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盐酸雷诺嗪在大鼠肝微粒体内代谢的性别差异

中国药科大学学报 2006年第5期37卷 450-455页

作者：钟皎柳晓泉陈燕赵小平王永升王广基中国药科大学药物代谢与动力学研究中心南京210009

目的:用大鼠肝微粒体研究盐酸雷诺嗪代谢的性别差异及选择性CYP抑制剂对其代谢的影响。方法:盐酸雷诺嗪分别与雌性或雄性大鼠的肝微粒体温孵,抑制试验是在微粒体中先加入选择性抑制剂温孵30 min后,再加入盐酸雷诺嗪温孵。温孵后的样品... 详细信息

目的:用大鼠肝微粒体研究盐酸雷诺嗪代谢的性别差异及选择性CYP抑制剂对其代谢的影响。方法:盐酸雷诺嗪分别与雌性或雄性大鼠的肝微粒体温孵,抑制试验是在微粒体中先加入选择性抑制剂温孵30 min后,再加入盐酸雷诺嗪温孵。温孵后的样品中加入内标咖啡因,碱化后乙醚提取,取上清液水浴挥干,流动相溶解后采用梯度洗脱进行HPLC测定。结果:盐酸雷诺嗪在大鼠肝微粒体内被迅速代谢为6个Ⅰ相代谢产物,雄性大鼠微粒体酶的代谢能力强于雌性大鼠。CYP3A特异性抑制剂酮康唑(Ket)、CYP1A2特异性抑制剂α-萘磺酮(-αNaph)和CYP2D2特异性抑制剂奎尼丁(Qui)可以明显地抑制肝微粒体中盐酸雷诺嗪的代谢,其中Ket的抑制能力最强;而二乙二硫氨基甲酸酯(DDC)和磺胺苯吡唑(Sul)对盐酸雷诺嗪的代谢无明显影响。结论:研究提示盐酸雷诺嗪在雌雄大鼠肝微粒体内的代谢有极其显著性差异,其主要原因是CYP3A酶在大鼠肝微粒体中具有性别差异性。

关键词：盐酸雷诺嗪 HPLC 肝微粒体代谢抑制性别差异

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盐酸雷诺嗪缓释片的处方设计及体外释放

中国医院药学杂志 2011年第23期31卷 1922-1928页

作者：张宇红于艳玲刘力济南百诺医药科技开发有限公司山东济南250013 齐鲁制药有限公司药物研究院山东济南250100 济南中棉实业有限公司山东济南250100

目的:制备盐酸雷诺嗪缓释片并对释药因素进行考察。方法:采用HPMC、EC和Eudragit RL100组成的混合型骨架材料制备了盐酸雷诺嗪缓释片,对影响释药的因素,如HPMC的黏度、制粒用乙醇的体积分数、片形、片重、压片压力、包衣、释放介质、转... 详细信息

目的:制备盐酸雷诺嗪缓释片并对释药因素进行考察。方法:采用HPMC、EC和Eudragit RL100组成的混合型骨架材料制备了盐酸雷诺嗪缓释片,对影响释药的因素,如HPMC的黏度、制粒用乙醇的体积分数、片形、片重、压片压力、包衣、释放介质、转速等进行了考察,并在此基础上通过正交设计试验优选最佳处方和工艺。结果:盐酸雷诺嗪缓释片的体外释药行为符合Higuchi方程;制粒用乙醇的体积分数、片形、片重、压片压力、测定转速对RH缓释片的释放速率有明显影响;而HPMC的黏度、释放介质的pH值和包衣对药物的释放速率没有明显影响。结论:采用HPMC、EC和Eudragit RL100组成的混合型骨架材料,制备了日服2次的盐酸雷诺嗪缓释片。

关键词：盐酸雷诺嗪缓释片正交设计释药动力学

盐酸雷诺嗪对映体的反相高效液相色谱手性分离

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分析测试学报 2004年第5期23卷 125-127页

作者：丁文静许旭王尔华梁宏晞郁韵秋中国科学院上海有机化学研究所金属有机国家重点实验室分析测试中心上海200032 中国药科大学医药化工研究所江苏南京210009 复旦大学药学院药物分析教研室上海200032

以反相高效液相色谱法 ,建立了盐酸雷诺嗪在纤维素类手性固定相(ChiralcelOD -R)上的手性拆分方法。考察了不同流动相组成对分离的影响。在推荐流动相 (100%甲醇 )条件下 ,盐酸雷诺嗪对映体的分离度可达3.8。

关键词：高效液相色潜手性分离纤维素类手性固定相盐酸雷诺嗪

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盐酸雷诺嗪离子选择性电极的研制与应用

药物分析杂志 2008年第10期28卷 1670-1674页

作者：石杰孔娜吴拥军常晓平陈桂娟郑州大学化学系郑州450052 郑州大学公共卫生学院郑州450052

目的:建立测定盐酸雷诺嗪含量的离子选择性电极分析法。方法:以盐酸雷诺嗪-四苯硼离子缔合物为电活性物质,邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂,研制成PVC为基质膜的盐酸雷诺嗪离子选择性电极,测定盐酸雷诺嗪含量。结果:该电极在1×10^(-5)～1×10... 详细信息

目的:建立测定盐酸雷诺嗪含量的离子选择性电极分析法。方法:以盐酸雷诺嗪-四苯硼离子缔合物为电活性物质,邻苯二甲酸二丁酯为增塑剂,研制成PVC为基质膜的盐酸雷诺嗪离子选择性电极,测定盐酸雷诺嗪含量。结果:该电极在1×10^(-5)～1×10^(-2)mol·L^(-1)范围内表现能斯特响应,斜率为55.8 mV·pC^(-1),检测下限为4.5×10^(-6)mol·L^(-1),对盐酸雷诺嗪的回收率为98.5%～101.2%。本文考察了电极的各种性能,电极对多种异质离子表现良好的选择性。结论:离子选择性电极法可简便、快速、准确地检测盐酸雷诺嗪的含量。

关键词：盐酸雷诺嗪 PVC膜离子选择性电极

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盐酸雷诺嗪遗传毒性试验研究

山东大学学报（医学版） 2010年第3期48卷 66-69,73页

作者：张成梅史艳秋宋文延辛青尹志圣刘兆平山东大学新药评价中心山东大学医学院诊断学研究所山东大学校医院济南250012

目的通过研究盐酸雷诺嗪的遗传毒性,评价其药物安全性。方法采用Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和小鼠精子畸形试验,检测盐酸雷诺嗪的遗传毒性。Ames试验选用直接法和代谢活化法。Ames试验菌株为鼠伤寒沙门氏组氨酸缺陷型菌株T... 详细信息

目的通过研究盐酸雷诺嗪的遗传毒性,评价其药物安全性。方法采用Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和小鼠精子畸形试验,检测盐酸雷诺嗪的遗传毒性。Ames试验选用直接法和代谢活化法。Ames试验菌株为鼠伤寒沙门氏组氨酸缺陷型菌株TA97、TA98、TA100和TA102,盐酸雷诺嗪在试验中设6个剂量组(5000、2500、1000、500、250和125μg/皿),同时设自发回复突变对照组和阳性对照组;小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验和小鼠精子畸形试验,每项试验设3个盐酸雷诺嗪给药组(222、111和55mg/kg)、阴性对照组(Veh)及阳性对照组(CP40mg/kg)。结果盐酸雷诺嗪在≤5000μg/皿所测剂量范围内,加入和不加入S9的各剂量组对TA97、TA98、TA100和TA102四种菌株的回变菌落数与阴性对照组差异均无统计学意义(P均>0.05),且无剂量反应关系;盐酸雷诺嗪在55～222mg/kg剂量范围内,小鼠骨髓嗜多染红细胞微核数及小鼠精子畸变率与阴性对照组差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸雷诺嗪在所测剂量范围内,未显示遗传毒性作用。

关键词：盐酸雷诺嗪 Ames试验微核精子畸形遗传毒性小鼠

变温及重水交换对盐酸雷诺嗪核磁共振光谱的影响

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中国药科大学学报 2005年第5期36卷 436-439页

作者：沈文斌李茜中国药科大学分析测试中心南京210009

目的:研究盐酸雷诺嗪的核磁共振现象并对其质子和碳信号进行完整归属。方法:测定其在DMSO-d6溶剂中,在不同温度和加入重水条件下的各种1D和2D核磁共振谱。结果:室温下以DMSO-d6为溶剂时,哌嗪环及与其N原子相连的碳、氢信号呈现多个峰或... 详细信息

目的:研究盐酸雷诺嗪的核磁共振现象并对其质子和碳信号进行完整归属。方法:测定其在DMSO-d6溶剂中,在不同温度和加入重水条件下的各种1D和2D核磁共振谱。结果:室温下以DMSO-d6为溶剂时,哌嗪环及与其N原子相连的碳、氢信号呈现多个峰或宽峰,提高温度或加入重水后,其碳、氢信号均出现“合并”或变窄现象。结论:室温下在DMSO-d6溶剂中,与核磁共振“时间尺度”相比,不同构象的盐酸雷诺嗪并存;随着温度的提高,不同构象能快速地相互转变,而加入重水则能形成稳定构象。

关键词：盐酸雷诺嗪核磁共振变温试验构象分析

RP-HPLC法研究不同性别的大鼠尿液中盐酸雷诺嗪及其代谢物的差异

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中国药科大学学报 2006年第3期37卷 238-241页

作者：钟皎柳晓泉王永升赵小平陈燕王广基中国药科大学药物代谢与动力学研究中心南京210009

目的：建立同时测定大鼠尿液中盐酸雷诺嗪及其代谢物的方法，用于研究其在大鼠体内的代谢。方法：在雌雄大鼠的尿液样品中加入内标甲巯咪唑，用0．1mol／L Na2CO3碱化后乙醚提取，取上清水浴挥干，流动相100μL溶解，取20止进行HPLC测... 详细信息

目的：建立同时测定大鼠尿液中盐酸雷诺嗪及其代谢物的方法，用于研究其在大鼠体内的代谢。方法：在雌雄大鼠的尿液样品中加入内标甲巯咪唑，用0．1mol／L Na2CO3碱化后乙醚提取，取上清水浴挥干，流动相100μL溶解，取20止进行HPLC测定。色谱柱为汉邦Lichrospher C18柱（250mm×4．6mmID，5μm），采用梯度洗脱，流动相A：1mmol／L醋酸铵水溶液（用醋酸调节pH值至4．3）；B：甲醇，流速1．0mL／min，检测波长271nm。结果：盐酸雷诺嗪线性范围为6．25～400μg／mL，方法回收率在98．5％-101．0％之间，日内和日间的精密度均小于9．3％。结论：本方法成功地应用于盐酸雷诺嗪在大鼠体内的代谢的性别差异性研究。

关键词：盐酸雷诺嗪 HPLC 尿液代谢性别差异

犬血浆中盐酸雷诺嗪LC-MS测定及药物动力学研究

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中国药科大学学报 2004年第2期35卷 156-159页

作者：谢林梁艳刘晓东王广基中国药科大学药物代谢研究中心南京210009

目的 :建立LC MS法测定犬血浆中盐酸雷诺嗪浓度 ,研究犬ig和iv盐酸雷诺嗪后的药物动力学。方法 :取血浆 2 0 μl,加乙腈 30 0 μl沉淀蛋白 ,离心后 10 μl直接进样。色谱柱为Shim packODS 5 μm ,15 0mm×2 0mm ,I D ;流动相为 0 0 5 ... 详细信息

目的 :建立LC MS法测定犬血浆中盐酸雷诺嗪浓度 ,研究犬ig和iv盐酸雷诺嗪后的药物动力学。方法 :取血浆 2 0 μl,加乙腈 30 0 μl沉淀蛋白 ,离心后 10 μl直接进样。色谱柱为Shim packODS 5 μm ,15 0mm×2 0mm ,I D ;流动相为 0 0 5 %甲酸乙腈 ( 4 0∶6 0 ,v/v)。检测仪器为岛津LC MS 2 0 10四极杆质谱检测器 ,离子源为APCI源。检测离子m/z :雷诺嗪 4 2 8 0 0 ,盐酸非洛普 (DDPH) 344 0 0。犬ig和iv雷诺嗪剂量为 2 5mg/kg ,不同时间取血 ,离心取血浆 2 0 μl进行分析 ,估算药物动力学参数。结果 :盐酸雷诺嗪的线性范围为 0 0 39～ 10 0 0 μg/ml,方法的回收率为 79%～ 90 % ,日内和日间的精密度均小于 10 %。犬ig和iv雷诺嗪 2 5mg/kg ,估算的末端相半衰期分别为 7 31± 3 0 8和 5 6 7± 2 4 3h ,犬ig后 ,测得的血药浓度峰时间和峰浓度分别为 1 0± 0 6h和 4 32±1 2 5 μg/ml。测得绝对生物利用度约为 ( 72 6± 15 6 ) %。结论 :建立的犬血浆中盐酸雷诺嗪LC MS测定法适合药物动力学研究。雷诺嗪口服吸收快。

关键词：盐酸雷诺嗪 LC-MS法药物动力学血浆含量测定

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盐酸雷诺嗪药代动力学和毒代动力学研究

盐酸雷诺嗪药代动力学和毒代动力学研究

作者：任彭山东大学

学位级别：硕士

1.生物样品中盐酸雷诺嗪分析方法的建立目的采用蛋白沉淀法处理血浆和组织样品,建立以劳拉西泮为内标的高效液相-二级质谱法（HPLC/MS/MS）检测盐酸雷诺嗪的体内分析方法。方法色谱分离条件为:色谱柱:Eclipse XDB-C8柱（5μ... 详细信息

1.生物样品中盐酸雷诺嗪分析方法的建立目的采用蛋白沉淀法处理血浆和组织样品,建立以劳拉西泮为内标的高效液相-二级质谱法（HPLC/MS/MS）检测盐酸雷诺嗪的体内分析方法。方法色谱分离条件为:色谱柱:Eclipse XDB-C8柱（5μm,4.6×150mm）;流动相组成为乙睛-水-甲酸（70/30/0.1,v/v）（PH=4.5）,流速为0.8 ml·min-1;二级质谱检测离子对为:盐酸雷诺嗪（m/z 428.4/279.3）,内标（m/z32 1.3/303.3）,柱温35℃。结果建立生物样品预处理方法和HPLC/MS/MS法测定生物样品中盐酸雷诺嗪的含量,生物样品预处理方法回收率较高,色谱分离选择性好。生物样品中的内源性杂质不干扰盐酸雷诺嗪的测定,日间和日内的变异系数小于15%。生物样品最低定量限为0.0156 mg·L-1,标准曲线的相关系数R＞0.99,质控样本及冻融实验符合要求,样品处理简单、快速,仅需微量的样品,而且其方法的灵敏度、重现性和精密度均较好。结论本法的准确度、精密度、灵敏度、专属性和定量线性范围均达到体内药物分析的要求。该方法可用于盐酸雷诺嗪的临床前药代动力学和毒代动力学研究。 2盐酸雷诺嗪单次给药药代动力学研究和毒代动力学研究 2.1 Beagle犬单次给药盐酸雷诺嗪的药代动力学和毒代动力学特征目的阐明犬单次经口给药盐酸雷诺嗪的的药代动力学和毒代动力学特征。比较有效剂量和最大耐受剂量下犬单次给药,盐酸雷诺嗪于犬体内的差异。方法取24只成年、健康Beagle犬,随机分为四组,分别单次经口给予盐酸雷诺嗪12.5、25、50和120 mg·kg-1,于药前和药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时取血,用HPLC/MS/MS法测定血浆中的盐酸雷诺嗪浓度,根据所得的血浆药物-时间曲线,采用房室模型和非房室模型推算药代动力学参数。结果盐酸雷诺嗪12.5,25,50和120 mg·kg-1四个剂量组平均达峰时间分别为:1.4 1 7±0.3 7 6,0.7 08±0.246, 1.08 3±0.2 0 4,0.75±0.224小时;平均峰浓度分别为:1.71±0.402,4.241±1.082,9.251±3.692,28.45±12.28 mg·L-1:半衰期分别为:4.167±0.636,5.353±3.38,4.341±1.427,4.861±2.347小时;统计矩药时曲线下面积分别为:3.803±1.369,8.488±1.728,14.453±3.408,49.684±17.11 mg·h·L-1。结论各剂量组给药后,盐雷诺嗪吸收迅速,1小时左右达峰,体内消除半衰期为4～5小时,给药后24小时体内药物基本消除完全,个体差异较大。在12.5,25,50和120 mg·kg1剂量下,盐酸雷诺嗪在Beagle犬体内药时曲线下面积与给药剂量成正相关,相关系数为0.9847,盐酸雷诺嗪体内过程为线性。盐酸雷诺嗪经口给药起始有效曲线下面积为3.088±1.369 mg·h·L-1。 2.2大鼠单次灌胃给药盐酸雷诺嗪药代动力学和毒代动力学特征: 目的研究大鼠单次灌胃给予盐酸雷诺嗪的的药代动力学和毒代动力学特征。方法取Wistar大鼠182只,雌雄各半,按体重随机分为4组。分别灌胃给药25、50、100和200 mg·kg1盐酸雷诺嗪（以雷诺嗪计）,给药容积（1ml/100g）。给药前,动物需禁食12小时,给药后继续禁食3小时。分别于给药前和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时从静脉窦取血离心取血浆。用HPLC-MS/MS法测定血浆中的盐酸雷诺嗪浓度,根据所得的血浆药物-时间曲线,非房室模型推算药物动力学参数。结果灌胃给药,盐酸雷诺嗪大鼠体内的药代动力学过程存在性别差异。灌胃给予25、50、100、200mg·kg1盐酸雷诺嗪后,雄性大鼠半衰期分别为0.799、1.545、1.645、2.737小时,达峰时间分别为1、0.25、0.5小时,峰浓度分别为:0.8558、1.94、5.556、7.906 mg·L-1,曲线下面积分别为1.618、2.875、13.877、33.64 mg.h·L-1。雌性大鼠半衰期分别为2.3 5 6、3.1 5、3.8 1、4.9 5 1小时;达峰时间分别为0.5、0.5、0.75、6小时;峰浓度分别为:3.427、558、21.78、32.566 mg·L-1;曲线下面积分别为13.899、31.829、

关键词：盐酸雷诺嗪毒代动力学药代动力学高效液相质谱联用仪大鼠比格犬