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姜黄素脂质体的制备及兔体内相对生物利用度与体外药效研究

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姜黄素脂质体的制备及兔体内相对生物利用度与体外药效研究

作者：魏高强东北农业大学

学位级别：硕士

黄曲霉毒素B1(AFB1)对粮食和饲料的污染在世界范围内普遍存在,已成为危害食品安全和畜禽养殖的全球性问题,目前缺乏安全有效防治AFB1中毒的药物。姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用,因其作用... 详细信息

黄曲霉毒素B1(AFB1)对粮食和饲料的污染在世界范围内普遍存在,已成为危害食品安全和畜禽养殖的全球性问题,目前缺乏安全有效防治AFB1中毒的药物。姜黄素是从姜黄中提取的一种植物多酚,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等多种药理作用,因其作用于多个靶点,具有巨大的药用价值和治疗意义,近年来成为研究热点。但是姜黄素溶解性差,导致口服的生物利用度大大降低,严重制约了姜黄素的应用范围。脂质体是近年来新兴的药物包埋技术,具有载药效率高、在生物环境中稳定性高、生物利用度高、质量可控等优势,使其在临床研究中具有比其他载体更好的应用前景。本研究首先采用薄膜分散法结合均质技术制备姜黄素脂质体,以包封率为考察指标,通过单因素考察和响应面法对处方工艺进行优化;并系统评价姜黄素脂质体的常规性质、结构性质、外观形貌、稳定性等;然后在建立高效液相色谱法(HPLC)检测家兔血浆中姜黄素含量的基础上,以普通姜黄素为参比制剂,以本试验制备的姜黄素脂质体为受试制剂,研究了两种制剂在家兔体内的药代动力学特征及相对生物利用度,为评价姜黄素脂质体的临床有效性以及合理用药提供理论依据;本研究还建立了体外AFB1致AML-12肝细胞损伤模型,采用分组对比法考察了AFB1对AML-12细胞的毒性及姜黄素脂质体干预效果。研究结果如下:(1)姜黄素脂质体的制备及其评价:以包封率为评价指标,采用薄膜分散法并结合均质技术成功制备姜黄素脂质体,通过单因素考察和响应面法对处方进行优化并验证,最佳处方为:胆固醇含量25 mg、姜黄素含量12 mg、缓冲液体积25 m L;制备的脂质体包封率为96.6%;外观形貌为球形或椭球形,是一个均匀稳定的分散体系,粒径为128±1.5 nm,电位为+1.10±0.09 m V;采用红外光谱法对姜黄素脂质体结构性质进行探究,发现脂质体是通过磷脂双分子层疏水相互作用对姜黄素进行包埋;体外释放度结果表明,与游离姜黄素相比,姜黄素脂质体具有缓释作用(游离姜黄素24 h释放量为75.92%,姜黄素脂质体24 h释放量为42.02%)。姜黄素脂质体稳定性结果显示:脂质体包埋显著提高了姜黄素在4℃避光条件下的稳定性。(2)姜黄素脂质体在家兔体内的相对生物利用度研究:建立了测定家兔血浆中姜黄素含量的HPLC法。血浆样品经乙酸乙酯提取,HPLC法测定,并用外标法定量。方法学研究结果显示:家兔血浆添加姜黄素标准工作液在0.05～10μg/m L范围内线性关系良好(相关系数>0.99),检测限和定量限分别为0.01μg/m L和0.05μg/m L,采用三个浓度(0.05、0.5、10μg/m L)的姜黄素标准添加法考察了方法的精密度与准确度,批内与批间的变异系数分别为6%和11%,回收率在84.4%到117.3%范围内,且稳定性良好。成熟雄性家兔12只,随机分成2组,以100 mg/kg体重剂量分别对2组家兔经口灌服参比制剂与受试制剂,分别于给药后0.17、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6 h于耳静脉采血,血浆样品经预处理后采用上述建立的HPLC法进行测定,Winnonlin 5.2.1软件进行分析。结果表明:姜黄素脂质体C显著高于姜黄素组,说明脂质体在包裹药物后,其吸收作用明显改善;同时姜黄素脂质体组T(2h)相比姜黄素组显著后移;姜黄素脂质体组AUC(1906.31±111.87 ng·h/m L)极显著高于姜黄素组(288.33±32.19 ng·h/m L),姜黄素脂质体在家兔体内相对生物利用度为680.02%。(3)姜黄素脂质体的体外药效学研究:建立体外AFB1致AML-12肝细胞损伤模型,将细胞分为AFB1组、姜黄素脂质体对照组、姜黄素脂质体干预组、姜黄素干预组、姜黄素对照组和空白对照组,通过分析比较不同处理组细胞上清转氨酶(ALT、AST)活力、ROS含量、致炎因子(TNF-α、INOS、IL-6、IL-1β)的表达量,研究AFB1对AML-12细胞的毒性及姜黄素脂质体干预效果。与空白对照组相比,AFB1组的血清转氨酶活性极显著上升(P相对生物利用度为680.02%,且对AFB1性肝细胞损伤具有很好的保护作

关键词：姜黄素脂质体脂质体的评价相对生物利用度黄曲霉毒素B1 体外药效

复方甘氨酸茶碱钠的体内过程及相对生物利用度研究

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中国药学杂志 2002年第10期37卷 761-763页

作者：肇丽梅张桂凤段旭中国医科大学第二临床学院临床药理研究室辽宁沈阳110004

目的　考察复方甘氨酸茶碱钠片剂和胶囊剂在健康人体内的药动学过程及相对生物利用度。方法　 18名健康男性受试者交叉单剂量口服复方甘氨酸茶碱钠片剂和胶囊剂 ,采用高效液相色谱法同时定量测定血浆中茶碱及愈创木酚甘油醚的浓度。结... 详细信息

目的　考察复方甘氨酸茶碱钠片剂和胶囊剂在健康人体内的药动学过程及相对生物利用度。方法　 18名健康男性受试者交叉单剂量口服复方甘氨酸茶碱钠片剂和胶囊剂 ,采用高效液相色谱法同时定量测定血浆中茶碱及愈创木酚甘油醚的浓度。结果　健康志愿者口服片剂和胶囊剂后 ,茶碱的cmax分别为 (5 .3± 2 .3)和 (5 .4± 2 .0 ) μg·mL-1;t1/2 分别为 (10 .9±3.2 )和 (11.1± 2 .6 )h ;AUC分别为 (5 7.1± 2 0 .9)和 (5 8.8± 19.9) μg·h·mL-1;愈创木酚甘油醚的cmax分别为 (5 85 .1±2 0 4 .9)和 (6 2 8.2± 2 10 .7)ng·mL-1;t1/2 分别为 (1.0± 0 .2 )和 (0 .9± 0 .3)h ,AUC分别为 (76 2 .0± 2 0 3.7)和 (786 .4± 2 2 3.7)ng·h·mL-1。片剂相对于胶囊剂的生物利用度为 (97.4± 13.3) % (茶碱 )和 (96 .9± 17.6 ) % (愈创木酚甘油醚 )。结论　愈创木酚甘油醚不干扰茶碱体内代谢。

关键词：复方甘氨酸茶碱钠相对生物利用度高效液相色谱法平喘药

HPLC-MS测定褪黑素缓释片的家犬体内药动学和相对生物利用度

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中国药学杂志 2005年第24期40卷 1887-1889页

作者：王永军唐景玲孙进张天虹孙英华何仲贵沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

目的比较褪黑素缓释片与已上市的褪黑素片在家犬体内的药动学及相对生物利用度。方法 6只家犬随机交叉口服褪黑素缓释片(制剂A)和市售褪黑素片(制剂B)6mg,采用液相色谱-质谱联用技术测定血浆样品中的药物浓度。结果制剂 A和制剂B的t... 详细信息

目的比较褪黑素缓释片与已上市的褪黑素片在家犬体内的药动学及相对生物利用度。方法 6只家犬随机交叉口服褪黑素缓释片(制剂A)和市售褪黑素片(制剂B)6mg,采用液相色谱-质谱联用技术测定血浆样品中的药物浓度。结果制剂 A和制剂B的tmax分别为(2．08±0．20)和(1．13±0．59)h,ρmax分别为(4．66±6．87)和(6．54±6．16)μg·L-1,AUC分别为(13．21± 17．21)和(11．48±5．37)μg·h·L-1。结论以制剂B为参比,制剂A的相对生物利用度为(87．79±72．68)％。

关键词：褪黑素液质联用药动学相对生物利用度

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替米沙坦片剂在健康人体的相对生物利用度

中国药学杂志 2005年第15期40卷 1167-1169页

作者：李滔封宇飞刘蕾李可欣孙春华卫生部北京医院药学部北京100730

目的研究国产和进口替米沙坦片相对生物等效性。方法24名健康志愿者随机、交叉单剂po80mg国产和进口替米沙坦片。用高效液相色谱-荧光法检测血浆中替米沙坦的药物浓度,计算试验制剂的药动学参数及相对生物利用度,并进行生物等效性评价... 详细信息

目的研究国产和进口替米沙坦片相对生物等效性。方法24名健康志愿者随机、交叉单剂po80mg国产和进口替米沙坦片。用高效液相色谱-荧光法检测血浆中替米沙坦的药物浓度,计算试验制剂的药动学参数及相对生物利用度,并进行生物等效性评价。结果国产及进口制剂的实测tmax分别为:(0.82±0.33)和(0.81±0.20)h,ρmax分别为(560.94±229.23)和(602.75±212.71)μg·L-1,AUC0-t分别为(3231.42±1353.49)和(3304.46±1308.97)μg·h·L-1。替米沙坦试验制剂的相对生物利用度为(98.2±11.5)%。结论主要药动学参数经统计学分析,两种制剂具有生物等效性。

关键词：替米沙坦高效液相色谱-荧光法相对生物利用度

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盐酸地尔硫缓释片的相对生物利用度研究

中国药学杂志 2000年第2期35卷 117-120页

作者：陈世才赫广威卢定华刘蕾宋友华孙春华北京潞河医院药剂科北京101149 北京医院药剂科北京100730

目的:研究盐酸地尔硫缓释片在正常人体内的药代动力学和相对生物利用度。方法:采用HPLC测定盐酸地尔硫在血浆中的浓度,研究8名健康志愿受试者单剂量po90mg被试制剂(A)和标准参比制剂(B)的体内药代动力学和相对生物利用度,并进行统... 详细信息

目的:研究盐酸地尔硫缓释片在正常人体内的药代动力学和相对生物利用度。方法:采用HPLC测定盐酸地尔硫在血浆中的浓度,研究8名健康志愿受试者单剂量po90mg被试制剂(A)和标准参比制剂(B)的体内药代动力学和相对生物利用度,并进行统计学分析。结果:A和B的AUC0～∞分别为(1059.6±113.5)和(1014.2±119.5)μg·h·L-1,tmax分别为(2.7±0.4)和(2.7±0.1)h,cmax分别为(102.1±13.7)和(96.3±18.6)μg·L-1,两者的AUC0～∞,tmax,cmax均无显著差异(P>0.05)。采用梯形法计算两者的AUC0～t分别为(1025.0±74.4)和(1020.4±146.2)μg·h·L-1,A的相对生物利用度为(101.82±11.91)%。结论:两种制剂为生物等效。

关键词：地尔硫Zhou 相对生物利用度缓释片

氯氮平漂浮胶囊制备及多剂量给药犬体内相对生物利用度

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中国药学杂志 2003年第8期38卷 609-611页

作者：张娜徐文方高彦慧于韬山东大学药学院山东济南250012

目的　制备氯氮平漂浮缓释胶囊及进行多剂量给药犬体内相对生物利用度研究。方法　根据水动力学平衡系统原理 ,制备了氯氮平胃内漂浮缓释胶囊。 8只杂种犬分别多剂量交叉给药氯氮平漂浮胶囊 75mg(1粒 ) 12h一次 ;普通片 5 0mg(2片 ) 8h... 详细信息

目的　制备氯氮平漂浮缓释胶囊及进行多剂量给药犬体内相对生物利用度研究。方法　根据水动力学平衡系统原理 ,制备了氯氮平胃内漂浮缓释胶囊。 8只杂种犬分别多剂量交叉给药氯氮平漂浮胶囊 75mg(1粒 ) 12h一次 ;普通片 5 0mg(2片 ) 8h一次 ,共服 5d的药动学和相对生物利用度研究。采用高效液相色谱法测定氯氮平的血浆药物浓度。 3P87程序处理测定数据。结果　与普通氯氮平片比较 ,氯氮平漂浮胶囊体外漂浮性良好 ,具有很好的缓释效果。多剂量给药后漂浮胶囊相对生物利用度为 (10 3.0 4± 6 .0 4 ) % ;漂浮胶囊和普通氯氮平片的血药浓度波动指数分别为 (49.95 4 6± 5 .3187)和 (77.0 3±5 .5 5 )。结论　漂浮胶囊具有缓释效果 ,与普通片生物利用度相当 ,在服药次数减少的情况下 ,血药浓度波动小于普通片。

关键词：氯氮平漂浮胶囊制备多剂量给药犬相对生物利用度抗精神病药物

环孢素A-羟丙甲纤维素酞酸酯纳米粒的大鼠相对生物利用度

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药学学报 2004年第6期39卷 463-466页

作者：王学清戴俊东张强张涛夏桂民北京大学药学院药剂学系北京100083 华北制药新药中心河北石家庄050015

目的　制备环孢素A HPMCP(两种型号HP5 0与HP5 5 )纳米粒 ,并与新山地明 (Neoral)进行大鼠相对生物利用度与药物动力学行为的比较。方法　以溶剂非溶剂法制备CyA HP5 0NP与CyA HP5 5NP ,用HPLC法测定其相对生物利用度 ,并用 3P97程序... 详细信息

目的　制备环孢素A HPMCP(两种型号HP5 0与HP5 5 )纳米粒 ,并与新山地明 (Neoral)进行大鼠相对生物利用度与药物动力学行为的比较。方法　以溶剂非溶剂法制备CyA HP5 0NP与CyA HP5 5NP ,用HPLC法测定其相对生物利用度 ,并用 3P97程序计算药代动力学参数。结果　 3种制剂的血药浓度时间数据均以 2室模型拟合最佳。与Neoral相比 ,CyA HP5 0NP与CyA HP5 5NP的相对生物利用度分别为 82 3%和 1 1 9 6 % ,均无显著性差异 ;CyA HP5 0NP与CyA HP5 5NP的K1 0 均较小 (P 相对生物利用度为 1 4 5 3% ,有显著性差异 (P 生物利用度高 ,可望开发为一种新的制剂。

关键词：环孢素A 羟丙甲纤维素酞酸酯纳米粒大鼠相对生物利用度药物动力学

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复方氯唑沙宗分散片的相对生物利用度研究

中国药学杂志 2005年第6期40卷 448-450页

作者：孙亚欣肇丽梅邱枫郭善斌中国医科大学附属第二医院临床药理研究室辽宁沈阳110004

目的考祭复方氯唑沙宗分散片在健康人体内的药动学过程及相对生物利用度方法18名健康男性受试者交叉单剂量口服复方氯唑沙宗分散片和鲁南贝特参比制剂后,采用高效液相色谱法,分别测定血浆中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的浓度结果健康志愿者... 详细信息

目的考祭复方氯唑沙宗分散片在健康人体内的药动学过程及相对生物利用度方法18名健康男性受试者交叉单剂量口服复方氯唑沙宗分散片和鲁南贝特参比制剂后,采用高效液相色谱法,分别测定血浆中氯唑沙宗和对乙酰氨基酚的浓度结果健康志愿者服用供试制剂和参比制剂后,氯唑沙宗的cmax分别为(19.7±5.9)和(19.4±5.9)μg·mL 1;t1/2分别为(1.3±0.5)和(1.1±0.2)h;AUC分别为(50.6±18.3)和(52.8±19.8)μg·h·mL-1;对乙酰氨基酚的cmax分别为(8.4±2.6)和(9.9±2 1)μg·mL-1;t1/2分别为(2.9±0.6)和(2.9±0.6)h;AUC分别为(28.9±5.3)和(31.0±4.4)μg·h·mL-1 供试制剂相对于参比制剂的生物利用度为(96.6±8.8)%(氯唑沙宗)和(93.3±11.5)%(对乙酰氨基酚)

关键词：氯唑沙宗高效液相色谱法相对生物利用度

氨苄西林/丙磺舒颗粒剂的人体药动学及相对生物利用度研究

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中国药学杂志 2004年第4期39卷 286-288页

作者：王颖范青张宁张雅伦大连医科大学附属第二医院药剂科辽宁大连116027

目的比较氨苄西林/丙磺舒颗粒剂与市售同成分胶囊剂在健康志愿音体内的药动学及相对生物利用度。方法交叉口服单剂量氨苄西林/丙磺舒颗粒剂和氨苄西林/丙磺舒胶囊剂,采用反相高效液相色谱法分别测定人血清中氨苄西林和丙磺舒的浓度。... 详细信息

目的比较氨苄西林/丙磺舒颗粒剂与市售同成分胶囊剂在健康志愿音体内的药动学及相对生物利用度。方法交叉口服单剂量氨苄西林/丙磺舒颗粒剂和氨苄西林/丙磺舒胶囊剂,采用反相高效液相色谱法分别测定人血清中氨苄西林和丙磺舒的浓度。利用3P97程序对各药动学参数进行方差分析和双单侧ι检验。结果受试制剂及参比制剂中氨苄西林AUC0→8分别为(27.6±7.9)和(31.1±7 1)μg·h·mL-1:AUC0→∞分别为(29.4±8.1)和(33.2±7.3)1.μg·h·L-1;Cmax分别为(8.2±2.8)和(8.1±2.2)μg·mL-1;ιmax分别为(2.0±0.6)和(2.1±0.5)h;ι1/2分别为(1.62±0.48)和(1.57±0.43)h。受试制剂和参比制剂中丙磺舒的AUC0→24分别为(174.3±35.8)和(178.2±40.7)μg·h·mL-1;AUC0→∞分别为(180.5±37.9)和(186.6±43.1)μg·h·mL-1;Cmax分别为(21.8±4.5)和(24.3±5.O)μg·mL-1;ιmax分别为(2.4±0.8)和(2.3±0.6)h;ι1/2分别为(4.73±0.79)和(4.98±1.03)h。受试制剂中氨苄西林和丙磺舒的相对生物利用度分别为(89.0±17.6)％和(99.4±15.4)％。经交叉试验方差分析,上述药动学参数无统计学差早(P>0.05)。结论受试制剂和参比制剂AUC,ιmax与Cmax经双单侧ι检验分析。

关键词：氨苄西林丙磺舒颗粒剂人体药动学相对生物利用度