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硫酸铍诱导人胚肺成纤维细胞凋亡机制研究

中国职业医学 2016年第4期43卷 408-413,419页

作者：严青周丽娜张娜周慈刘志宏宁夏医科大学基础医学院人体解剖学系宁夏银川750004 宁夏疾病预防控制中心 750004 宁夏医科大学公共卫生学院劳动卫生学系 750004

目的观察硫酸铍对人胚肺成纤维细胞(MRC-5细胞)凋亡的影响。方法取离体培养MRC-5细胞,随机分为对照组,硫酸铍低、中、高剂量染毒组,拮抗剂组和激活剂组。前4组硫酸铍染毒终浓度分别为0、1、10、100μmol/L;拮抗剂组先后分别予终浓度均... 详细信息

目的观察硫酸铍对人胚肺成纤维细胞(MRC-5细胞)凋亡的影响。方法取离体培养MRC-5细胞,随机分为对照组,硫酸铍低、中、高剂量染毒组,拮抗剂组和激活剂组。前4组硫酸铍染毒终浓度分别为0、1、10、100μmol/L;拮抗剂组先后分别予终浓度均为10μmol/L的硫酸铍和2-氨基乙酯二苯基硼酸联合处理;激活剂组先后分别予终浓度均为10μmol/L的硫酸铍和肌醇三磷酸(IP3)联合处理。各组染毒后分别于培养24和48 h时间点收获细胞,采用流式细胞仪检测细胞凋亡率,激光共聚焦法检测细胞内钙离子(Ca^(2+))浓度,实时荧光定量聚合酶链式反应法检测三磷酸肌醇受体Ⅲ型(IP_3RⅢ)和B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)的mRNA相对表达水平,酶联免疫吸附法测定IP_3RⅢ和IP3蛋白表达水平。结果在24和48 h时间点的细胞凋亡率,硫酸铍3个剂量组均低于同时间点对照组(P硫酸铍中剂量组(P硫酸铍中剂量组(P硫酸铍低剂量组低于对照组(P硫酸铍高剂量组高于对照组(P硫酸铍中和高剂量组细胞内Ca^(2+)浓度均低于对照组(P硫酸铍中剂量组比较,拮抗剂组细胞内Ca^(2+)浓度均下降(P硫酸铍3个剂量组、拮抗剂和激活剂组均高于同时间点对照组(P硫酸铍3个剂量组、拮抗剂和激活剂组均高于对照组(P硫酸铍中剂量组、拮抗剂组和激活剂组均低于对照组(P硫酸铍高剂量组低于对照组(P硫酸铍中剂量组(P硫酸铍低、中剂量组以及激活剂组均高于对照组(P硫酸铍中剂量组(P硫酸铍可能通过调节IP_3R/Ca^(2+)通路,改变细胞内Ca^(2+)浓度,抑制MRC-5细胞凋亡;IP3可以改善硫酸铍引起的MRC-5细胞内Ca^(2+)下降。

关键词：硫酸铍人胚肺成纤维细胞肌醇三磷酸三磷酸肌醇受体Ⅲ型 2-氨基乙酯二苯基硼酸细胞凋亡钙离子

硫酸铍致小鼠肺线粒体通透性转换孔高通透性开放及细胞凋亡研究

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毒理学杂志 2015年第1期29卷 19-22页

作者：黄炼王淑娟骆金俊张朝晖南华大学公共卫生学院湖南衡阳421001

目的研究腹腔注射硫酸铍(Be SO4·4H2O)溶液致小鼠肺线粒体通透性转换孔(m PTP)的高通透性开放及细胞凋亡效应。方法 6周龄雄性昆明小鼠36只随机分成3组,每组12只:空白对照组、1.0 mg/kg Be SO4组和2.0 mg/kg Be SO4组,分别按0.1 ml/10... 详细信息

目的研究腹腔注射硫酸铍(Be SO4·4H2O)溶液致小鼠肺线粒体通透性转换孔(m PTP)的高通透性开放及细胞凋亡效应。方法 6周龄雄性昆明小鼠36只随机分成3组,每组12只:空白对照组、1.0 mg/kg Be SO4组和2.0 mg/kg Be SO4组,分别按0.1 ml/10 g(体重)腹腔注射灭菌生理盐水、1.0、2.0 mg/kg Be SO4灭菌生理盐水,均隔天注射,一月后处死小鼠取肺脏:差速离心制备线粒体悬液检测线粒体活性氧(ROS)、跨膜电位(Δψm)和m PTP开放度;提取蛋白测定细胞色素C(Cyt-c)、Bax、Bcl-2的表达;电子显微镜观察肺细胞超微结构。结果与对照组比较,硫酸铍染毒组小鼠肺线粒体ROS含量、PTP开放度、细胞色素C和Bax表达均增加(P硫酸铍可致小鼠肺细胞线粒体通透性转换孔高通透性开放及肺细胞凋亡。

关键词：硫酸铍线粒体通透性转换孔细胞凋亡 Bax/Bcl-2 细胞色素C

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硫酸铍致小鼠肝毒性的实验研究

毒理学杂志 2012年第2期26卷 138-140页

作者：骆金俊黄炼王淑娟廖永红张朝晖南华大学公共卫生学院环境医学与放射卫生研究所湖南衡阳421001

目的研究腹腔注射硫酸铍对小鼠肝脏的毒性作用,探讨硫酸铍致肝脏毒性的可能机制。方法将30只6周龄昆明种雄性小鼠随机分为3组,分别以1和2 mg/kg硫酸铍灭菌生理盐水溶液腹腔注射染毒,对照组用灭菌生理盐水溶液腹腔注射。隔日1次,连续染毒... 详细信息

目的研究腹腔注射硫酸铍对小鼠肝脏的毒性作用,探讨硫酸铍致肝脏毒性的可能机制。方法将30只6周龄昆明种雄性小鼠随机分为3组,分别以1和2 mg/kg硫酸铍灭菌生理盐水溶液腹腔注射染毒,对照组用灭菌生理盐水溶液腹腔注射。隔日1次,连续染毒2周。检测血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)水平;测定小鼠肝脏脏器系数、肝脏线粒体肿胀程度、肝脏线粒体中丙二醛(MDA)含量、线粒体谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和超氧化物歧化酶(SOD)活性;观察肝脏病理组织学变化。结果与对照组比较,硫酸铍染毒组小鼠肝脏脏器系数、血清中AST和ALT水平随剂量增加而增高,差异有统计学意义(P硫酸铍致小鼠肝毒性作用明显,线粒体脂质过氧化可能是硫酸铍致肝毒性机制之一。

关键词：硫酸铍肝毒性线粒体脂质过氧化

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硫酸铍致小鼠肝线粒体功能障碍研究

中国职业医学 2012年第5期39卷 376-379页

作者：张朝晖王淑娟骆金俊黄炼李程廖永红南华大学公共卫生学院环境医学与放射卫生研究所湖南衡阳421001

目的探讨硫酸铍(BeSO4.4H2O)对小鼠肝线粒体功能的影响。方法将36只6周龄昆明(KM)小鼠随机分为对照组、低剂量组及高剂量组3组,每组12只,雌雄各半。对照组采用灭菌生理氯化钠溶液按0.01 ml/g(体质量)隔天腹腔注射,低、高剂量组分别以1、... 详细信息

目的探讨硫酸铍(BeSO4.4H2O)对小鼠肝线粒体功能的影响。方法将36只6周龄昆明(KM)小鼠随机分为对照组、低剂量组及高剂量组3组,每组12只,雌雄各半。对照组采用灭菌生理氯化钠溶液按0.01 ml/g(体质量)隔天腹腔注射,低、高剂量组分别以1、2 mg/kg BeSO4.4H2O生理氯化钠溶液隔天腹腔注射染毒,连续染毒3周。取肝脏采用差速离心法制备线粒体,采用荧光分光光度法测定其活性氧(ROS)水平及线粒体膜电位(Δψm),采用分光光度法测定细胞色素C(Cytc)水平及线粒体肿胀程度。结果与对照组比较,低、高剂量组肝脏系数增高,肝脏线粒体ROS及Cytc水平随染毒剂量的增加而升高,差异均有统计学意义(P<0.05);随染毒剂量的增加Δψm下降、线粒体肿胀明显。结论 BeSO4.4H2O可致小鼠肝线粒体功能障碍。

关键词：硫酸铍线粒体功能障碍活性氧细胞色素C 跨膜电位

硫酸铍致人胚肺成纤维细胞氧化损伤及枸杞多糖的抗氧化效应

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工业卫生与职业病 2012年第2期38卷 77-80页

作者：张志远刘志宏安晓丹朱玲勤刘贺荣张勇王光俊宁夏医科大学宁夏银川750004 银川市疾病预防控制中心宁夏银川750001

目的研究不同浓度的硫酸铍(BeSO4)对人胚肺成纤维细胞(MRC-5)的氧化损伤作用,并观察枸杞多糖(LBP)的保护作用。方法建立体外细胞培养实验模型,终浓度分别为1.0、10.0、100.0μmol/L的BeSO4染毒MRC-5细胞24h后,立即检测超氧化物歧化酶(S... 详细信息

目的研究不同浓度的硫酸铍(BeSO4)对人胚肺成纤维细胞(MRC-5)的氧化损伤作用,并观察枸杞多糖(LBP)的保护作用。方法建立体外细胞培养实验模型,终浓度分别为1.0、10.0、100.0μmol/L的BeSO4染毒MRC-5细胞24h后,立即检测超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力及丙二醛(MDA)含量,并观察0.2mg/ml LBP对10.0μmol/L BeSO4染毒MRC-5细胞的作用。结果SOD、GSH-Px活力随BeSO4染毒剂量的增加而降低,MDA含量随染毒剂量的增加而升高,且具有一定的剂量-效应关系(rGSH-Px=-0.900,P<0.01;rSOD=0.980,P<0.01;rMDA=-0.995,P<0.01)。LBP干预组SOD、GSH-Px活力增强,MDA含量明显降低,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论BeSO4可致MRC-5细胞氧化产物增多,抗氧化酶活力降低,且存在剂量-效应关系,LBP可抑制BeSO4对MRC-5细胞的氧化损伤。

关键词：硫酸铍枸杞多糖人胚肺成纤维细胞氧化损伤

硫酸铍对小鼠体外脾淋巴细胞DNA损伤的剂量效应

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第四军医大学学报 2007年第9期28卷 809-811页

作者：骆蓉刘志宏宁夏医学院公共卫生学院劳动卫生学教研室宁夏银川750004

目的:观察不同剂量硫酸铍(BeSO4)在不同时相处理后引发小鼠体外脾淋巴细胞的DNA链断裂损伤的剂量效应.方法:采用单细胞凝胶电泳法(SCGE)分别测定BALB/c小鼠脾淋巴细胞体外染毒0.2,2,20,100和200μmol/L1h和2h后DNA链断裂损伤情况.结果:... 详细信息

目的:观察不同剂量硫酸铍(BeSO4)在不同时相处理后引发小鼠体外脾淋巴细胞的DNA链断裂损伤的剂量效应.方法:采用单细胞凝胶电泳法(SCGE)分别测定BALB/c小鼠脾淋巴细胞体外染毒0.2,2,20,100和200μmol/L1h和2h后DNA链断裂损伤情况.结果:在不同剂量硫酸铍染毒1h后,脾淋巴细胞出现DNA链断裂损伤的测定指标在各剂量组明显高于对照;染毒1h和2h后,细胞均出现明显的DNA链断裂损伤,但其相同剂量组之间差异无显著性.结论:硫酸铍可诱发小鼠体外脾淋巴细胞的DNA链断裂损伤.

关键词：硫酸铍脾淋巴细胞单细胞凝胶电泳 DNA链断裂损伤

硫酸铍致16HBE细胞上皮-间质转化中JAK-STAT通路的作用及其调控机制研究

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硫酸铍致16HBE细胞上皮-间质转化中JAK-STAT通路的作用及其调控机...

作者：孙站兵南华大学

学位级别：硕士

目的:通过干预JAK-STAT通路信号传导及敲低其上游信号分子白血病抑制因子(Leukemia inhibitory factor,LIF),探讨JAK-STAT通路在硫酸铍致16HBE细胞上皮-间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)中的作用及其调控机制,结合前期研究,进一步阐明硫酸铍的毒作用机制。方法:1.用0、100、150、200、250、300μmol/L的硫酸铍处理16HBE细胞48h,蛋白免疫印迹法(WB)检测LIF及JAK-STAT通路蛋白(JAK1、STAT3、p-JAK1、p-STAT3)的表达水平。使用2.5μmol/L的氯硝柳胺(JAK-STAT通路抑制剂)预处理16HBE细胞8h后,再用150μmol/L的硫酸铍处理16HBE细胞48h,WB检测炎症相关蛋白(i NOS、COX2)与EMT相关蛋白(Collagen Type I、α-SMA、Snail、E-Cadherin)的表达水平。2.用LIF-si RNA处理16HBE细胞6h后,再用150μmol/L的硫酸铍处理16HBE细胞48h,WB检测JAK-STAT通路蛋白以及EMT相关蛋白的表达水平。3.结合前期研究推测LIF可能受mi R-663b调控。使用Target Scan网站预测LIF与mi R-663b结合位点,并构建含野生型(WT)与突变型(MUT)序列的双荧光素酶报告质粒载体(pmi R-RB-Report),将质粒载体与mi R-663b mimics共转染,双荧光素酶报告实验检测LIF与mi R-663b的结合关系。结果:1、与对照组比较,硫酸铍处理16HBE细胞后JAK-STAT通路中JAK1和STAT3蛋白表达水平无明显改变;SOCS3蛋白表达水平显著降低,p-JAK1、p-STAT3的水平显著升高(P硫酸铍染毒后16HBE细胞中p-STAT3的表达水平(P硫酸铍染毒组16HBE细胞中i NOS、COX2、Collagen Type I、α-SMA、Snail蛋白表达水平上升,E-Cadherin蛋白表达水平下降(P硫酸铍染毒组相比,2.5μmol/L氯硝柳胺+150μmol/L硫酸铍组16HBE细胞中i NOS、COX2、Collagen Type I、α-SMA、Snail蛋白表达水平下降,E-Cadherin蛋白表达水平上升(P硫酸铍处理16HBE细胞后,各组细胞中LIF表达水平均上升(P硫酸铍组相比,LIF-si RNA+150μmol/L硫酸铍组16HBE细胞内p-JAK1、p-STAT3、Collagen Type I、α-SMA、Snail蛋白表达水平下降,E-Cadherin蛋白表达水平上升(P硫酸铍通过激活细胞内JAK-STAT通路引起16HBE细胞炎症反应与EMT过程。2、硫酸铍通过增加细胞中LIF的表达,激活JAK-STAT通路诱导16HBE细胞发生EMT过程。

关键词：硫酸铍 16HBE JAK-STAT通路 LIF

硫酸铍对小鼠肝组织DNA甲基化及p53、c-Fos、c-Jun蛋白表达的影响

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硫酸铍对小鼠肝组织DNA甲基化及p53、c-Fos、c-Jun蛋白表达的影响

作者：王淑娟南华大学

学位级别：硕士

目的：通过整体动物腹腔注射硫酸铍（BeSO44H2O），检测硫酸铍对小鼠肝脏总DNA甲基化，p53、c-jun、c-fos基因启动子区CpG岛甲基化状态及其蛋白表达情况的影响，探讨硫酸铍致小鼠肝脏毒性的表观遗传修饰改变。方法： 1．选取6周龄健... 详细信息

目的：通过整体动物腹腔注射硫酸铍（BeSO44H2O），检测硫酸铍对小鼠肝脏总DNA甲基化，p53、c-jun、c-fos基因启动子区CpG岛甲基化状态及其蛋白表达情况的影响，探讨硫酸铍致小鼠肝脏毒性的表观遗传修饰改变。方法： 1．选取6周龄健康昆明（KM）雄性小鼠36只，按体重随机分成3组：阴性对照组和2个硫酸铍染毒组，每组12只，对照组按0.1ml/10g（体重）腹腔注射灭菌生理盐水，剂量组腹腔注射1mg/kg和2mg/kg硫酸铍灭菌生理盐水溶液。隔天一次，染毒4周。染毒期间小对鼠生长发育等一般情况进行观察。 2．采取颈椎脱臼法处死小鼠，分离完整肝脏，取部分肝组织进行常规病理组织学检查，其余肝组织-80℃冻存用于DNA提取。 3．采用高效液相色谱法测定小鼠肝脏总DNA甲基化水平;采用甲基化特异性PCR法（MSP）测定小鼠肝脏p53、c-jun、c-fos基因启动子区CpG岛甲基化水平;并采用免疫组化法检测p53、c-Jun、c-Fos蛋白在小鼠肝组织中的表达水平。结果： 1．小鼠肝脏病理组织学检查结果：对照组肝细胞以中央静脉为中心向四周排列，呈索状，细胞核位于细胞中央;硫酸铍染毒组肝细胞索排列紊乱，细胞发生肿胀，大部分出现颗粒型变性、灶性坏死，出现核固缩，并伴有炎症细胞浸润，肝窦轻度扩张等病理改变。 2．小鼠肝脏总DNA甲基化水平：与对照组比较，硫酸铍染毒组肝脏总DNA甲基化水平随着染毒剂量的增加而升高（P＜0.05）;且高剂量组与低剂量组之间差异有统计学意义（P＜0.01）。 3．对照组中抑癌基因p53，原癌基因c-fos、c-jun启动子区CpG岛均未发生甲基化，而硫酸铍染毒组小鼠肝脏组织中p53、c-fos、c-jun基因启动子区CpG岛都发生了甲基化。 4． p53、c-Jun、c-Fos蛋白免疫组化结果：与对照组相比，p53蛋白随着硫酸铍染毒剂量的增加阳性表达减少，而c-Fos、c-Jun蛋白随着剂量的增加阳性表达增多。灰度扫描结果显示：硫酸铍染毒组小鼠肝脏组织中p53蛋白表达降低、c-Fos和c-Jun蛋白表达升高，与对照组比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。结论： 1.硫酸铍可致小鼠肝脏组织细胞发生变性、坏死等病理改变。 2．硫酸铍可致小鼠肝脏组织总DNA甲基化水平升高及p53、c-fos、c-jun基因启动子区CpG岛甲基化。 3．硫酸铍致小鼠肝脏组织表观遗传改变可能是其肝毒性作用机制之一。

关键词：硫酸铍肝脏表观遗传免疫组化小鼠

硫酸铍致小鼠肺线粒体通透性转换孔高通透性开放及其后续效应研究

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硫酸铍致小鼠肺线粒体通透性转换孔高通透性开放及其后续效应研究

作者：黄炼南华大学

学位级别：硕士

目的：通过实验动物体内染毒硫酸铍，观察硫酸铍对小鼠肺细胞线粒体通透性转换孔（PTP）开放的影响及其后续效应，丰富硫酸铍致肺毒性的机制。方法：选择36只6周龄的健康昆明雄性小鼠，随机分成3组，每组12只，设1个空白对照组和2个染... 详细信息

目的：通过实验动物体内染毒硫酸铍，观察硫酸铍对小鼠肺细胞线粒体通透性转换孔（PTP）开放的影响及其后续效应，丰富硫酸铍致肺毒性的机制。方法：选择36只6周龄的健康昆明雄性小鼠，随机分成3组，每组12只，设1个空白对照组和2个染毒组：空白对照组按0.1ml/10g（体重）腹腔注射灭菌生理盐水，染毒组分别按0.1ml/10g（体重）腹腔注射1mg/kg和2mg/kg BeSO4灭菌生理盐水溶液。隔天一次，持续一个月，观察实验期间小鼠的饮食、活动、精神状态及生长发育等一般情况。染毒结束后采取颈椎脱臼法处死小鼠，迅速取出肺脏：用于常规病理组织学检查;采用差速离心法制备肺线粒体悬液，荧光分光光度法检测线粒体活性氧（ROS）含量及线粒体膜电位（Δψm），分光光度法检测线粒体通透性转换孔（PTP）开放程度;运用免疫印迹法（Western Blot）测定凋亡相关蛋白（细胞色素C、Bax、Bcl-2）的表达。结果：1、染毒期间，对照组小鼠饮食及活动情况正常，BeSO4染毒组小鼠活动较少;一周后，高剂量组小鼠体重低于对照组，染毒第二、三、四周后，低、高剂量组小鼠体重均低于对照组，且差异均有统计学意义（P＜0.05）。2、病理组织学检查发现，对照组肺组织结构正常;1mg/kg BeSO4染毒组肺组织可见淤血、出血，肺泡腔内少量炎症细胞、支气管周围炎、间质性肺炎、小叶性肺炎;2mg/kg BeSO4染毒组可见支气管扩张出血，支气管周围肺泡扩张，肺泡腔内有大量炎性渗出物，间质性肺炎、小叶性肺炎、融合性肺炎。3、小鼠肺细胞线粒体中ROS含量、线粒体PTP开放程度、促凋亡蛋白Bax及胞质中Cyt-C的表达均随BeSO4剂量的增加而增加（P硫酸铍可引起小鼠肺组织出现以炎症为主的病理组织学改变，具有明显的肺毒性。2、腹腔注射硫酸铍可致小鼠肺线粒体PTP高通透性开放、膜电位下降、细胞色素C溢出、促凋亡蛋白Bax表达增加、抗凋亡蛋白Bcl-2表达减少，提示肺线粒体PTP的高通透性开放可能是硫酸铍致肺毒性的机制之一。

关键词：硫酸铍肺线粒体通透性转换孔