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蛇毒神经毒素和肌肉毒素研究进展

重庆师范大学学报（自然科学版） 2015年第4期32卷 38-43,F0002页

作者：刘刚和七一王文文余晓东重庆师范大学生命科学学院重庆市动物生物学重点实验室重庆市生物活性物质工程研究中心教育部活性物质生物技术工程研究中心重庆401331

对蛇毒中神经毒素和肌肉毒素的分类、理化性质、结构及药理学活性进行了综述。当前研究表明,蛇毒神经毒素可分为3类:突触前神经毒素、突触后神经毒素和类神经毒素;前两者主要抑制运动终板处的神经肌肉传导,造成肌肉麻痹和呼吸衰竭;而后... 详细信息

对蛇毒中神经毒素和肌肉毒素的分类、理化性质、结构及药理学活性进行了综述。当前研究表明,蛇毒神经毒素可分为3类:突触前神经毒素、突触后神经毒素和类神经毒素;前两者主要抑制运动终板处的神经肌肉传导,造成肌肉麻痹和呼吸衰竭;而后者可以阻断平滑肌收缩和离子通道,表现出类神经毒活性。蛇毒肌肉毒素主要分为3类:响尾蛇毒素、心脏毒素和肌肉毒PLA2;它们主要表现为破坏肌细胞膜,降解肌纤维,造成肌肉坏死。近年来,大量的蛇毒神经毒素和肌肉毒素的结构与功能得以确定,其在临床医学及研究领域中将有着重要的应用前景。随着在作用机制等方面研究的不断深入,蛇毒神经毒素和肌肉毒素的用途也将越来越广泛。

关键词：蛇毒神经毒素肌肉毒素

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东亚钳蝎神经毒素基因的序列相似性分析

沈阳药科大学学报 2008年第4期25卷 321-330页

作者：袁树荣刘岩峰黄冕毛大庆张景海沈阳药科大学生命科学与生物制药学院辽宁沈阳110016

目的对东亚钳蝎(Buthus martensii Karsch)神经毒素基因进行多序列比对,找到基因的结构特征,在此基础上对序列进行聚类分析,进而推测基因结构与功能的关系。方法搜集目前已知的东亚钳蝎神经毒素基因序列,利用Clustal X1.83软件进行多序... 详细信息

目的对东亚钳蝎(Buthus martensii Karsch)神经毒素基因进行多序列比对,找到基因的结构特征,在此基础上对序列进行聚类分析,进而推测基因结构与功能的关系。方法搜集目前已知的东亚钳蝎神经毒素基因序列,利用Clustal X1.83软件进行多序列联配,然后用MEGA软件对基因组基因进行聚类分析。结果与结论东亚钳蝎神经毒素基因结构与功能密切相关,而且结构符合断裂基因的基本规律,如果这些基因结构基本一致,是由2个外显子和1个内含子组成,内含子的位置保守,位于信号肽中,基因长度的变化由内含子长度决定。

关键词：东亚钳蝎神经毒素基因聚类分析

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聚乙二醇修饰眼镜蛇神经毒素的研究

聚乙二醇修饰眼镜蛇神经毒素的研究

作者：翟宁上海医药工业研究院

学位级别：硕士

聚乙二醇(PEG)修饰蛋白质技术已成功用于改善多种蛋白质药物的性能。为了解决眼镜蛇神经毒素(CNT)临床应用时起效慢、镇痛效果不太显著的问题，本课题将PEG修饰技术应用于CNT。用简单的两步层析法——Source 30S阳离子交换和Superdex 7... 详细信息

聚乙二醇(PEG)修饰蛋白质技术已成功用于改善多种蛋白质药物的性能。为了解决眼镜蛇神经毒素(CNT)临床应用时起效慢、镇痛效果不太显著的问题，本课题将PEG修饰技术应用于CNT。用简单的两步层析法——Source 30S阳离子交换和Superdex 75凝胶过滤，自眼镜蛇毒粗品中分离纯化出了CNT。SDS-PAGE检测其为单一条带，RP-HPLC检测纯度达100％。总的纯化收率为22.4％，比文献报道的12％得到了提高。针对纯化的CNT，采用了四种活化mPEG试剂——mPEG-SPA、mPEG-SMB、mPEG-ButyrALD和mPEG2-NHS修饰氨基。以获得最高比例的单修饰产物为目标，优化修饰反应条件。最终确定mPEG-SPA 5K为最适宜的修饰剂;优选的反应条件是pH8.0，CNT／mPEG(摩尔比)为1∶5，反应时间1h，温度28℃，其中反应摩尔比的影响最显著，而pH的影响最微弱。修饰产物用Source 30S阳离子交换层析法分离纯化。对修饰产物进行了分子量、稳定性、免疫原性及药效的测定，并对修饰位点做了初步研究。该产物经SDS-PAGE和MALDI-TOF-MS法检测为单修饰。与天然CNT相比，其反复冻融稳定性和热稳定性得到提高;免疫原性和毒性大为降低;在同样剂量下和相同时间点的镇痛活性也得到增强。以上性质显示出了PEG修饰的优越性。

关键词：神经毒素镇痛药聚乙二醇修饰

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蝎神经毒素在大肠杆菌中的非分泌非融合表达

动物学报 2001年第S1期47卷 62-65页

作者：柴志芳谷福孙毅梁爱华山西大学生物技术研究所太原030006

构建一种温控型蝎神经毒素重组表达质粒以及一种IPTG诱导的非分泌非融合型重组表达质粒 ,并在大肠杆菌中进行了表达研究。

关键词：东亚钳蝎神经毒素在大肠杆菌中的表达

聚乙二醇化海葵神经毒素的修饰反应条件及药效研究

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中国现代应用药学 2011年第7期28卷 589-593页

作者：舒雅俊黄慧潘育方杨帆广东药学院药科学院广州510006

目的优化聚乙二醇(PEG)修饰海葵神经毒素rhk2a(rhk2a)的反应条件,并考察修饰后产物PEG化海葵神经毒素rhk2a(mPEG-rhk2a)的药效性质。方法本研究选用分子量为5 000的PEG丙醛(mPEG-ALD)对rhk2a的N-末端氨基进行修饰;通过单因素考察和正交... 详细信息

目的优化聚乙二醇(PEG)修饰海葵神经毒素rhk2a(rhk2a)的反应条件,并考察修饰后产物PEG化海葵神经毒素rhk2a(mPEG-rhk2a)的药效性质。方法本研究选用分子量为5 000的PEG丙醛(mPEG-ALD)对rhk2a的N-末端氨基进行修饰;通过单因素考察和正交试验筛选出最佳的修饰反应条件。同时,采用HPLC检测修饰后产物中mPEG-rhk2a的纯度,并通过建立急性心力衰竭豚鼠模型,考察mPEG-rhk2a对豚鼠的强心作用。结果优选出的mPEG-ALD对rhk2a的N-末端氨基的修饰反应条件是:当pH为5.0、rhk2a与mPEG反应摩尔比1∶20、还原剂氰基硼氢化钠为30μL、反应时间为12 h时,所得修饰产物mPEG-rhk2a的得率较高。采用SP-650S强阳离子交换层析法对修饰反应后产物进行分离,纯化后产物中mPEG-rhk2a占83.287%。对于心衰豚鼠,给mPEG-rhk2a溶液后,左心室收缩压、左心室压力最大下降速率明显增加,20 min后呈持续的平稳状态。其强心作用虽然不如rhk2a强,但波动起伏较小,而且强心效果明显高于乙酰毛花苷注射液。结论优选出mPEG修饰rhk2a反应的适宜条件,所得的mPEG-rhk2a强心作用较为理想。

关键词：反应条件聚乙二醇化神经毒素修饰后海葵 mPEG修饰药效离子交换层析法

Angiopep-2修饰载神经毒素介孔二氧化硅脂质囊纳米粒的制备及其体内外评价

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中国现代应用药学 2018年第4期35卷 467-471页

作者：陶成浩郑红月姚文栋汤红霞马瑞诸佳珍李范珠浙江中医药大学杭州311402

目的制备Angiopep-2(ANG)修饰的载神经毒素(neurotoxin,NT)介孔二氧化硅脂质囊纳米粒(mesoporous silica nanoparticles,MSN)(ANG-LP-MSN-NT),并进行体内外评价。方法利用改进的Stober法制备介孔二氧化硅纳米粒,然后运用薄膜水化法制备ANG-LP-MSN-NT。考察其形态、粒径、Zeta电位、载药量和包封率;通过小角粉末衍射、氮气吸-脱附法等技术对其进行表征;透析袋法考察其体外释药特性;热板法和醋酸扭体法考察其镇痛效果。结果制备的MSN比表面积为557 m^2?g^(-1),孔径和孔容积(V_p)分别为2.94 nm和0.58 cm^3?g^(-1)。ANG-LP-MSN-NT分布均一,无团聚现象,粒径为(123.37±3.76)nm(PDI 0.20±0.02),Zeta电位为(-16.57±1.59)m V,载药量与包封率分别为(10.75±0.54)%与(91.82±3.12)%。ANG-LP-MSN-NT较MSN-NT体外突释降低,缓释特性明显;药效学实验结果表明ANG-LP-MSN-NT起效快、最大镇痛效应优于其他组别。结论ANG-LP-MSN-NT解决了二氧化硅易团聚、易突释的问题,且更有利于NT在脑部富集,发挥更好的镇痛效果,该纳米递药系统作为神经毒素载体在镇痛方面具有较好的应用前景。

关键词：神经毒素 Angiopep-2 介孔二氧化硅脂质囊纳米粒体内外评价

藻类神经毒素2,4-二氨基丁酸生成消毒副产物的机理研究

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藻类神经毒素2,4-二氨基丁酸生成消毒副产物的机理研究

作者：罗小芳湖南大学

学位级别：硕士

近年来,水体频发的富营养化现象不仅使供水水质下降,还会导致蓝藻成为水中的优势物种而过度繁殖形成水华。同时,蓝藻会向水中释放有毒有害的藻毒素,如神经毒素2,4-二氨基丁酸(2,4-Diaminobutyric acid,DAB),明显存在影响人类健康的风险... 详细信息

近年来,水体频发的富营养化现象不仅使供水水质下降,还会导致蓝藻成为水中的优势物种而过度繁殖形成水华。同时,蓝藻会向水中释放有毒有害的藻毒素,如神经毒素2,4-二氨基丁酸(2,4-Diaminobutyric acid,DAB),明显存在影响人类健康的风险。然而,水处理中的常规工艺难以有效去除DAB,致使水中残留的DAB与消毒工艺中的消毒剂反应,生成各种消毒副产物(Disinfection by-products,DBPs),残留的DAB还可能通过饮用水直接进入人体,严重威胁饮用水水质安全,危害人体健康。因此,寻找可靠、有效的控制和去除DAB及其生成的DBPs的水处理工艺具有重要的现实意义。本研究分析比较了DAB氯/氯胺化消毒在不同影响因素下生成DBPs的情况,及DAB氯/氯胺化消毒生成DBPs的机理。实验结果表明,DAB在氯/氯胺化消毒后主要生成了三氯甲烷(Trichlormethane,TCM)、三氯乙酸(Trichloroacetic acid,TCAA)、二氯乙酸(Dichloroacetic acid,DCAA)和二氯乙腈(Dichloroacetonitrile,DCAN),其中DCAA的生成量最高,且氯胺化DBPs的生成量远低于氯化,而氯化生成的DBPs均处于较高的浓度水平,对饮用水安全具有较高威胁。除DCAN外,DBPs的生成量均呈现随消毒剂投量增加而增加的趋势。碱性条件对氯/氯胺化生成TCM的影响有所不同,但同时抑制氯/氯胺化生成DCAN。溴离子(Br)和碘离子(I)的存在,使DAB氯/氯胺化消毒生成了毒性更高的溴代三卤甲烷(Bromine-trihalomethanes,Br-THMs)和碘代三卤甲烷(Iodo-trihalomethanes,I-THMs),且在相同浓度的Br/I下,DAB在氯胺化消毒后表现出更高的Br-THMs和I-THMs转化率。DAB氯/氯胺化均经过氯代、脱羧、水解等反应生成三氯乙醛,进而反应生成TCM。在一系列氯/氯胺化反应过程中,DAB的α、γ氨基均可能是形成DCAN的重要基团,而氯胺化过程中DCAN的氮(N)还可能来源于氯胺(NHCl)。DAB经过氯/氯胺化,均先形成具有氰基的中间产物,随后进一步反应形成酰胺结构,进而水解生成羧酸,最终生成DCAA,而氯化生成的DCAA部分来自DCAN的水解。同时,TCAA均由DCAA进一步氯/氯胺化经氯代反应产生。随后,对二氧化氯(ClO)氧化降解DAB进行研究,并联合氯/氯胺化消毒进行后续处理,考察ClO预氧化对DAB及氨基酸后续生成DBPs的影响。通过实验确定,ClO对DAB的降解效率高于次氯酸钠(Na ClO)、高锰酸钾(KMn O)和NHCl,且ClO可在短时间内快速氧化降解DAB,去除率也随ClO投量的增加而增加。基于鲁米诺模型,推测ClO溶液加入瞬间即形成DAB-ClO加合物,完成富电子氮原子到ClO的单电子转移,而后进一步反应形成随后的氧化产物,从而导致DAB浓度的迅速下降。同时,ClO预氧化能大幅降低DAB后续氯/氯胺化消毒生成的DBPs,仅氯胺化时TCM和DCAN稍有上升。在氯/氯胺化消毒前增加ClO预氧化,也有效降低了同一Br浓度水平下Br-THMs的浓度水平,且Br浓度越高,还原率越高,但氯胺化后Br-THMs的转化率有所上升。当水中存在I时,ClO预氧化处理有效控制了后续氯/氯胺化消毒副产物I-THMs的生成。此外,β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-N-methylamino-L-alanine,BMAA)、丙氨酸和亮氨酸单独氯/氯胺化消毒生成的DBPs在总体上均少于DAB,且进行ClO预处理,能有效降低几种氨基酸后续氯/氯胺化DBPs的生成量。本文研究得出,采用ClO预氧化可以有效去除水体中的DAB并大幅降低其后续DBPs的生成量,在理论基础上为实际中应对水华爆发提供了重要依据,在确保饮用水安全性方面有重要意义。

关键词：神经毒素消毒副产物预氧化 2,4-二氨基丁酸二氧化氯氯化氯胺化

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三种虎纹捕鸟蛛神经毒素的结构与功能研究

三种虎纹捕鸟蛛神经毒素的结构与功能研究

作者：戴捷湖南师范大学

学位级别：硕士

虎纹捕鸟蛛(Selenocosmia huwena)是栖息在云南、广西山区的大型毒蜘蛛，其精毒中含许多生物学活性物质。作者从其毒液中分离纯化到三种新型的多肽神经毒素，完成了它们的氨基酸序列测定，并对它们生物学活性进行了鉴定。同时作者对美... 详细信息

虎纹捕鸟蛛(Selenocosmia huwena)是栖息在云南、广西山区的大型毒蜘蛛，其精毒中含许多生物学活性物质。作者从其毒液中分离纯化到三种新型的多肽神经毒素，完成了它们的氨基酸序列测定，并对它们生物学活性进行了鉴定。同时作者对美洲蜚蠊DUM神经元细胞急性分离与培养进行了初步的探索。 (1)、HWTX-Ⅶ和HWTX-Ⅷ的结构与功能研究。结合离子交换和反相高效液相色谱从虎纹捕鸟蛛粗毒分离纯化到2种虎纹捕鸟蛛毒素，命名为虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅶ和虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅷ。经质谱测定这2种毒素的相对分子质量分别为3，981.02和4，171.12。氨基酸序列分析发现，这2种虎纹捕鸟蛛毒素同源性非常高，只有6个残基位点的不同。虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅶ和虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅷ的生物学功能相似，都能对蝗虫起到麻痹作用;对小鼠的中枢神经作用高剂量能使小鼠致死，但低剂量虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅷ能使小鼠产生惊厥反应，而低剂量虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅶ不能使小鼠产生惊厥反应;这2种毒素都能阻断小鼠离体膈神经膈肌的神经肌肉传递，且与虎纹捕鸟蛛毒素-Ⅰ混合后都具协同作用。 (2)、HWTX-Ⅹ的结构与功能初步研究。通过两次直接反相HPLC从虎纹捕鸟蛛粗毒中分离纯化到一种新的毒素成分，命名为虎纹毒素Ⅹ(Huwentoxin Ⅹ，HWTX-Ⅹ)，质谱鉴定其相对分子质量为2931.34，其氨基酸序列为NH-KCLPPGKPCYGATQKIPCCGVCSHNKCT-COOH，其中6个半胱氨酸形成3对二硫键。序列比较发现HWTX-ⅹ与其它虎纹毒素同源性不足30％，而与两种钙离子通道阻断剂臭虫毒素Ptu1和芋螺毒素(ω-SVIA同源性高达50％左右。HWTX-X对小鼠离体膈神经膈肌的神经肌肉传递阻断作用较弱，脑室注射发现其对小鼠有麻痹作用，通过膜片钳实验发现其对成年大鼠背根神经节(DRG)细胞上高压激活的N-型钙离子通道有阻断作用，而对L-型钙通道无作用。腹腔注射该毒素对蝗虫无作用。 (3)、DUM神经元细胞急性分离和培养的初步探索。使用酶消化和机械分离出成年美洲蜚蠊的腹部末端神经节(TAG)，然后在无菌条件下分离DUM神经元细胞。

关键词：虎纹捕鸟蛛 MALDI-TOF质谱神经毒素膜片钳钙通道

中华眼镜蛇神经毒素可溶性微针抗类风湿性关节炎研究

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中华眼镜蛇神经毒素可溶性微针抗类风湿性关节炎研究

作者：陶成浩浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的通过制备中华眼镜蛇神经毒素可溶性微针(DMN-NT),以期实现大分子多肽类药物的透皮递送及大鼠类风湿性关节炎(RA)治疗的目的。方法采用两步离心法制备DMN-NT,并以微针针体的成形性、机械强度及背衬层的柔韧性为指标,对硫酸软骨素(CS... 详细信息

目的通过制备中华眼镜蛇神经毒素可溶性微针(DMN-NT),以期实现大分子多肽类药物的透皮递送及大鼠类风湿性关节炎(RA)治疗的目的。方法采用两步离心法制备DMN-NT,并以微针针体的成形性、机械强度及背衬层的柔韧性为指标,对硫酸软骨素(CS)与聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)的比例、基质液的含水量、背衬层材料、干燥方法进行优化;HPLC法测定其含药量,正置光学显微镜和扫描电子显微镜下观察其形态特征,倒置荧光显微镜下观察其载药位置,同时考察其稳定性及对皮肤的穿透能力;采用Franz扩散池考察其体外皮肤渗透特性,并以刺入深度、在体溶解、在体扩散与恢复、长期给药实验确定其安全性;采用牛II型胶原诱导大鼠RA模型,以足趾容积、疼痛指数、炎症因子IL-1β、TNF-α与踝关节病理变化为指标评价其对RA的治疗效果。结果通过单因素考察确定DMN-NT制备的最佳处方工艺为1∶1的CS与PVP k30比例、5∶4的基质材料与加水量比例、以羧甲基纤维素(CMC)为背衬层材料、常温常压干燥。DMN-NT针体呈四棱锥形,表面平整,长度约为500μm,每片含药量为15.4±0.5μg,药物位于针体上部,3个月内稳定性良好,能有效穿透大鼠离体皮肤。离体皮肤渗透结果显示,4 h后DMN中NT的累积渗透量可达95.8%,而NT溶液几乎没有透过皮肤,证明其对NT透皮递送具有良好的促进作用。系列安全性实验结果证明,DMN-NT大鼠皮肤刺入深度为约为70μm,针体结构10 min后全部溶解,6 h后角质层上的通道关闭,给药15天后皮肤不良反应较轻。药效学实验结果表明,DMN-NT可显著减轻RA大鼠的足趾肿胀,显著降低血清中TNF-α和IL-1β的水平,减轻踝关节部位的损伤。结论本课题成功制备了DMN-NT,实现了大分子药物NT的透皮递送,对大鼠RA具有良好的治疗作用。

关键词：神经毒素可溶性微针类风湿性关节炎经皮给药系统安全性