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神经激肽1受体拮抗剂研究进展

国际药学研究杂志 2010年第3期37卷 203-208页

作者：岳发贵孙薇梁迪杨依磊彭诚高立娜杨晓虹吉林大学药学院药物化学教研室长春130021 吉林大学第二医院药剂科长春130041

神经激肽中P物质是中枢神经系统最重要的神经递质之一,通过与其受体,如神经激肽1受体(NK1R)结合在多种疾病的病理过程中发挥作用。NK1R拮抗剂近年来在临床上应用广泛,不仅能够缓解抑郁、焦虑的症状,而且对抑郁症、焦虑症和化疗引起的恶... 详细信息

神经激肽中P物质是中枢神经系统最重要的神经递质之一,通过与其受体,如神经激肽1受体(NK1R)结合在多种疾病的病理过程中发挥作用。NK1R拮抗剂近年来在临床上应用广泛,不仅能够缓解抑郁、焦虑的症状,而且对抑郁症、焦虑症和化疗引起的恶心、呕吐具有很好的疗效。本文就近年来NK1R拮抗剂的研究进展进行综述。

关键词：神经激肽神经激肽1受体神经激肽1受体拮抗剂抑郁焦虑

实时定量PCR检测大鼠神经激肽1受体mRNA方法的建立及评价

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吉林大学学报（医学版） 2011年第2期37卷 366-369页

作者：姚刚满玉红毛西京于挺敏吉林大学第二医院神经内科吉林长春130041

目的:建立检测大鼠神经激肽1(NK1)受体mRNA的SYBR GreenⅠ实时定量PCR方法,为检测大鼠NK1受体基因表达提供有效的手段。方法:提取大鼠中脑总RNA,扩增NK1受体基因片段,将其克隆入pMD-18T载体,制作NK1受体标准品质粒;应用SYBR GreenⅠ双... 详细信息

目的:建立检测大鼠神经激肽1(NK1)受体mRNA的SYBR GreenⅠ实时定量PCR方法,为检测大鼠NK1受体基因表达提供有效的手段。方法:提取大鼠中脑总RNA,扩增NK1受体基因片段,将其克隆入pMD-18T载体,制作NK1受体标准品质粒;应用SYBR GreenⅠ双链嵌合染料,对连续稀释的标准品质粒进行实时PCR分析,评价所建立方法的检测灵敏度;对PCR产物进行溶解曲线分析评价其特异性。结果:成功构建NK1受体标准品质粒,经酶切及测序鉴定,目的片段已插入pMD-18T载体;所建立的实时定量PCR方法的最低检测限度均为每反应102个拷贝,在每反应102～109拷贝范围内,荧光信号达到设定阈值所经历的循环数(Ct值)与起始模板浓度具有良好的线性关系,r=0.999。结论:所建立的检测大鼠NK1受体mRNA的SYBRGreenⅠ实时定量PCR方法具有敏感性高、特异性强和线性范围广等特点,适用于对大鼠各种组织NK1受体的大量样本检测。

关键词：实时定量PCR SYBR Green Ⅰ 神经激肽大鼠,Wistar

神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤的不同调节作用

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神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤的不同调节作用

作者：张金苹第四军医大学

学位级别：硕士

老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是常见的中枢神经变性疾病,其确切的病因不清。研究发现,AD患者基底前脑胆碱能神经元死亡明显,兴奋性毒性损伤是导致神经元损伤与AD发病的重要因素。神经激肽是包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激... 详细信息

老年性痴呆(Alzheimer’s disease,AD)是常见的中枢神经变性疾病,其确切的病因不清。研究发现,AD患者基底前脑胆碱能神经元死亡明显,兴奋性毒性损伤是导致神经元损伤与AD发病的重要因素。神经激肽是包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激肽A(Neurokinin-2,NK2)、神经激肽B(Neurokinin-3,NK3)的速激肽家族,其生物学效应由相应的NK1、NK2和NK3受体来介导。研究表明,神经激肽-神经激肽受体在基底前脑胆碱能神经元分布丰富,但其功能尚不清楚。我们课题组以往的实验研究发现,神经激肽在调节基底核纹状体和黑质神经元兴奋性毒性损伤中具有重要作用。进一步探讨神经激肽对基底前脑胆碱能神经元兴奋性毒性的调节作用,对于揭示AD的病理发生机制和探索其治疗策略,具有重要意义。因此,本研究采用海人藻酸(kainic acid,KA)诱导兴奋性毒性小鼠模型、分别给予NK1、NK3受体特异性激动剂(septide、senktide),NK3受体拮抗剂(SB218795)干预方法、Fluoro-Jade B染色、免疫荧光双标记与激光共聚焦显微镜等技术,观察分析了神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的调节作用及其可能机制。主要结果如下: 1.神经激肽NK1、NK3受体与离子型谷氨酸受体共存于基底前脑神经元。细胞计数结果表明,约57-95%NK1受体阳性神经元表达AMPA受体亚基GluR1、2、3、4,约14%-77%NK3受体阳性神经元表达AMPA受体亚基GluR1、2、3和NMDA受体亚基NR1。 2.神经激肽NK1、NK3对KA注射诱导基底前脑神经元兴奋性毒性损伤产生不同的调节作用。NK1受体激动剂具有神经保护作用,而NK3受体激动剂具有兴奋性毒性的协同效应。结果表明:与KA注射组相比,NK1受体激动剂septide干预组的Fluoro-Jade B阳性神经元数量减少,ChAT阳性神经元存活率增加(28%)。而NK3受体激动剂senktide处理组Fluoro-Jade B阳性神经元数目增多,ChAT阳性神经元存活率减少(22%)。NK3受体拮抗剂SB218795处理组Fluoro-Jade B阳性神经元降低,ChAT阳性神经元存活率增加(18%)。 3.应用不同的双标记方法分析,几乎全部(约100%)基底前脑死亡细胞为神经元,Fluoro-Jade B染色神经元数量与磷酸化NMDA受体上调和D-serine阳性神经元具有密切关系(正相关)。初步结论: 1.神经激肽NK1、NK3受体和谷氨酸AMPA、NMDA受体共存于基底前脑神经元,提供了神经激肽调节兴奋性信号的受体学基础。 2.神经激肽NK1、NK3对基底前脑神经元兴奋性毒性损伤具有不同的调节作用,其中NK1具有神经保护作用,而NK3则具有兴奋性神经毒性的协同效应。本研究提供了神经激肽NK1、NK3调节基底前脑神经元兴奋性毒性损伤和死亡的新证据,对于揭示AD的病理发生机制和进一步探索AD治疗的药物干预靶位,均具有重要意义。

关键词：神经激肽神经保护兴奋性毒性神经变性基底前脑老年性痴呆

神经激肽-NK4受体在小鼠大脑皮层神经元的定位分布

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第四军医大学学报 2007年第3期28卷 247-249页

作者：李源莉卞干兰张金萍陈建宗陈良为第四军医大学西京医院中医药研究中心第四军医大学基础部全军神经科学研究所陕西西安710033

目的:探讨神经激肽-NK4受体(NK-4R)在大脑皮层的表达分布特征.方法:正常成年C57/BL小鼠脑组织冰冻切片,进行Nissl染色,NK-4R免疫酶组织化学染色,NK-4R/NeuN,NK-4R/GFAP免疫荧光双标染色,采用内对照的半定量分析方法研究NK-4R在大脑皮层... 详细信息

目的:探讨神经激肽-NK4受体(NK-4R)在大脑皮层的表达分布特征.方法:正常成年C57/BL小鼠脑组织冰冻切片,进行Nissl染色,NK-4R免疫酶组织化学染色,NK-4R/NeuN,NK-4R/GFAP免疫荧光双标染色,采用内对照的半定量分析方法研究NK-4R在大脑皮层各层的分布表达情况.结果:NK-4R免疫阳性产物在皮层的锥体细胞层分布最多(Ⅲ,Ⅴ层),在皮层内、外颗粒层、多形层(Ⅱ,Ⅳ,Ⅵ层)也广泛分布,其阳性产物表达于神经元胞体和突起上,免疫荧光双标结果观察到NK-4R与神经元胞核特异性标记物NeuN共存(100%,146/146,双标细胞数目/NK-4R阳性细胞数目),且不与星形胶质细胞标记物GFAP共存.结论:NK-4R免疫阳性产物在大脑皮层神经元的分布表达,提示NK-4R可能参与了哺乳类动物大脑皮层神经元功能调节和病变过程.

关键词：神经激肽大脑皮层神经元免疫组织化学小鼠

神经激肽（NK1、NK3）对基底核之纹状体神经元兴奋性毒性损伤的不同干预作用

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神经激肽（NK1、NK3）对基底核之纹状体神经元兴奋性毒性损伤的不...

作者：王艳芹河北师范大学

学位级别：硕士

中枢神经系统(Center Nervous System,CNS)退行性变性疾病的主要病理变化是病变区域神经元的大量死亡。亨廷顿氏病(Huntington disease,HD)是以新纹状体损害为主的锥体外系病,临床表现是不自主的肢体舞蹈样运动,伴有进行性的精神症状及... 详细信息

中枢神经系统(Center Nervous System,CNS)退行性变性疾病的主要病理变化是病变区域神经元的大量死亡。亨廷顿氏病(Huntington disease,HD)是以新纹状体损害为主的锥体外系病,临床表现是不自主的肢体舞蹈样运动,伴有进行性的精神症状及智能衰退。是一种常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病,病理变化主要位于纹状体、大脑皮质和黑质。新纹状体中以中型中间神经元和纹状体向苍白球或黑质投射的有棘神经元的损害最为严重。以往研究表明在引起HD发生的多种因素中,谷氨酸兴奋性毒性是重要原因之一。但是目前对HD尚无有效的治疗,所以探索阻止谷氨酸兴奋性毒性损伤、保护纹状体神经元变性的新手段,对于完善HD治疗十分必要。神经激肽(Neurokinins)是一个结构相似的速激肽家族,主要包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激肽A(NK2)、神经激肽B(NK3),其生物学效应由相应的NK1、NK2和NK3受体(G蛋白偶联受体)来介导。研究表明神经激肽-神经激肽受体在基底核分布十分丰富,它们与基底核神经元之间存在显著的相互作用,PD病人和动物模型的基底核内神经激肽和受体下降。另外,本研究小组以往的研究发现神经激肽受体激动剂对MPTP(1-methyl-4-phenylpyridium-1,2,3,6-tetrahydropyridine,1—甲基—4—苯基—1,2,3,6—四氢吡啶,)诱导PD动物运动症状具有显著影响。提示神经激肽-神经激肽受体参与了基底核生理和病理活动调节过程。Barker和Raffa等提出,神经激肽与神经元变性有关,内源性神经激肽的变化在神经变性疾病发生中可能起着重要作用。那么,神经激肽是否参与纹状体神经元兴奋性毒性损伤的调节过程呢?是需要进一步探讨的问题。该问题的阐明对于揭示神经变性疾病的发生机制及其治疗方法的选择具有重要的理论意义和实际意义。本研究采用海人藻酸(Kainic acid,KA)兴奋性毒损伤模型、分别给予神经激肽NK1、NK3受体的特异性激动剂(senktide、septide)NK3的受体拮抗剂

关键词：神经激肽基底神经核海人藻酸兴奋性毒性 Fluoro-Jade B染色神经细胞变性神经变性疾病亨廷顿氏病

神经激肽对黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤的调节作用

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神经激肽对黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤的调节作用

作者：扈慧静第四军医大学

学位级别：硕士

帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是常见的中枢神经变性疾病,患者出现静止性震颤、运动迟缓、僵硬、步态异常和姿势不稳等严重的运动症状。PD的典型病理变化为大量黑质多巴胺神经元变性死亡,现行的PD治疗方法不能阻止黑质神经元进... 详细信息

帕金森氏病(Parkinson’s disease,PD)是常见的中枢神经变性疾病,患者出现静止性震颤、运动迟缓、僵硬、步态异常和姿势不稳等严重的运动症状。PD的典型病理变化为大量黑质多巴胺神经元变性死亡,现行的PD治疗方法不能阻止黑质神经元进行性死亡和PD病理发展。以往研究表明在引起黑质多巴胺神经元死亡和PD发生的多种因素中,谷氨酸兴奋性毒性可能是重要原因之一。因此,探索阻止谷氨酸兴奋性毒性损伤、保护黑质多巴胺神经元的新手段,对于完善PD治疗十分必要。神经激肽(Neurokinins)是一个结构相似的速激肽家族,主要包括P物质(Neurokinin-1,NK1)、神经激肽A(NK2)、神经激肽B(NK3),其生物学效应由相应的NK1、NK2和NK3受体(G蛋白偶联受体)来介导。研究表明神经激肽-神经激肽受体在基底核分布十分丰富,它们与基底核神经元之间存在显著的相互作用,提示神经激肽在基底核生理和病理过程中可能具有重要作用。那么,神经激肽是否参与黑质多巴胺(dopamine,DA)神经元兴奋性毒性损伤的调节过程呢?值得进一步探讨。本课题采用细胞培养和动物实验、海人藻酸(Kainic acid,KA)

关键词：帕金森病神经激肽多巴胺神经元兴奋性毒性神经保护

眼针疗法对腹泻型肠易激综合征模型大鼠结肠神经激肽1表达的影响

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中医杂志 2011年第16期52卷 1398-1401页

作者：王艳杰刘慧慧关洪全赵金茹柴纪严刘旭东王德山辽宁中医药大学基础医学院

目的探讨眼针疗法对腹泻型肠易激综合征(D-IBS)的治疗作用及机制。方法将40只Wistar大鼠随机分为4组,对照组、模型组、匹维溴铵组和眼针组,每组10只。采用慢性应激结合束缚方法建立D-IBS模型,眼针组采用眼针治疗,针刺下焦区、大肠区、... 详细信息

目的探讨眼针疗法对腹泻型肠易激综合征(D-IBS)的治疗作用及机制。方法将40只Wistar大鼠随机分为4组,对照组、模型组、匹维溴铵组和眼针组,每组10只。采用慢性应激结合束缚方法建立D-IBS模型,眼针组采用眼针治疗,针刺下焦区、大肠区、肝区、脾区;匹维溴铵组用匹维溴铵灌胃治疗,两组均治疗7天。HE染色观察结肠组织病理学变化;实时定量PCR测定结肠组织神经激肽1(NK1)的mRNA表达变化;免疫组化法测定结肠组织NK1的蛋白表达变化。结果各组大鼠结肠组织病理学无差异。与对照组比较,模型组结肠组织中NK1的mRNA表达水平显著升高(P0.05)。NK1免疫反应阳性细胞在结肠黏膜层、腺腔内、肌间神经丛、黏膜下神经丛等部位。与对照组比较,模型组结肠组织中NK1的蛋白表达水平显著升高(P<0.05);与模型组比较,眼针组和匹维溴铵组结肠组织中NK1的蛋白表达水平显著降低(P<0.05)。结论眼针能够降低D-IBS模型大鼠结肠组织中NK1的表达,从而对D-IBS起到治疗作用。

关键词：眼针肠易激综合征神经激肽

胰腺癌组织中神经激肽3受体的表达及组织学定位

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中华普通外科杂志 2004年第11期19卷 678-680页

作者：石欣高乃荣郭庆明霍明东汤文浩东南大学附属中大医院普外科南京210009 东南大学附属中大医院病理科南京210009

目的研究神经激肽3受体(NK3R)在胰腺癌组织中mRNA和蛋白水平的表达,以及该受体在胰腺癌中的组织学定位。方法应用逆转录聚合酶链反应技术检测正常胰腺和胰腺癌组织中NK3R的mRNA水平,应用Westernblot检测其蛋白的表达水平,应用免疫组织... 详细信息

目的研究神经激肽3受体(NK3R)在胰腺癌组织中mRNA和蛋白水平的表达,以及该受体在胰腺癌中的组织学定位。方法应用逆转录聚合酶链反应技术检测正常胰腺和胰腺癌组织中NK3R的mRNA水平,应用Westernblot检测其蛋白的表达水平,应用免疫组织化学技术进行组织学定位。结果与正常胰腺相比,胰腺癌组织中NK3RmRNA过度表达,胰腺癌组织中NK3R蛋白也过度表达,正常胰腺组织NK3R蛋白表达为11±05,胰腺癌组织为146±36,P神经纤维、炎性细胞中均有较强的NK3R表达。结论胰腺癌组织中NK3R的表达水平明显上升。

关键词：胰腺癌组织 NK 正常过度表达受体神经激肽表达水平组织学定位蛋白 RNA

应用Fluoro-Jade C方法研究神经激肽NK3对黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤的干预作用

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应用Fluoro-Jade C方法研究神经激肽NK3对黑质多巴胺神经元兴奋性...

作者：卞干兰河北师范大学

学位级别：硕士

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中枢神经变性疾病,患者出现静止性震颤、运动迟缓、僵硬、步态异常和姿势不稳等严重的运动症状。PD的典型病理变化为大量黑质多巴胺神经元变性死亡,现行的PD治疗方法不能阻止黑质神经元... 详细信息

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的中枢神经变性疾病,患者出现静止性震颤、运动迟缓、僵硬、步态异常和姿势不稳等严重的运动症状。PD的典型病理变化为大量黑质多巴胺神经元变性死亡,现行的PD治疗方法不能阻止黑质神经元进行性死亡和PD病发生。以往研究表明在引起黑质多巴胺神经元死亡和PD发生的多种因素中,谷氨酸兴奋性毒性可能是重要原因之一。因此,探索阻止谷氨酸兴奋性毒性损伤和保护黑质多巴胺神经元的新手段,对于完善PD治疗十分必要。神经激肽(Neurokinins)是一个结构相似的速激肽家族,主要包括P物质(Neurokinin-1, NK1)、神经激肽A(NK2)、神经激肽B(NK3),其生物学效应由相应的NK1、NK2和NK3受体(G蛋白偶联受体)来介导。研究表明神经激肽-神经激肽受体在基底核分布十分丰富,它们与基底核神经元之间存在显著的相互作用,提示神经激肽在基底核生理和病理发生的过程中可能具有重要作用。我们研究组以往的实验已初步证明神经激肽分子能够干预黑质神经元兴奋性毒性损伤,特别是发现神经激肽NK3受体激动剂能产生兴奋性毒性的协同效应。因此,进一步确认神经激肽NK3受体拮抗剂能否调节黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤,具有重要价值。本课题采用Fluoro-Jade C(FJC)染色、MPTP(1-methy-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyrindine)和KA(Kainic acid,红藻氨酸)损伤动物模型、神经激肽NK3受体特异性拮抗剂干预方法、免疫组织化学染色、动物行为学分析等方法,研究FJC方法在MPTP和KA动物模型中的应用,以及神经激肽NK3受体拮抗剂对黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤的调节作用。主要结果:***-Jade C(FJC)是新出现的荧光染料,与Fluoro-Jade与Fluoro-Jade B的性质相似。我们将FJC染色应用于MPTP和KA损伤小鼠模型,证明FJC染色可以成功显示黑质神经元的变性死亡,是一种简单、敏感、可靠的方法。FJC染色可清晰地显示黑质变性神经元的细胞胞体和突起。在中脑组织切片上,MPTP模型与KA模型黑质致密部内有许多FJC染色阳性的变性神经元,而对照组动物黑质内未见FJC染色阳性的变性神经元分布。2.采用FJC染色显示变性神经元、TH免疫染色显示存活的多巴胺神经元等方法,分析比较不同处理组的黑质神经元兴奋性毒性损伤情况。结果表明:与单纯KA组相比,NK3受体拮抗剂SB218795与KA共同处理组动物黑质内FJC阳性变性神经元数目明显减少,其动物旋转症状减轻,而TH阳性多巴胺神经元数目明显增加。而单纯NK3受体拮抗剂SB218795处理,未见明显毒性效应。主要结论:***方法能够很好地显示MPTP和KA动物模型黑质内神经元的变性死亡,具备很高的对比度和分辨率,是一种特异性标记黑质变性神经元树突、轴突和胞体的优良染色方法。2.神经激肽NK3受体拮抗剂能够有效地减轻或抑制KA诱导的黑质多巴胺神经元兴奋性毒性损伤与死亡速度,具有一定的神经保护作用。并进一步证明了神经激肽NK3的兴奋性毒性协同效应。本研究结果提示神经激肽-受体信号可能是参与PD病理发生的重要因素。神经激肽NK3受体作为一种新的药物干预靶位,具有应用于黑质神经元保护、完善PD治疗的潜在价值。

关键词：神经激肽多巴胺神经元神经保护 Fluoro-Jade C染色兴奋性毒性帕金森病