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神经毒素自组装核壳型纳米粒的制备及其体外释药研究

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中国药学杂志 2009年第14期44卷 1084-1088页

作者：柳琳徐陆忠何晓玮赵燕敏冯健李范珠浙江中医药大学药学院杭州310053

目的制备亲水性多肽类药物神经毒素的自组装核壳型纳米粒,并对其理化性质及体外释药特性进行考察。方法以聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物(PEG-g-PECA)为载体,乳化聚合法制备神经毒素自组装核壳型纳米粒,采用正交实验优化制备工艺... 详细信息

目的制备亲水性多肽类药物神经毒素的自组装核壳型纳米粒,并对其理化性质及体外释药特性进行考察。方法以聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物(PEG-g-PECA)为载体,乳化聚合法制备神经毒素自组装核壳型纳米粒,采用正交实验优化制备工艺,制得的核壳型纳米粒通过透射电镜、Zeta电位/粒度分布仪考察理化性质,并用透析袋法分别研究其在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药特性。结果PEG-g-PECA能包埋亲水性多肽神经毒素,制备的神经毒素自组装核壳型纳米粒粒径为(89.6±8.9)nm,多分散系数为(0.110±0.003),包封率为(58.43±0.62)%,Zeta电位为(-38.81±0.47)mV;在pH7.4和6.8的PBS缓冲液中的体外释药行为均符合Weibull方程,分别为lnln[1/(1-Q)]=0.474lnt-1.6121,r=0.9946(pH7.4)及lnln[1/(1-Q)]=0.351lnt-0.8271,r=0.9708(pH6.8)。结论以PEG-g-PECA为载体制备亲水性多肽类药物自组装核壳型纳米粒方法可行,所得纳米粒包封率较高,理化性质稳定,体外释药具有缓释制剂特征。

关键词：神经毒素自组装核壳型纳米粒聚乙二醇-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物制备体外释药

神经毒素BMAA对球等鞭金藻(Isochrysis galbana)的生长抑制作用研究

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海洋与湖沼 2022年第3期53卷 625-636页

作者：李爱峰刘建伟胡杨付艺蕾邱江兵中国海洋大学环境科学与工程学院山东青岛266100 海洋环境与生态教育部重点实验室中国海洋大学山东青岛266100

神经毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-N-methylamino-L-alanine,BMAA)主要来自淡水或海洋环境中的蓝藻和硅藻,在海洋生态系统中具有明显的生物放大作用,被认为是诱发阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)等多种神经退行性疾病的重要环... 详细信息

神经毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸(β-N-methylamino-L-alanine,BMAA)主要来自淡水或海洋环境中的蓝藻和硅藻,在海洋生态系统中具有明显的生物放大作用,被认为是诱发阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease, AD)等多种神经退行性疾病的重要环境因子。近年, BMAA及其同分异构体2,4-二氨基丁酸(2,4-diaminobutyric acid, DAB)在我国及其他多个沿海国家和地区的贝类水产品中被普遍检出,潜在威胁消费者健康和海洋生态安全。但目前有关BMAA对海洋微藻的化学生态学作用尚不清楚。为此,通过向球等鞭金藻(Isochrysis galbana)培养基中分别添加不同浓度的BMAA及20种蛋白氨基酸,探究了BMAA单独及其与氨基酸联合作用96 h对球等鞭金藻比生长率和氨基酸含量的影响,并分析了微藻吸收外源BMAA的含量。结果表明,球等鞭金藻能吸收培养体系中的外源BMAA,吸收量与BMAA的添加浓度呈正相关,且进入细胞内的BMAA多半以溶解结合态形式存在;BMAA抑制批次培养的球等鞭金藻比生长率的96 h半效应浓度(96h-EC_(50))约为2μmol/L;与对照组相比,暴露于BMAA 96 h后球等鞭金藻细胞内酪氨酸、丙氨酸、丝氨酸等15种氨基酸的合成量明显降低;除脯氨酸、苏氨酸、甘氨酸外,其他17种氨基酸与BMAA联合暴露实验均增强了BMAA对球等鞭金藻比生长率的抑制效应,这可能与培养体系中的氨基酸促进了微藻吸收外源BMAA的能力有关。因此,海洋生态系统中BMAA毒素的化学生态学作用应引起人们的关注。有关BMAA抑制球等鞭金藻有丝分裂的分子机制有待进一步研究。

关键词：球等鞭金藻 β-N-甲氨基-L-丙氨酸(BMAA) 神经毒素氨基酸抑制效应比生长率

神经毒素纳米粒大鼠鼻腔给药的脑药物动力学研究

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中国药科大学学报 2007年第1期38卷 77-79页

作者：程巧鸳李范珠浙江中医药大学药学院杭州310053

目的:考察神经毒素(NT-1)纳米粒经大鼠鼻腔给药后的脑药物动力学特征。方法:采用125I同位素标记法,以清醒自由活动大鼠为实验模型,运用脑微透析取样技术,连续测定NT-1纳米粒和NT-1经大鼠鼻腔给药后右侧嗅球组织间液的放射性计数(min-1)... 详细信息

目的:考察神经毒素(NT-1)纳米粒经大鼠鼻腔给药后的脑药物动力学特征。方法:采用125I同位素标记法,以清醒自由活动大鼠为实验模型,运用脑微透析取样技术,连续测定NT-1纳米粒和NT-1经大鼠鼻腔给药后右侧嗅球组织间液的放射性计数(min-1),再折算成相应的NT-1浓度,并利用药动学软件计算各个参数。结果:NT-1鼻腔给药后无法进入脑内,而NT-1纳米粒可进入脑内,其药动学符合开放性二室模型,tmax、cmax、AUC0→∞、t1/2(β)分别为(46.38±5.12)min、(3.98±0.51)ng/mL、(876.24±55.32)***/mL和(132.45±24.26)h-1。结论:单纯NT-1鼻腔给药后无法进入脑内,而以纳米粒为载体,可显著增加其鼻腔吸收入脑,且能较快达到峰浓度,消除缓慢。

关键词：神经毒素纳米粒鼻腔给药脑药物动力学

神经毒素自组装核壳型纳米粒大鼠鼻黏膜给药脑内药动学研究

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中国药学杂志 2011年第3期46卷 203-207页

作者：柳琳赵燕敏李范珠浙江大学医学院附属第一医院药剂科杭州310003 浙江中医药大学药学院杭州310053

目的考察亲水性多肽类药物神经毒素自组装核壳型纳米粒(self-assembled neurotoxin-loaded nanoparticles of core-shelltype,NT-SAN)大鼠鼻黏膜给药后脑内药动学特征。方法以异硫氰酸荧光素标记NT(FITC-NT),采用聚乙二醇-g-聚氰基丙烯... 详细信息

目的考察亲水性多肽类药物神经毒素自组装核壳型纳米粒(self-assembled neurotoxin-loaded nanoparticles of core-shelltype,NT-SAN)大鼠鼻黏膜给药后脑内药动学特征。方法以异硫氰酸荧光素标记NT(FITC-NT),采用聚乙二醇-g-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物(PEG-g-PECA)为载体,乳化聚合法制备FITC-NT-SAN。采用大鼠脑微透析技术及荧光分光光度法,以FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液肌内注射给药为对照,连续测定FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后FITC-NT在大鼠中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)部位浓度的经时变化。结果 FITC-NT-SAN呈圆形或类圆形,大小均匀,平均粒径为(89.6±8.9)nm,包封率为(58.43±0.62)%。FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药后在PAG的FITC-NT浓度均明显高于FITC-NT-SAN和FITC-NT溶液的肌内注射给药(P<0.01),ρmax、tmax和AUC0-∞分别为(89.26±7.58)***-1、120.00 min和(26 320.88±1 007.74)***-1,相对生物利用度为137.28%。结论以PEG-g-PECA为载体的FITC-NT-SAN经鼻黏膜给药有助于提高NT的脑内浓度及生物利用度,该结果为研究适宜蛋白质多肽类等大分子药物经鼻黏膜给药的脑靶向新剂型提供参考。

关键词：神经毒素自组装核壳型纳米粒聚乙二醇-g-聚氰基丙烯酸乙酯嵌段共聚物鼻黏膜给药脑内药动学脑微透析技术

马氏钳蝎短链神经毒素BmP03的溶液结构的NMR研究

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化学学报 2000年第7期58卷 850-855页

作者：何发虎李医明吴宫曹春阳吴厚铭中国科学院上海有机化学研究所上海200032

BmPO3为从马氏钳蝎中得到的具有钾离子通道阻断活性的短链神经毒素.应用2D NMR实验和分子模拟技术,进行BmPO3的溶液结构计算,结果显示BmPO3,与从蝎毒中得到的其他短链神经毒素具有相似结构.含一个α-螺旋(Cys3-Gly12),两条反平行的β-... 详细信息

BmPO3为从马氏钳蝎中得到的具有钾离子通道阻断活性的短链神经毒素.应用2D NMR实验和分子模拟技术,进行BmPO3的溶液结构计算,结果显示BmPO3,与从蝎毒中得到的其他短链神经毒素具有相似结构.含一个α-螺旋(Cys3-Gly12),两条反平行的β-折叠股(Asn16-Cys19,Cys24-Asn27).螺旋与折叠股间靠3对二硫键相连,在Asp20到Va123间形成一个二型转角结构.根据BmPO3的溶液结构,对其表面电荷对钾离子通道阻断活性的影响进行观察.

关键词：马氏钳蝎神经毒素 BmP03 钾离子通道溶液结构

神经毒素ECMA对家鸽视网膜神经节单元反应特性的影响

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生物物理学报 1994年第4期10卷 619-626页

作者：蔡浩然北京医科大学儿童视觉研究中心

从家鸽视差表层总共记录了１０１个视网膜神经节单元，并定量分析研究ＥＣＭＡ损伤对其反应特性的影响，在对照组中，神经节单元都没有自发放电，而需要视觉刺激才能引起反应，对闪光刺激的反应，分别为ＯＮ—ＯＦＦ，ＯＮ，ＯＦＦ三种... 详细信息

从家鸽视差表层总共记录了１０１个视网膜神经节单元，并定量分析研究ＥＣＭＡ损伤对其反应特性的影响，在对照组中，神经节单元都没有自发放电，而需要视觉刺激才能引起反应，对闪光刺激的反应，分别为ＯＮ—ＯＦＦ，ＯＮ，ＯＦＦ三种，其反应均是瞬变的，而且也都对在感受野内运动的小条纹起反应。４２个单元中有１４个是方向选择性单元。其它的则为运动敏感单元。方向选择性单元的无效方向不是均等分布的，其中有８个单元的无效是从前向后的，但没有发现其无效方向是从后向前的单元。与对照组相比，经ＥＣＭＡ损伤后的实验组中只记录到ＯＮ－ＯＦＦ反应和ＯＮ反应单元，未能找到单独的ＯＦＦ反应单元。神经节单元的ＯＮ反应部分为持续成分。所有的单元对运动条纹刺激都失掉了方向选择性，这些现象的机理可能是由于ＥＣＭＡ去除了胆碱能无足细胞所致。

关键词：反应特性视网膜神经节单元神经毒素家鸽

中华眼镜蛇神经毒素cDNA的克隆及表达(英文)

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生物化学与生物物理学报 2000年第1期32卷 90-93页

作者：钟晓燕潘华吴俊杨冠珍吴祥甫周元聪中国科学院上海生物化学研究所!上海200031

通过ＲＴＰＣＲ的方法，从广西产中华眼镜蛇总ＲＮＡ中克隆到３个新的神经毒素ｃＤＮＡ序列，命名为ＮＬ１、ＮＬ２和ＮＬ３。它们编码的蛋白质序列与台湾眼镜蛇神经毒素ｃｏｂｒｏｔｏｘｉｎ的同源性分别为７７％、７２ ... 详细信息

通过ＲＴＰＣＲ的方法，从广西产中华眼镜蛇总ＲＮＡ中克隆到３个新的神经毒素ｃＤＮＡ序列，命名为ＮＬ１、ＮＬ２和ＮＬ３。它们编码的蛋白质序列与台湾眼镜蛇神经毒素ｃｏｂｒｏｔｏｘｉｎ的同源性分别为７７％、７２％和９８％，均具有维持ｃｏｂｒｏｔｏｘｉｎ结构与功能必需的残基Ｔｙｒ２５、Ｌｙｓ２７、Ｔｒｐ２９、Ａｒｇ３３和Ｌｙｓ４７。ＮＬ３克隆于ｐＥＴ２８ｂ＋表达载体内，转化至ＢＬ２１（ＤＥ３）中表达，表达产物为包含体，经过一步亲和纯化可达９０％的纯度。每升培养基可得到６ｍｇ的蛋白质。纯化的蛋白质经体外变复性有小鼠致死毒性，毒性比天然ｃｏｂｒｏｔｏｘｉｎ小。

关键词：神经毒素表达克隆

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肉毒杆菌神经毒素作用机制的研究进展

生物化学与生物物理进展 1998年第2期25卷 126-130页

作者：胡谦中国科学院上海生理研究所

肉毒杆菌神经毒素（ＢｏＮＴ）作用机制的研究近年取得的主要进展是：ａ证明ＢｏＮＴ是通过降低神经递质释放系统对Ｃａ２＋的敏感性阻遏突触传递；直接将ＢｏＮＴ导入胞内不显示胆碱能专一性．ｂＢｏＮＴ与细胞表面的结合包括低亲... 详细信息

肉毒杆菌神经毒素（ＢｏＮＴ）作用机制的研究近年取得的主要进展是：ａ证明ＢｏＮＴ是通过降低神经递质释放系统对Ｃａ２＋的敏感性阻遏突触传递；直接将ＢｏＮＴ导入胞内不显示胆碱能专一性．ｂＢｏＮＴ与细胞表面的结合包括低亲和与高亲和相继两步，有不同的受体．ｃＢｏＮＴ的作用包括毒素与受体的结合，内吞和导入，变构、易位以及毒素作为酶在胞内酶裂与胞吐有关的蛋白质等过程．毒素重链的Ｃ端半段、Ｎ端半段及轻链分别是与上述过程有关的功能域．

关键词：肉毒杆菌神经毒素突触小泡融合神经递质

神经毒素纳米粒的制备及大鼠鼻腔给药的药动学研究

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中国医药工业杂志 2007年第9期38卷 636-637,661页

作者：程巧鸳李范珠浙江中医药大学药学院药剂教研室浙江杭州310053

以PLGA为载体,采用复乳-溶剂挥发法制备神经毒素(1)纳米粒,考察其形态、粒径、ζ电位、包封率和载药量。并以大鼠为动物模型,评价1纳米粒溶液肌注及鼻腔给药和1溶液肌注的药动学行为。与1溶液相比,1纳米粒肌注能缩短达峰时间,升高AUC值... 详细信息

以PLGA为载体,采用复乳-溶剂挥发法制备神经毒素(1)纳米粒,考察其形态、粒径、ζ电位、包封率和载药量。并以大鼠为动物模型,评价1纳米粒溶液肌注及鼻腔给药和1溶液肌注的药动学行为。与1溶液相比,1纳米粒肌注能缩短达峰时间,升高AUC值,延长体循环时间。1纳米粒经鼻腔给药,效果优于肌注。

关键词：神经毒素纳米粒制备肌肉注射鼻腔给药药动学