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神经元电活动调控OPCs发育促进脊髓损伤髓鞘修复的机制研究

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神经元电活动调控OPCs发育促进脊髓损伤髓鞘修复的机制研究

作者：朱莹重庆医科大学

学位级别：硕士

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种严重的中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤。脊髓损伤导致长久的感觉、运动功能及自主神经功能障碍。髓鞘完整是维持CNS的正常生理功能的基础。脊髓损伤同样导致髓鞘结构破坏,暴露轴... 详细信息

脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种严重的中枢神经系统(central nervous system,CNS)损伤。脊髓损伤导致长久的感觉、运动功能及自主神经功能障碍。髓鞘完整是维持CNS的正常生理功能的基础。脊髓损伤同样导致髓鞘结构破坏,暴露轴突,阻断神经信号传导,也是患者瘫痪的重要原因。随着SCI病程的发展,少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)会变性凋亡,损伤病灶髓鞘碎片的存在也会增加神经再生的难度。所以,在SCI恢复过程中,加速髓鞘再生和保持髓鞘完整性至关重要,是治疗脊髓损伤的潜在干预靶点。髓鞘由少突胶质前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)增殖、分化为的成熟少突胶质细胞形成,所以探索OPCs向OLs转化过程的机制对促进SCI后再髓鞘化至关重要。我们前期研究发现,提高初级运动皮层(primary motor cortex,M1)锥体神经元电活动可以促进OPCs的增殖、分化以及髓鞘化,同时可以改善SCI动物损伤肢体的运动功能。但是,关于M1区神经元电活动调控OPCs发育的机制目前尚不清楚。有研究发现,AKT/m TOR通路在OLs的发育过程中有着重要的作用。抑制AKT/m TOR的激活会减少新生小鼠白质中的OLs数量以及降低白质髓鞘化水平。体外实验表明激活AKT/m TOR可以增加OLs和神经元共培养体系中的成熟OLs的占比以及髓鞘化水平。因此,在前期发现基础上,本研究选用化学遗传技术中的特定药物激活特定受体技术(designer receptors executively activated by designer drugs,DREADDs)双向调控M1区神经元电活动,构建胸10(T10)背侧皮质脊髓束(dorsal corticospinal tract,d CST)轻度挫裂伤模型开展本研究。同时,我们对动物进行为期4W的雷帕霉素(rapamycin,RAPA)注射以抑制AKT/m TOR通路,检测OPCs的增殖、分化以及髓鞘化水平,同时检测动物运动功能变化情况,以探索神经元电活动调控d CST再髓鞘化的修复机制。实验方法:***病毒经脑立体定位注射:激活型:p AAV-h Syn-HA-h M3D(Gq)-IRES-m Citrine,抑制型:p AAV8-h Syn-h M4D(Gi)-m Cherry,注射2W后,所有动物造模(T10打击模型),其中激活组和抑制组在伤后2W给予N-氧化氯氮平(clozapine N-oxide,CNO)腹腔注射,对照组给予相应体重等量生理盐水注射。2.构建T10轻度脊髓打击伤模型:使用Allen’s打击器,打击力度为5g×2.5mm,伤后进行BMS评分,以评估动物损伤严重程度,用免疫荧光及蛋白质免疫印迹(western blot,WB)检测相关蛋白变化,评估髓鞘修复情况。3.行为学检测:本研究主要采用BMS和不规则水平楼梯对动物行为学进行检测以评估动物运动功能恢复情况,BMS检测时间点为:伤前(pre-SCI)、伤后SCI1D、SCI3D、SCI1W、腹腔注射后1W、2W、4W;不规则水平楼梯检测时间点为:伤前(pre-SCI),伤后1W,伤后3W、4W、6W。4.组织检测:选用电镜、免疫荧光、WB等方式对小鼠的脑皮层及脊髓进行检测,评估病毒表达效果,以及损伤处髓鞘修复情况。5.腹腔注射雷帕霉素,以抑制AKT/m TOR通路,评估动物的组织学、行为学表现,以研究神经元电活动调控脊髓损伤髓鞘修复的分子机制。结果:1.两组病毒注射后,小鼠皮质M1区神经元的神经原癌基因蛋白(c-Fos)表现出不同的表达水平。其中,激活组(h M3D(Gq)-CNO)c-Fos表达增多,抑制组(h M4D(Gi)-CNO)表达减少(P神经元电活动后,髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MBP)的免疫荧光强度及WB表达量显著增高(P神经元电活动后,脊髓AKT/m TOR通路蛋白PS6表达相较于其他三组明显增加(P0.05)。5.提高神经元电活动同时抑制m

关键词： DREADDs 脊髓损伤神经元电活动少突胶质细胞 mTOR

电针预处理心经经穴对心肌缺血再灌注损伤大鼠小脑顶核神经元电活动的影响

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中华中医药杂志 2022年第11期37卷 6770-6775页

作者：魏小桐张娅婷张帆吴立斌余情胡玲蔡荣林安徽中医药大学研究生院合肥230012 安徽省中医药科学院针灸经络研究所合肥230038 新安医学教育部重点实验室合肥230038

目的:观察电针预处理心经经穴对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠小脑顶核(FN)神经元电活动的变化,探讨FN参与电针预处理对心肌的保护机制是否通过下丘脑外侧区(LHA)-FN神经通路实现。方法:将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组、损毁... 详细信息

目的:观察电针预处理心经经穴对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠小脑顶核(FN)神经元电活动的变化,探讨FN参与电针预处理对心肌的保护机制是否通过下丘脑外侧区(LHA)-FN神经通路实现。方法:将SD大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组、损毁LHA+电针组,每组12只。记录各组大鼠Ⅱ导联心电图ST段位移值、检测血清中心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)的含量;记录各组大鼠FN神经元放电并进行分析。结果:再灌注2 h ST段位移值及cTnⅠ含量分析结果可见,与假手术组比较,模型组显著升高(P电针组比较,电针组显著降低(P神经元自相关分析可见各组均有中间神经元放电。与假手术组比较,模型组FN放电次数显著减少(P电针组比较,电针组神经元放电次数显著增多(P神经元放电次数与再灌注2 h ST段位移值、cTnⅠ含量存在显著负相关性(P电针预处理心经经穴可提高大鼠FN中间神经元放电频率,减轻MIRI效应;损毁LHA后,电针预处理对MIRI大鼠的心肌保护效应降低,LHA-FN神经通路参与了针刺减轻MIRI的中枢整合机制。

关键词：电针神门通里心肌缺血再灌注损伤小脑顶核神经元电活动机制下丘脑外侧区-小脑顶核神经通路

神经元电活动调控中枢神经系统再髓鞘的研究进展

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生命科学 2019年第3期31卷 248-253页

作者：罗美玲殷樱虞乐华谭波涛重庆医科大学附属第二医院康复医学科重庆400010

在中枢神经系统中,脱髓鞘病变后的机体可以实现一定程度的再髓鞘修复,但尚不足以诱导功能恢复。越来越多的研究表明,神经元电活动作为一种轴突信号,调控着发育性成髓鞘过程并且能够启动及促进轴突再髓鞘。通过激活神经元电活动促进轴突... 详细信息

在中枢神经系统中,脱髓鞘病变后的机体可以实现一定程度的再髓鞘修复,但尚不足以诱导功能恢复。越来越多的研究表明,神经元电活动作为一种轴突信号,调控着发育性成髓鞘过程并且能够启动及促进轴突再髓鞘。通过激活神经元电活动促进轴突再髓鞘修复的策略已经成为治疗相关疾病的潜在突破口,但该再髓鞘过程中涉及到的少突胶质谱系及星形胶质细胞的变化及机制仍不够清楚。该文拟主要围绕神经元电活动调控轴突再髓鞘的相关机制进行综述,为今后研究提供参考。

关键词：中枢神经系统神经元电活动再髓鞘少突胶质前体细胞星形胶质细胞

心室内和心外膜应用腺苷对延髓PGL神经元电活动的影响

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生理学报 1997年第5期49卷 504-512页

作者：马秀英范振中何瑞荣河北医科大学基础医学研究所生理室石家庄050017

在35只切断两侧缓冲神经和迷走神经的麻醉大鼠，观察心室内注射腺苷和心外膜涂布腺苷对延髓腹外侧头端区PGL神经元自发电活动的影响。结果如下：（1）35只大鼠共记录到121个自发放电单位，平均放电频率为22．5±1．9spikes／s。（2）心... 详细信息

在35只切断两侧缓冲神经和迷走神经的麻醉大鼠，观察心室内注射腺苷和心外膜涂布腺苷对延髓腹外侧头端区PGL神经元自发电活动的影响。结果如下：（1）35只大鼠共记录到121个自发放电单位，平均放电频率为22．5±1．9spikes／s。（2）心室内冲击注射腺苷（0．5μmol/kg，0．1ml）时，BP先升（△1．7±0．2kPa，P＜0.001）后降（△4.6土0.5kPa，P＜0．001），HR减慢（△126．5±12.3bpm，P＜0.001）；35个PGL神经元自发放电单位中，30个单位的放电频率由21．9士2．6增至29．2土3．4spikes／s（P＜0．001），3个单位不变，2个单位减少。（3）心外膜涂布腺苷（20mmol/L），动脉血压和心率的变化不明显，22个PGL神经元自发放电频率由18．8土1．9增至26．9土2．8spikes／s（P＜0．001），3个单位的放电频率无变化。（4）静脉注射选择性腺苷A1受体拮抗8－cyclopentyl-1，3－dipropylxanthine（DPCPX，500μg／kg）可完全阻断腺苷对PGL神经元的兴奋效应。（5）在左右房室沟涂布85％酚或切除双侧星状神经节后，腺苷激活PGL神经元的效应即行消失。结果提示，腺苷可通过人受体激活心交感神经传入纤维，进而兴奋PGL神经元。

关键词：延髓腹外侧头端区神经元电活动腺苷腺苷受体

GABA参与兔杏仁体抑制内膝体神经元电活动

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生理学报 1998年第3期50卷 257-262页

作者：杨莉董晓蔚封茂滋吴群英周绍慈华东师范大学脑功能研究室上海200062 首都师范大学生物系北京100037

本文采用多管微电极胞外记录技术观察了短纯音引起兔内膝体（MGB）神经元的声反应及刺激杏仁体对声反应的影响，并在此基础上观察电泳GANA及其桔抗剂Biculline的效应。实验结果表明：GABA可以抑制MGB神经元的声反应及自发放电活动，而GA... 详细信息

本文采用多管微电极胞外记录技术观察了短纯音引起兔内膝体（MGB）神经元的声反应及刺激杏仁体对声反应的影响，并在此基础上观察电泳GANA及其桔抗剂Biculline的效应。实验结果表明：GABA可以抑制MGB神经元的声反应及自发放电活动，而GABAA拮抗剂Bicuculline的作用则相反；电泳GABA对MGB神经元产生同刺激杏仁体一样的抑制效应，并且这种影响可被Bicuculline翻转；嗅鼻沟后缘听区皮层（auditorycortexbehindtherhinalsulcus，ACBRS）区对MGB神经元的下行抑制也可由于电泳Bicuculline而消失，但甘氨酸拮抗剂Strychnine则无任何影响。由此推断：介导杏仁体抑制MGB神经元声反应的最终递质是GABA。

关键词：杏仁体抑制内膝体 GABA 兔神经元电活动

利用DREADDs技术提高大脑皮质神经元电活动对轻度脊髓挫裂伤小鼠轴突髓鞘再生及运动功能恢复的影响

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解放军医学杂志 2021年第2期46卷 107-113页

作者：罗美玲谭波涛潘璐伍亚民刘媛虞乐华成都市第三人民医院康复医学科成都610031 重庆医科大学附属第二医院康复医学科重庆400010 陆军军医大学附属大坪医院特殊环境战伤防治研究室/创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的观察利用特定药物激活特定受体(DREADDs)技术提高大脑皮质神经元电活动对轻度脊髓损伤(SCI)小鼠轴突髓鞘再生及运动功能恢复的影响。方法成年雄性C57/BL小鼠33只,皮质定向注射携带激活型DREADDs受体的腺相关病毒[AAV-hM3D(Gq)-mCitr... 详细信息

目的观察利用特定药物激活特定受体(DREADDs)技术提高大脑皮质神经元电活动对轻度脊髓损伤(SCI)小鼠轴突髓鞘再生及运动功能恢复的影响。方法成年雄性C57/BL小鼠33只,皮质定向注射携带激活型DREADDs受体的腺相关病毒[AAV-hM3D(Gq)-mCitrine]。随机分为假手术组、SCI组与激活组,每组11只。假手术组不损伤脊髓,SCI组与激活组制备SCI脊髓损伤模型,2周后,激活组腹腔注射1 mg/(kg·d)N-氧化氯氮平(CNO)以激活皮质神经元电活动,假手术组与SCI组腹腔注射等量生理盐水,1次/d,持续4周后灌注取材。采用免疫组织化学方法检测病毒感染情况以及神经元原癌基因(cFos)和髓鞘碱性蛋白(MBP)的表达;采用透射电镜观察背侧皮质脊髓束髓鞘化的程度;采用旷场试验BMS评分及不规则水平楼梯评估小鼠运动功能恢复情况。结果免疫荧光染色证实腺相关病毒成功感染皮质锥体神经元,三组GFP标记的腺相关病毒转染神经元细胞数量差异无统计学意义(P>0.05)。激活组小鼠皮质神经元cFos表达量明显增加,与SCI组和假手术组相比,差异有统计学意义(P电镜观察显示,激活组G-ratio值明显低于SCI组,差异有统计学意义(P0.05);不规则水平楼梯试验评估发现,腹腔注射2周,激活组与SCI组的错误率降低,且激活组的错误率明显低于SCI组(P神经元电活动能有效促进轻度脊髓挫裂伤后小鼠轴突的髓鞘再生及其技巧性运动功能的恢复。

关键词：脊髓损伤特定药物激活特定受体神经元电活动髓鞘再生小鼠

电针预处理对心肌缺血再灌注损伤大鼠下丘脑外侧区神经元电活动的影响

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针刺研究 2021年第8期46卷 671-678页

作者：张娅婷蔡荣林崔帅魏小桐余情吴立斌胡玲安徽中医药大学针灸推拿学院合肥230012 针灸基础与技术安徽省重点实验室合肥230038

目的:观察电针预处理心经经穴对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠下丘脑外侧区(LHA)神经元电活动的影响,探讨电针预处理抗MIRI效应的LHA-小脑顶核(FN)神经环路调控机制。方法:雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组、损毁+电针组,每... 详细信息

目的:观察电针预处理心经经穴对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)大鼠下丘脑外侧区(LHA)神经元电活动的影响,探讨电针预处理抗MIRI效应的LHA-小脑顶核(FN)神经环路调控机制。方法:雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组、损毁+电针组,每组6只。电针组电针"神门""通里",20 min/次,1次/d,共7 d。损毁+电针组在FN注入1 g/L海人酸溶液0.4μL,注射后常规饲养3 d再行针刺预处理干预。采用冠状动脉左前降支结扎法复制MIRI大鼠模型。应用Powerlab多导生理记录仪记录各组大鼠心电图,Plexon多通道采集系统记录各组大鼠LHA神经元放电和场电位(LFP);采用Offline Sorter软件进行聚类分析,以Neuro Explorer软件对神经元放电进行自相关和光栅分析,并分析各组神经元信号的频率和频谱能量。结果:与假手术组比较,模型组大鼠ST段明显抬高(P神经元放电次数明显减少(P神经元放电次数显著增多(P电针组大鼠ST段明显降低(P神经元放电次数明显增多(P电针组比较,损毁+电针组大鼠ST段明显抬高(P神经元放电次数明显减少(P神经元在MIRI模型复制后放电次数均保持较高水平。能量频谱分析显示电针组LFP能量显著低于模型组和损毁+电针组。结论:电针预处理心经经穴可显著提高LHA锥体神经元放电次数并降低局部LFP频谱能量,是其参与抗MIRI效应的机制之一,且这一中枢整合机制可能是通过LHA-FN神经环路实现的。

关键词：电针心经心肌缺血再灌注下丘脑外侧区神经元电活动

侧脑室注射血管紧张素Ⅱ对大鼠血压和缰核内神经元电活动的影响

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生理学报 2000年第4期52卷 347-350页

作者：崔金娟王绍张艳河南医科大学生理教研室郑州450052 河南医科大学药理教研室郑州450052 白求恩医科大学生理教研室长春130021

实验观察了侧脑室注射 (icv)及缰核 (habenulanucleusHb)内微电泳血管紧张素Ⅱ (AⅡ )与 [Sar1,Thr8] AⅡ (ST AⅡ ,AⅡ拮抗剂 )对正常和应激性高血压 (stress inducedhypertensionSIH)大鼠血压及内外侧缰核 (MHb、LHb)内心血管神经元... 详细信息

实验观察了侧脑室注射 (icv)及缰核 (habenulanucleusHb)内微电泳血管紧张素Ⅱ (AⅡ )与 [Sar1,Thr8] AⅡ (ST AⅡ ,AⅡ拮抗剂 )对正常和应激性高血压 (stress inducedhypertensionSIH)大鼠血压及内外侧缰核 (MHb、LHb)内心血管神经元放电活动的影响。结果如下 :icvAⅡ或ST AⅡ ,正常鼠和SIH大鼠血压均升高或降低 ,SIH鼠较正常鼠血压变化更显著 (P 电泳AⅡ明显增强Hb内心血管神经元的放电活动 ,对SIH大鼠作用更明显 ;而微电泳ST AⅡ则明显抑制Hb内心血管神经元的放电活动 ,对SIH大鼠的抑制作用更强。研究表明 :中枢内AⅡ参与SIH的形成 ,SIH大鼠Hb内心血管神经元对AⅡ反应的敏感性提高了。

关键词：应激性高血压血管紧张素Ⅱ 神经元电活动

二氧化硫对大鼠海马神经元电活动和学习记忆能力的影响

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卫生研究 2008年第6期37卷 660-663页

作者：刘晓莉杨东升孟紫强北京师范大学体育与运动学院运动生理学实验室北京100875 山西大学环境医学与毒理学研究所

目的从神经电生理学的角度揭示SO2对中枢神经系统的毒性作用。方法采用SO2动式吸入染毒技术使雄性SD大鼠染毒7天,每天6h,SO2的染毒剂量为28mg/m3。用电生理学玻璃微电极细胞外记录的方法,在体观察SO2吸入对大鼠海马CAI区神经元自发放电... 详细信息

目的从神经电生理学的角度揭示SO2对中枢神经系统的毒性作用。方法采用SO2动式吸入染毒技术使雄性SD大鼠染毒7天,每天6h,SO2的染毒剂量为28mg/m3。用电生理学玻璃微电极细胞外记录的方法,在体观察SO2吸入对大鼠海马CAI区神经元自发放电活动的影响,并通过建立被动回避行为条件反射对大鼠的学习和记忆能力进行测试。结果SO2染毒使大鼠海马CAI区神经元自发放电的时程较对照组显著延长(P神经元的平均放电频率显著降低,主要表现为中频放电神经元比例明显下降(P电神经元比例升高;SO2染毒大鼠的学习记忆能力显著下降(P神经毒物作用,可显著抑制大鼠海马CAI区神经元的兴奋性,并干扰和影响学习记忆功能。

关键词：二氧化硫大鼠海马神经元电活动学习记忆