行预测。6.转录调控网络构建我们使用软件ARACNe构建转录调控网络。首先将91例芯片数据整合然后用combat软件处理批次效应。从数据库animalTFDB下载转录因子列表。在ARACNe分析之前,对基因根据其表达值的变异程度进行了筛选,只保留具有一定波动的基因。在ARACNe分析中,选用了高斯核估计(Gaussian kernel estimator)用于交互信息的计算,并将MI值的阈值设置为p值不超过0.05,对DPI分析的容忍度设置为0%。为了使MI值的估算更加准确,做了100次的自举(bootstrap),并通过一致性投票(consensus voting)确定最终的转录调控关系。采用fisher精确性检验评估各个转录因子的预测靶基因与鼻咽癌分子亚型标签基因之间的重叠是否具有统计学显著性。7.蛋白质-蛋白质相互作用网络构建我们将鼻咽癌亚型标签基因提交到网站STRING,提取标签基因蛋白产物之间的相互作用关系。为了验证在标签基因之间的蛋白质蛋白质相互作用是否是随机出现的,我们还随机抽取了1000组相同数目的基因上传到STRING作为对照。8.竞争内源性rna (cerna)网络构建我们首先从数据库starbase下载了microrna与靶基因的作用对。参考

关键词：鼻咽癌分子分型转录调控网络蛋白相互作用网络竞争内源性rna网络

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整合分析TCGA转录组数据构建cerna网络诠释三阴性乳腺癌潜在的预后指标

整合分析TCGA转录组数据构建ceRNA网络诠释三阴性乳腺癌潜在的预...

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作者：宋翔济南大学

学位级别：硕士

目的与背景乳腺癌是一种异质性疾病,其具有不同的组织学异常,细胞遗传学异常,以及对治疗的反应和预后差异。在所有女性癌症中占比16%。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型,其雌激素受体,孕激素受体,以及人类表皮生长因子受体2均不表... 详细信息

目的与背景乳腺癌是一种异质性疾病,其具有不同的组织学异常,细胞遗传学异常,以及对治疗的反应和预后差异。在所有女性癌症中占比16%。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型,其雌激素受体,孕激素受体,以及人类表皮生长因子受体2均不表达。该类亚型通常预后极差,此亚型具有更强的侵袭性,更高的远处复发率,以及在转移性疾病中更差的存活率等特点。此外,现有的靶向及内分泌治疗策略仅适用于激素受体或人表皮生长因子受体2阳性的乳腺癌患者。对于三阴性乳腺癌,常规化疗仍是主要治疗手段。因此,明确三阴性乳腺癌发生及发展的相关分子生物学机制对于预测其病程进展及转移,明确预后和研究开发新的治疗策略具有重要的意义。肿瘤生物标志物通常是指疾病发生和进展的特征性指数,其可以被客观的测量和评估以确定肿瘤的阶段。检查疾病特异性生物标志物有助于临床鉴定,早期诊断和预防,以及治疗期间的监测。近年来,据报道,长链非编码rna(lncrna),小rna(mirna)和信使rna(mrna)在许多生物过程中发挥着至关重要的作用,因此已成为肿瘤诊断和治疗的关键生物标志物。以往的研究表明,非编码rna(ncrna)的异常表达包括micrornas(mirnas)和长非编码rnas(lncrnas)与肿瘤细胞增殖,凋亡,侵袭,迁移和药物敏感性密切相关。Lncrna可以与mirna的靶mrna竞争以减少游离mirna含量,并调节这种mrna。同时,在与mirna结合后,lncrna已成为靶基因,随后会通过降解而不稳定。最后,这种相互作用机制形成复杂的rna调节网络。到目前为止,三阴性乳腺癌中lncrna-mirna-mrna调控网络的相互作用机制仍不清楚。方法本研究中,我们从癌症基因组图谱(TCGA)收集三阴性乳腺癌rna表达谱数据和相关临床特征。进行聚类分析以探索不同的mrna,mirna,lncrna的表达模式。进行基因本体论(Gene Ontology),京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路富集分析以明确差异表达的mrna的具体功能。miRanda以及Targetscan生物信息学算法用于预测rna之间的潜在关系。随后,我们通过靶向mirna和mrna或lncrna之间显着异常表达数据的相互关系,构建了三阴性乳腺癌的竞争性内源rna(cerna)网络。生存分析用于确定rnas表达水平与存活时间的关系。最后,实时定量PCR进一步确定核心基因在三阴性乳腺癌细胞系中的表达水平。结果(1)筛选差异表达基因。定义|logFC|>3,FDRrnas,mirnas,lncrnas的差异表达阈值。早期组(StageⅠ和Ⅱ)对比癌旁组之间分别有1238个(包括818个上调,420个下调)和220个(包括170个上调,50个下调)差异表达的mrnas和lncrnas。晚期组(StageⅢ和Ⅳ)对比癌旁组之间分别有937个(包括735个上调,202个下调)和110个(包括92个上调,18个下调)差异表达的mrnas和lncrnas。此外,早期组(StageⅠ和Ⅱ)对比癌旁组之间有51个(包括39个上调,12个下调)差异表达的mirna,在晚期组(StageⅢ和Ⅳ)和对照组之间有42个(包括34个上调,8个下调)的mirna。与癌旁组相比,早期和晚期组共发现686个差异表达的mrna,其中,519个表达上调,167个表达下调;差异表达的lncrna有50个,包括38个上调,12个下调;此外,差异表达的mirna26个,19个上调,7个下调。(2)差异表达基因的GO及通路富集分析。我们通过DAVID数据库对上述筛选的差异表达基因进行GO及通路分析,结果显示,上调的差异表达基因主要富集在细胞周期,p53以及细胞外基质受体相互作用通路中。下调的差异表达基因主要富集在cAMP和AMPK信号通路中。(3)cerna调控网络的构建。本研究中,rna和mirna之间的相关系数是rrna调节关系的筛选标准。随后,在TargetScan数据库中比较符合上述标准的DE-mrna和DE-mirna之间的关系,并且在miRanda数据库中比较DE-lncrna和DE-mirna之间的关系。基于以上分析,获得262个mirna-mrna对和14个lncrna-mirna对。随后,我们将这些关系对的文件合并,并使用Cytoscape对其进行可视化,从而构建cerna拓扑网络。(4)cerna网络中差异表达基因的GO和通路分析。通过Metascape数据库筛选20个富集最显著功能集。GO分析显示,生物进程中,生长调节,分泌调节和有丝分裂细胞周期相变显著富集。通路分析中,PPAR通路,蛋白消化吸收及脂肪

关键词：生物信息学肿瘤学三阴性乳腺癌竞争内源性rna网络生存预后

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利用TCGA数据库构建男性乳腺癌的lncrna-mirna-mrna cerna网络

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中国普外基础与临床杂志 2021年第3期28卷 380-384页

作者：章锐祝孔俊杜秋丽袁媛阮剑赵建国武汉市第一医院甲状腺乳腺外科武汉430022

目的通过构建男性乳腺癌的竞争性内源rna(cerna)调控网络,探讨其发病机制。方法从TCGA数据库(The Cancer Genome Atlas Database)中下载男性乳腺癌的长链非编码rna(lncrna)、微小rna(mirna)和mrna的表达谱数据,通过R软件的limma数据包... 详细信息

目的通过构建男性乳腺癌的竞争性内源rna(cerna)调控网络,探讨其发病机制。方法从TCGA数据库(The Cancer Genome Atlas Database)中下载男性乳腺癌的长链非编码rna(lncrna)、微小rna(mirna)和mrna的表达谱数据,通过R软件的limma数据包分析男性乳腺癌差异表达的lncrna、mirna和mrna;分析三者之间的靶向调控关系,构建cerna网络,并用Cytoscape软件可视化,并将差异表达基因进行GO富集和KEGG通路分析。结果男性乳腺癌中差异表达的lncrna为275种,差异表达的mirna为33种,差异表达的mrna为1675种。本研究成功构建了男性乳腺癌的lncrna-mirna-mrna cerna网络后,GO富集分析显示,差异表达mrna参与细胞增殖的负调控、转录的负调控、细胞蛋白质代谢过程的调控、细胞迁移的调控、转移酶活性的正调控、间充质细胞增殖的正调控等。KEGG通路分析显示,差异表达mrna参与癌症的途径、白细胞跨内皮迁移、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和神经营养蛋白信号通路。结论本研究基于TCGA数据库成功构建了男性乳腺癌的cerna网络。

关键词：男性乳腺癌长链非编码rna 竞争内源性rna网络 TCGA数据库

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