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神经调节素1对铅中毒小鼠脑前额叶皮层细胞凋亡的影响

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环境与健康杂志 2014年第4期31卷 292-295,F0003页

作者：杨彩玲张应花任铭新路德荣崔卫刚新乡医学院第一附属医院口腔外科河南新乡453100 新乡医学院人体解剖学教研室新乡医学院第三附属医院消化内科

目的研究神经调节素1(neuregulin1,NRG1)对铅中毒小鼠脑内细胞凋亡的影响。方法选择60只健康4月龄SPF级C57bl/6雄性小鼠采用腹腔注射方式染毒乙酸铅(30 mg/kg),隔日注射1次,共注射7次。铅中毒模型建立后,将小鼠随机分成6组,分别为对照... 详细信息

目的研究神经调节素1(neuregulin1,NRG1)对铅中毒小鼠脑内细胞凋亡的影响。方法选择60只健康4月龄SPF级C57bl/6雄性小鼠采用腹腔注射方式染毒乙酸铅(30 mg/kg),隔日注射1次,共注射7次。铅中毒模型建立后,将小鼠随机分成6组,分别为对照组和低(20 ng/kg)、中(50 ng/kg)、高(100 ng/kg)剂量NRG1处理组及NRG1(50 ng/kg)+Wortmannin(PI3K抑制剂,0.01 nmol)组、NRG1(50 ng/kg)+Wortmannin(0.05 nmol)组,其中,NRG1采用腹腔注射方式染毒,连续染毒14 d;Wortmannin在NRG1处理的第1天采用右侧脑室一次性注射染毒。检测小鼠前额叶皮层ErbB4和Bax的表达变化、DNA凋亡情况及p-Akt蛋白的表达情况。结果与对照组相比,NRG1处理组的ErbB4阳性细胞计数和荧光强度、p-Akt表达水平增高,而Bax细胞数和DNA碎片表达减少,差异有统计学意义(P1处理组相比,NRG1+Wortmannin组小鼠前额叶皮层ErbB4细胞数和荧光强度、p-Akt蛋白表达明显减少,Bax细胞数和DNA碎片增加,差异有统计学意义(P1可通过上调ErbB4和p-Akt的表达,拮抗铅中毒引起的小鼠前额叶皮层细胞凋亡。

关键词：神经调节素1 乙酸铅金属,重细胞凋亡 PI3K/Akt信号通路神经系统

精神分裂症患者外周血中神经调节素1基因mRNA的表达变化的验证性研究

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中华医学遗传学杂志 2011年第6期28卷 620-624页

作者：张红星李文强张海三张燕赵靖平吕路线杨鸽河南省新乡医学院第二附属医院（河南省精神病院） 453002 河南省生物精神病学重点实验室中南大学湘雅二医院精神卫生研究所

目的检测首发精神分裂症患者外周血淋巴细胞中神经调节素1（neuregulin-1，NRGl）基因mRNA表达水平及其在治疗后的变化，分析该基因的表达和精神分裂症之间的关联。方法首发精神分裂症患者80例，予以利培酮和奎硫平治疗4周。其中37例患... 详细信息

目的检测首发精神分裂症患者外周血淋巴细胞中神经调节素1（neuregulin-1，NRGl）基因mRNA表达水平及其在治疗后的变化，分析该基因的表达和精神分裂症之间的关联。方法首发精神分裂症患者80例，予以利培酮和奎硫平治疗4周。其中37例患者同时纳入其未患病的同胞作为对照，另招募无血缘关系的健康对照83人。应用半定量逆转录-PCR法测定对照组及病例组治疗前后外周血NRGImRNA的表达水平，阴性阳性症状量表评定症状严重程度及临床疗效。结果患者组治疗前NRGlmRNA水平低于同胞组和非同胞对照组，差异具有统计学意义（F=73．004，P=0．000），同胞组与非同胞对照组之间差异无统计学意义。从治疗第2周开始，NRGlmRNA表达开始高于治疗前，且逐渐增强，差异有统计学意义（F=29．433，P=0．000）；服药前PANSS总分与NRG1mRNA表达水平负相关（r=-．232，P=0．038），4周后PANSS减分率与NRG1mRNA的变化呈正相关（r=0．270，P=0．016）。结论NRG1mRNA的表达与精神分裂症存在关联，表达减少可能在一定程度上增加精神分裂症的易感性。抗精神病药物可以增强其表达。

关键词：精神分裂症神经调节素1 基因表达

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神经调节素1在小鼠大脑中的空间特异性分布

神经调节素1在小鼠大脑中的空间特异性分布

作者：丁艳婷华东师范大学

学位级别：硕士

精神分裂症是一种患病率达1%,对患者本人和社会都会产生巨大负担的严重精神性疾病,其遗传可能性高达80%,可遗传的基因变异在其病因中起到了相当重要的作用。近年来,大量研究表明Nrg1基因与精神分裂症的患病有很高的相关性,并且国内外研... 详细信息

精神分裂症是一种患病率达1%,对患者本人和社会都会产生巨大负担的严重精神性疾病,其遗传可能性高达80%,可遗传的基因变异在其病因中起到了相当重要的作用。近年来,大量研究表明Nrg1基因与精神分裂症的患病有很高的相关性,并且国内外研究发现Nrg1能够参与调节外周髓鞘的形成,中间神经元的迁移及GABA神经递质受体的功能。然而目前对于Nrg1功能的研究多基于体外药理学实验,相对忽视了内源性Nrg1在各类细胞中的生理功能及内源性Nrg1在哺乳动物脑区及不同细胞中的表达图谱。本研究通过CRISPR/Cas9系统构建了Nrg1-Cre小鼠,利用其与Ai14小鼠杂交获得的Nrg1报告基因小鼠(Nrg1 reporter)以及对成年Nrg1-Cre小鼠大脑定位注射腺相关病毒p AAV-EF1a-DIO-td Tomato-WPRE的方式,通过免疫荧光染色及共聚焦荧光显微镜拍摄的方法,系统地揭示了Nrg1基因在成年小鼠全脑中的表达图谱。本研究首次构建并验证了Nrg1-Cre小鼠,其可以作为研究Nrg1及Nrg1/Erb B信号通路的功能和机制的重要工具鼠。基于皮层、海马及纹状体与精神分裂症症状的联系,本论文重点专注了Nrg1在皮层、海马及纹状体中的表达:Nrg1在皮层中主要表达于2/3层的锥体神经元内,此外,其在前额叶皮层(PFC)中也表达于5/6层锥体神经元内;Nrg1主要存在于腹侧纹状体伏隔核外壳部的D1受体阳性多棘中间神经元内,参与伏隔核-黑质网状部的投射;Nrg1在海马中主要表达于齿状回(DG)的部分颗粒细胞及下托(Sub)的部分锥体神经元,并存在于DG颗粒细胞投射至CA3锥体神经元的mossy fibers及下托-穹隆-乳头体投射中,参与海马三突触环路(trisynapitic loops)及Papez边缘环路(Papez circuit)。这些结果为后续研究内源性Nrg1的生理功能,解释Nrg1变异与精神分裂症的关系提供了组织与形态学依据。

关键词：神经调节素1 Nrg1报告基因小鼠表达图谱神经投射

老年精神障碍患者认知功能和神经调节素1基因多态性及事件相关电位P300的相关性

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中国老年学杂志 2016年第9期36卷 2225-2227页

作者：郑存庆孔令光温州市第七人民医院检验科浙江温州325300

目的探讨老年精神障碍患者认知功能和神经调节素1基因多态性的关系。方法选择老年精神障碍患者211例(精神障碍组)和老年健康者211例(对照组)作为研究对象,健康者作为对照组,对其神经调节素1基因多态性、韦氏记忆量表及事件相关电位P300... 详细信息

目的探讨老年精神障碍患者认知功能和神经调节素1基因多态性的关系。方法选择老年精神障碍患者211例(精神障碍组)和老年健康者211例(对照组)作为研究对象,健康者作为对照组,对其神经调节素1基因多态性、韦氏记忆量表及事件相关电位P300进行检测,比较不同基因型精神障碍患者韦氏记忆量表结果及P300结果,比较精神障碍组和对照组P300结果。结果三种基因型患者的理解记忆分之间比较差异显著(P0.05)。精神障碍患者中,基因型T/T组、基因型G/G组和基因型G/T组P300各位点的波幅和潜伏期之间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在Fz点,精神障碍组N1、N2和P2的潜伏期均高于对照组(P1、N2和P2的波幅之间比较差异无统计学意义(P>0.05),精神障碍组P3的波幅和潜伏期与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05);在Pz点,精神障碍组N2、P2和P3的潜伏期均高于对照组(P0.05),精神障碍组N1的波幅和潜伏期与对照组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。结论神经调节素1基因多态性和老年精神障碍患者的韦氏记忆量表评分及P300结果相关,神经调节素1基因对老年精神障碍患者的认知功能有一定影响。

关键词：认知功能神经调节素1 P300

精神分裂症神经调节素1基因与事件相关电位P300的相关性研究

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精神分裂症神经调节素1基因与事件相关电位P300的相关性研究

作者：石振宇昆明医学院

学位级别：硕士

目的探讨昆明地区汉族精神分裂症患者神经调节素1(Neuregulin1,NRG-1)基因多态性Arg38Gln与事件相关电位(event related potentials,ERP)P的相关关系。方法检测60例精神分裂症患者电极记录点Fz、Cz、Pz的听觉P和NRG-1基因Arg38Gln多... 详细信息

目的探讨昆明地区汉族精神分裂症患者神经调节素1(Neuregulin1,NRG-1)基因多态性Arg38Gln与事件相关电位(event related potentials,ERP)P的相关关系。方法检测60例精神分裂症患者电极记录点Fz、Cz、Pz的听觉P和NRG-1基因Arg38Gln多态性。将NRG-1基因型和临床资料与精神分裂症患者P进行相关性分析。结果在Cz、Pz两点,基因型Arg/Arg与基因型Gln/Gln相比,P潜伏期延长(P=0.044,P=0.046);在Cz点,基因型Arg/Gln较基因型Arg/Arg的P潜伏期短(P=0.041)。在Cz、Pz两点,教育程度与P潜伏期负相关(P0.05)。三地(云南昆明、北方、台湾)汉族患者人群基因型和等位基因分布频率的比较P均小于0.0001。结论 NRG-1基因Arg38Gln及其附近区域可能与精神分裂症的认知功能障碍差异有关。治疗达到稳定期后,症状、年龄、病程、性别与P无关,教育程度的差别仍然显示出作用。该多态性的基因型和等位基因的分布频率可能在三地(云南昆明、北方、台湾)汉族精神分裂症人群之间有差异。

关键词：精神分裂症基因多态现象(遗传学) 神经调节素1 事件相关电位 P300

精神分裂症与神经调节素1、G72及G-蛋白信号转导调节子4基因的关联研究

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中国行为医学科学 2007年第5期16卷 418-420页

作者：岳伟华康国莲张瀚迪汤富磊曲梅韩永华闫俊阮燕卢天兰张岱北京大学精神卫生研究所北京100083 美国密歇根州立大学统计和概率系

目的探索神经调节素1（NRG1）、G72、G-蛋白信号转导调节子4（RGS4）基因变异的独立或联合作用与精神分裂症的关联。方法采用酶切或测序方法,对315例精神分裂症患者和347例正常对照者NRG1、G72、RGS4基因的13个单核苷酸多态性（SNPs... 详细信息

目的探索神经调节素1（NRG1）、G72、G-蛋白信号转导调节子4（RGS4）基因变异的独立或联合作用与精神分裂症的关联。方法采用酶切或测序方法,对315例精神分裂症患者和347例正常对照者NRG1、G72、RGS4基因的13个单核苷酸多态性（SNPs）位点进行基因型检测和遗传关联分析。应用Lo-gistic回归分析和风险或保护基因型分层后卡方检验评估三基因的交互作用。结果单位点关联分析发现,NRG1的5个SNPs、G72的1个SNP、RGS4的2个SNPs与精神分裂症关联（P〈0.05）。Logistic回归分析构建了三个基因交互作用模型,各自变量的OR分别为：nrg1=3.58,rgs4=1.24,g72_rs947267=1.45,nrg1＊rgs4=3.03,nrg1＊g72_rs947267=1.06。应用基因型分层后卡方检验表明,三基因存在协同风险效应（OR=2.35～4.05;P〈0.05）。结论 NRG1、G72及RGS4基因的单独或交互作用与精神分裂症关联。

关键词：精神分裂症神经调节素1 G-蛋白信号转导调节子4(RGS4) G72

大脑前额皮层Nrg1基因敲低对小鼠精神分裂症样行为形成的影响

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江苏大学学报（医学版） 2022年第3期32卷 213-218页

作者：丛启杰曾荣森刘耘溪孙竞江苏大学药学院江苏镇江212013

目的:研究成年小鼠大脑前额皮层神经调节素1(neuregulin 1,Nrg1)基因敲低对精神分裂症样行为的影响及其潜在机制。方法:取成年雄性C57BL/6小鼠45只,基于旷场实验将小鼠分为3组:正常对照组,阴性对照组和Nrg1-siRNA组,每组15只。采用脑立... 详细信息

目的:研究成年小鼠大脑前额皮层神经调节素1(neuregulin 1,Nrg1)基因敲低对精神分裂症样行为的影响及其潜在机制。方法:取成年雄性C57BL/6小鼠45只,基于旷场实验将小鼠分为3组:正常对照组,阴性对照组和Nrg1-siRNA组,每组15只。采用脑立体定位对阴性对照组和Nrg1-siRNA组小鼠前额皮层两侧部位分别注射2μL阴性对照siRNA和Nrg1-siRNA,正常对照组注射2μL PBS。采用实时荧光定量PCR和蛋白免疫印迹法分别检测小鼠前额皮层Nrg1 mRNA和NRG1蛋白表达,通过前脉冲抑制实验、旷场实验和高架十字迷宫实验评价前额皮层Nrg1基因敲低对小鼠行为的影响,采用蛋白免疫印迹法检测小鼠前额皮层囊泡γ-氨基丁酸转运体(vesicular GABA transporter,VGAT)和囊泡谷氨酸转运体1(vesicular glutamate transporter 1,VGLUT1)蛋白表达水平。结果:与正常对照组相比,Nrg1-siRNA组小鼠前额皮层Nrg1 mRNA和NRGI蛋白表达水平显著降低(P均神经递质转运蛋白平衡失调有关。

关键词：神经调节素1 精神分裂症小鼠前额皮层脑立体定位注射

Neuregulin1通过PI3K/Akt途径介导对醋酸铅所致神经元凋亡的保护作用

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中国医院药学杂志 2014年第23期34卷 1983-1986页

作者：崔卫刚张应花任铭新路德荣杨彩玲新乡医学院人体解剖学教研室河南新乡453003 新乡医学院第三附属医院消化内科河南新乡453003 新乡医学院第一附属医院口腔外科河南新乡453100

目的:通过制备铅中毒模型诱导原代培养神经元凋亡来探讨neuregulin1(NRG1)的抗神经元凋亡作用及机制。方法:将NRG1和(或)PI3K抑制剂Wortmannin(10μmol·L-1)加入到原代培养神经元的培养基中进行预孵育4 h,然后用醋酸铅刺激原代神经元4... 详细信息

目的:通过制备铅中毒模型诱导原代培养神经元凋亡来探讨neuregulin1(NRG1)的抗神经元凋亡作用及机制。方法:将NRG1和(或)PI3K抑制剂Wortmannin(10μmol·L-1)加入到原代培养神经元的培养基中进行预孵育4 h,然后用醋酸铅刺激原代神经元4 h,观察NRG1的抗凋亡作用及机制。用Caspase3活力变化来检测神经元内凋亡的表达水平,同时,Western blot检测NRG1β1和p-Akt的水平。结果:在用铅刺激原代神经元后,细胞凋亡明显,表现为Caspase-3活力显著增加(P1能抑制铅染毒引起的Caspase-3活力增加(P1可上调p-Akt的表达,应用PI3K/Akt的抑制剂Wortmannin后,Wortmannin能拮抗NRG1的升高p-Akt及抗凋亡作用(P1显著抵抗铅诱导的神经元凋亡,PI3K/Akt途径参与介导NRG1的抗神经元凋亡作用。

关键词：神经调节素1 凋亡铅 PI3K/Akt信号通路

三法三穴对SNI大鼠NRG1-ErbB2通路影响的研究

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三法三穴对SNI大鼠NRG1-ErbB2通路影响的研究

作者：沈熠北京中医药大学

学位级别：硕士

[目的]为明确三法三穴能否调节坐骨神经损伤（SNI）模型大鼠坐骨神经损伤处及脊髓L4-6节段中,影响髓鞘再生的重要指标神经调节素1（NRG1）及其受体——原癌基因人类表皮生长因子受体2（ErbB2）的表达,促进受损神经修复与再生;本实验结... 详细信息

[目的]为明确三法三穴能否调节坐骨神经损伤（SNI）模型大鼠坐骨神经损伤处及脊髓L4-6节段中,影响髓鞘再生的重要指标神经调节素1（NRG1）及其受体——原癌基因人类表皮生长因子受体2（ErbB2）的表达,促进受损神经修复与再生;本实验结合行为学、组织形态学和机理研究,进一步明确推拿干预促进周围神经损伤后髓鞘修复与再生的机制,完善推拿干预促进受损神经修复与再生的可能起效机制,为临床治疗提供相关理论基础。[方法]本实验将SD大鼠102只以随机数字法分组（分为正常组21只、假手术组27只、模型组27只、三法三穴组27只）,以坐骨神经钳夹术为造模方法,以抓握束缚和三法三穴推拿为对照和治疗方法;以斜板实验和光热耐痛阈作为评估行为学变化的方法,以透射电镜和组织免疫荧光法作为观察坐骨神经损伤处有髓纤维变化的方法,以Western-blot法作为检测坐骨神经损伤处和脊髓L4-6节段中NRG1、ErbB2表达的方法,围绕推拿干预对于坐骨神经损伤处有髓纤维变化的影响开展研究。其中,三法三穴推拿干预为定时定量定性刺激:采用按摩推拿手法模拟仪,将点法、拨法、揉法依次作用于SNI大鼠术侧殷门、阳陵泉、承山穴,每穴每法干预1 min,干预力量为4N,共干预20次。[结果]1 推拿可促进SNI大鼠运动功能的恢复斜板实验结果:造模后28d（干预20次后）,三法三穴组结果值高于模型组（P＜0.05）,接近于正常水平（P＜0.05）。可见推拿显著促进SNI大鼠后肢肌力的恢复,促进其运动功能的恢复。2 推拿可促进SNI大鼠感觉功能的恢复光热耐痛阈结果:造模后28 d（干预20次后）,模型组结果值显著高于正常水平（P＜0.05）。三法三穴组结果值显著低于模型组（P＜0.05）;已达到正常水平（P＞0.05）。可见推拿显著促进SNI大鼠痛觉障碍的恢复,促进其感觉功能的恢复。3 推拿对SNI大鼠坐骨神经损伤处有髓纤维产生良性作用3.1 电镜观察结果造模后28 d,电镜下可见坐骨神经损伤处:模型组部分有髓纤维可见重度髓鞘崩脱;髓鞘板层离散,间隙扩大;轴突严重萎缩甚至消失。三法三穴推拿干预20次后,可见其较模型组有髓纤维结构改善,板层分离现象减少,轴突萎缩程度明显减轻;偶见髓鞘崩脱;偶见板层分离;轴突轻度萎缩。可见推拿显著改善坐骨神经损伤处有髓纤维的结构。3.2 g-ratio统计结果g-ratio是有髓纤维轴突直径与纤维直径的比值,可反映髓鞘厚度。正常成年大鼠周围神经系统中g-ratio值为0.6。造模后28d,模型组g-ratio值（0.38±0.15）显著低于假手术组（0.56±0.06）（P＜0.05）;三法三穴推拿干预20次后,三法三穴组g-ratio值（0.54±0.10）较模型组显著升高（P＜0.05）,达到假手术组水平（P＞0.05）。可见推拿显著改善坐骨神经损伤处髓鞘厚度,促进其修复与再生。3.3 有髓纤维直径统计结果有髓纤维的直径不同,其髓鞘厚度和功能亦不同。本实验电镜下坐骨神经损伤处多见中小直径（1.5～5μm）有髓纤维。造模后28 d,模型组有髓纤维直径显著低于假手术组（P＜0.05）;干预20次后,三法三穴组有髓纤维直径显著高于模型组（P＜0.05）,接近于假手术组（P＜0.05）水平。3.4坐骨神经免疫荧光观察结果正常情况下,坐骨神经损伤处施万细胞和髓鞘荧光信号强,大量有髓纤维排列致密、连续性好。造模后28 d,模型组有髓纤维有缺失,部分髓鞘崩解,施万细胞大量凋亡缺失。干预20次后,三法三穴组有髓纤维连续性和施万细胞存活情况较模型组有所恢复。可见推拿能一定程度上改善坐骨神经损伤处有髓纤维的连续性,保护施万细胞生存。4 推拿可以调节SNI大鼠脊髓L4-6节段和坐骨神经损伤处NRG1-ErbB2信号表达4.1推拿干预前后SNI大鼠脊髓L4-6节段中NRG1表达的变化造模后3 d和造模后7 d（干预前）,模型组和三法三穴组脊髓L4-6节段中NRG1表达显著增加（P＜0.05）。造模后28 d（干预20次后）,模型组、三法三穴组大鼠脊髓L4-6节段中NRG1表达已恢复到正常水平（P＞0.05）。三法三穴组结果值显著高于模型组（P＜0.05）。4.2推拿干预前后SNI大鼠脊髓L4-6节段中ErbB2表达的变化造模后3 d和造模后7 d（干预前）,模型组、三法三穴组脊髓L4-6节段中ErbB2表达显著增加（P＜0.05）。造模后28 d（干预20次后）,模型组、三法三穴组大鼠脊髓L4-6节段中ErbB2表达已恢复到正常水平（P＞0.05）。综上所述,在坐骨神经损伤后3 d和7 d,脊髓L4-6节段中NRG1-ErbB2信号显著升高,且同步变化,之后恢复至正常水平,提示脊髓中NRG1-ErbB2信号与神经损伤、修复与再生过程密切相关。推拿干预20次可一定程度上提高L4-6脊髓中NRG1的表达。4.3推拿干预前后SNI大鼠坐骨神经损伤处NRG1表达的变化

关键词：三法三穴神经调节素1 髓鞘推拿原癌基因人类表皮生长因子受体2 周围神经损伤