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盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤的剂量效应及机理研究

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盐酸纳洛酮治疗急性颅脑损伤的剂量效应及机理研究

作者：汤深第二军医大学

学位级别：硕士

近年来国内外研究证明颅脑损伤后脑组织及血浆中内源性阿片肽含量异常增高会导致继发性脑损伤，非特异性阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮对颅脑创伤有较好的脑保护作用(1-11)。但目前国内外的动物实验及临床盐酸纳洛酮的使用剂量差异很大（0.0... 详细信息

近年来国内外研究证明颅脑损伤后脑组织及血浆中内源性阿片肽含量异常增高会导致继发性脑损伤，非特异性阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮对颅脑创伤有较好的脑保护作用(1-11)。但目前国内外的动物实验及临床盐酸纳洛酮的使用剂量差异很大（0.01-30mg/kg）(8-28)，治疗结果亦有差异，本研究旨在观察盐酸纳洛酮治疗液压颅脑伤动物疗效的剂量效应关系，为临床应用盐酸纳洛酮提供可靠的实验依据。雄性SD大鼠300-350g150只，伤前做行走实验、平衡实验及记忆实验，训练合格动物进入分组实验。伤前24小时动物以2%戊巴比妥钠（54mg/kg）腹腔麻醉后，在头部前囟与人字缝中点偏左4mm埋置直径2.6mm打击管。颅脑液压伤装置由美国弗吉尼亚大学医学工程部提供，冲击能量为2.0-2.1atm，伤后动物出现反射消失、昏迷、去脑强直等神经功能障碍10min以上，动物死亡46只。打击20分钟后存活的动物104只，随机分为4组，设立对照组（Ⅰ组）、小剂量组（0.03mg/kg Ⅱ组）、中剂量组（0.3mg/kg Ⅲ组）、大剂量组（3mg/kg Ⅳ组），分别腹腔注射生理盐水2ml及盐酸纳洛酮0.03mg/kg、0.3mg/kg、3mg/kg各2ml 1次/日，连续7日。第一次注射在伤后20分钟。伤后每日进行平衡、行走及记忆实验，记录神经功能恢复情况。4组中每组随机取8只于伤后48小时断头取两侧大脑半球在电子天平上称量湿重，再于100℃24小时烘干后称量干重。按Elliot公式计算两侧大脑半球含水量。在伤后48小时及伤后15 天各组随机挑选2只分别行光、电镜检查,取海马区的神经元细胞观察。在用药过程中观察各种可能与药物有关的药物副作用，包括皮疹，心肺肝肾损害，于伤后30日每组选1只行心、肝、肺、肾常规切片病理检查。利用SPSS统计分析软件进行重复测量数据的方差分析。结果1 神经功能评分 ①平衡实验Ⅲ、Ⅳ组优于Ⅰ、Ⅱ组（P盐酸纳洛酮对大鼠液压颅脑伤具有显著的治疗作用，促进神经功能的恢复，不但证实了全国多中心随机双盲研究所选用的0.3mg/kg盐酸纳洛酮是正确的，而且为今后盐酸纳洛酮的临床应用提供了可靠的实验依据。

关键词：盐酸纳洛酮液压脑损伤剂量效应

RP-HPLC同时测定人体内盐酸纳洛酮和艾司唑仑血药浓度

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中国药学杂志 2010年第5期45卷 376-378页

作者：李淑芳安荣姝马秉智袁骏张相林中日友好医院药学部中日友好医院临床医学研究所北京100029 天津医科大学天津300070

目的建立高效液相色谱法同时测定人血浆中盐酸纳洛酮及艾司唑仑血药浓度的方法。方法血浆样品经处理后,采用HPLC测定。色谱柱:Kromasil-C18(4.6mm×250mm,5μm)柱;流动相:甲醇-乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氢钠(用磷酸调pH至5.2)(39∶26∶3... 详细信息

目的建立高效液相色谱法同时测定人血浆中盐酸纳洛酮及艾司唑仑血药浓度的方法。方法血浆样品经处理后,采用HPLC测定。色谱柱:Kromasil-C18(4.6mm×250mm,5μm)柱;流动相:甲醇-乙腈-0.02mol·L-1磷酸二氢钠(用磷酸调pH至5.2)(39∶26∶35);流速:1mL·min-1;柱温:30℃;检测波长:222nm。采用内标法定量,以地西泮为内标物。结果盐酸纳洛酮浓度在0.050～0.600mg·mL-1内线性关系良好,艾司唑仑浓度在0.050～15.001mg·mL-1内线性关系良好。提取回收率分别为80.22%～84.56%,84.66%～94.84%;方法回收率分别为98.9%～101.2%,99.3%～102.6%。日内、日间精密度分别为3.5%和3.07%,6.66%和6.73%。结论本法简便、快捷、准确,可以用于临床盐酸纳洛酮治疗艾司唑仑中毒时血药浓度监测及药动学研究。

关键词：高效液相色谱法盐酸纳洛酮艾司唑仑血药浓度

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盐酸纳洛酮对脑死亡大鼠肾脏的保护作用

盐酸纳洛酮对脑死亡大鼠肾脏的保护作用

作者：朱东风郑州大学

学位级别：硕士

目的本研究拟探讨盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)对脑死亡状态下大鼠。肾脏功能的保护作用。材料与方法 Wistar大鼠30只，随机分为3组：对照组(C组)，10只，持续麻醉维持12h，不建立脑死亡模型;脑死亡组(B组)，10只，应用改... 详细信息

目的本研究拟探讨盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)对脑死亡状态下大鼠。肾脏功能的保护作用。材料与方法 Wistar大鼠30只，随机分为3组：对照组(C组)，10只，持续麻醉维持12h，不建立脑死亡模型;脑死亡组(B组)，10只，应用改进的缓慢间断颅内加压法建立脑死亡模型，通过呼吸、循环支持维持实验动物脑死亡状态12小时;盐酸纳洛酮药物处理组(N组)，10只，同B组的方法建立脑死亡模型，确认脑死亡后给予盐酸纳洛酮，并维持脑死亡状态12h。盐酸纳洛酮被认为是TNF-α(肿瘤坏死因子-α)的抑制剂。盐酸纳洛酮的保护作用主要是通过抑制TNF-α活性来实现的，从而中断了TNF-α级联激活ICAM-1(细胞间粘附分子-1)、IL-1β(白介素-1β)、IL-6(白介素-6)等一系列炎症因子的作用。从而对脑死亡状态下供体器官起到了保护作用。判定大鼠脑死亡模型建立的标准：一．先决条件 (1)昏迷原因明确;(2)排除各种原因的可逆性昏迷。二．临床判定 (1)深昏迷;(2)脑干反射全部消失;(3)无自主呼吸(靠呼吸机维持，自主呼吸诱发试验证实无自主呼吸)。以上三项必须全部具备。三．确认试验 (1)脑电图呈电静息;(2)经颅多普勒超声无脑血流灌注现象;(3)体感诱发电位P以上波形消失。以上三项中至少有一项阳性。维持脑死亡状态下大鼠的生命体征达到脑死亡供体要求，即平均动脉血压(mean artery pressure，MAP)≥60mmHg，血氧饱和度≥95％，体温≥35℃，中心静脉压≤10～12mmHg，血流动力学稳定。监测3组动物在实验过程中MAP、心率(heart rate，

关键词：盐酸纳洛酮 Wistar大鼠脑死亡细胞间黏附分子-1 肿瘤坏死因子-α

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盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的研究

盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的研究

作者：刘亚琴中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)为特异性阿片受体拮抗剂。该药在临床上广泛用于治疗麻醉剂过量、酒精中毒、休克、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等，疗效确切，副作用很少。但由于该药肝脏首过效应严重，口服无效，目前国内... 详细信息

盐酸纳洛酮(Naloxone Hydrochloride)为特异性阿片受体拮抗剂。该药在临床上广泛用于治疗麻醉剂过量、酒精中毒、休克、脑梗塞、心跳呼吸骤停和呼吸抑制等，疗效确切，副作用很少。但由于该药肝脏首过效应严重，口服无效，目前国内外临床上供应用的盐酸纳洛酮的剂型为注射液和舌下片。注射液给药需要特定环境，且病人须忍受一定痛苦。舌下片起效较慢(15-30分钟)，且不便于昏迷病人使用。本研究根据盐酸纳洛酮的理化性质和鼻腔给药的特点，研制了盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂，旨在提高该药的用药水平和病人使用的顺应性，增加该药的新剂型。首先进行了盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的处方筛选及优化，该部分工作是本研究的关键。本研究以累积渗透量为重要指标，建立了以羊鼻黏膜为动物模型的体外吸收实验方法，评价了不同吸收促进剂对盐酸纳洛酮的透黏膜促渗效果，发现了一种吸收促进剂的促渗效果最明显，并进一步评价了该吸收促进剂在不同浓度下的促渗效果及纤毛毒性，从而确定了吸收促进剂的最佳用量。研究结果显示：选定的吸收促进剂可使盐酸纳洛酮透过羊鼻黏膜的累积渗透量增加2-3倍。在此基础上，又进行了溶液pH及防腐剂的选择，并最终确定了处方和制备工艺。为控制盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂的质量，建立HPLC含量测定方法及稳定性分析方法，方法准确、灵敏，辅料及降解产物不干扰主药测定。进而对盐酸纳洛酮鼻军事鹰学科学院硬去学世论戈掇要腔喷雾剂稳定性进行了考察。影响因素试验、加速试验、长期试验的结果显示该制剂外观、pH、药物含量、有关物质等指标在试验过程中没有明显变化，证明该制剂稳定性良好，为其包装选择和质量标准制订提供了依据。本文以纤毛持续运动时间为指标，通过离体蟾蛛上颖实验考察了制剂的鼻纤毛毒性。结果表明:该制剂纤毛毒性较小，且对纤毛的损伤具有可逆性。白兔的勃膜刺激性实验显示该制剂对薪膜基本无刺激。新西兰大白兔药效学实验结果显示:将盐酸纳洛酮鼻腔喷雾给药，通过鼻豁膜的吸收而发挥全身作用，起效快，药效好，对阿片类药物中毒的救治效果与注射液肌肉注射的救治效果相当。盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂在6条比格犬体内单剂量交叉给药的药代动力学和生物利用度研究表明:其体内过程符合二室模型，Tmax为1 Omin，Cmax为279.49 ***一，，制剂的绝对生物利用度为87.88%。本研究在处方优化中发现的吸收促进剂可使盐酸纳洛酮累积渗透量增加2弓倍，国内外未见文献报道，其处方的新颖性又通过药效学和药代动力学实验得到证实。本研究基本完成了国家二类新药的临床前资料，并拟申报国家发明专利。

关键词：盐酸纳洛酮鼻腔喷雾剂处方优化稳定性纤毛毒性药效学药代动力学

金尔伦(盐酸纳洛酮)治疗急性重型脑外伤的临床研究

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中华神经外科杂志 2001年第3期17卷 149-151页

作者：漆松涛邱炳辉徐博昆冯文峰黄胜平广州第一军医大学南方医院神经外科 510515 西藏军区总医院神经外科

目的　探讨金尔伦 (盐酸纳洛酮 )在急性重型颅脑外伤中的运用效果及其机制。方法　 146名急性重型颅脑损伤病人随机分成金尔伦治疗组 (n =75 )和对照组 (n =71) ,观察治疗早期病人生命体征、颅内压、头颅CT变化和远期疗效 ,以及治疗前... 详细信息

目的　探讨金尔伦 (盐酸纳洛酮 )在急性重型颅脑外伤中的运用效果及其机制。方法　 146名急性重型颅脑损伤病人随机分成金尔伦治疗组 (n =75 )和对照组 (n =71) ,观察治疗早期病人生命体征、颅内压、头颅CT变化和远期疗效 ,以及治疗前后血、脑脊液中 β 内啡肽变化情况。结果　金尔伦治疗组早期病人呼吸循环较快恢复稳定 ,呼吸异常 (2 9 3% )、心律异常 (30 7% )及伤后 1周颅内压显著升高 (2 0 % )和重度脑水肿者 (2 0 % )均较对照组明显减少 (P <0 0 1) ;金尔伦组1周后意识转清醒率 (5 4 7% )及伤后 3个月恢复良好率 (42 7% )显著高于对照组 (P <0 0 5 ) ,重残及死亡率 (37 3% )明显减少 (P <0 0 5 )。金尔伦组病人 β 内啡肽下降程度及速度较对照组显著加快 (P <0 0 1)。结论　金尔伦可以降低急性重型颅脑外伤病人颅内压的升高幅度 ,缩短昏迷时间 ,降低伤残率 ,促进病人神经功能恢复 ,改善预后 ,其机制可能是拮抗并抑制伤后 β 内啡肽的释放。

关键词：急性重型颅脑损伤金尔伦盐酸纳洛酮治疗

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聚氯乙烯袋对盐酸纳洛酮的吸附作用考察

中国医院药学杂志 2006年第2期26卷 229-230页

作者：杨治国任志生杜志强李犁包头医学院第三附属医院内蒙古包头014030

目的:考察盐酸纳洛酮在聚氯乙烯输液包装材料中的吸附情况。方法:以高效液相色谱(HPLC)外标法定时测量聚氯乙烯与玻璃瓶输液包装的盐酸纳洛酮含量,并观察外观,测量pH值变化。结果:在0.9%氯化钠和5%葡萄糖输液中,聚氯乙烯组与玻璃瓶组盐... 详细信息

目的:考察盐酸纳洛酮在聚氯乙烯输液包装材料中的吸附情况。方法:以高效液相色谱(HPLC)外标法定时测量聚氯乙烯与玻璃瓶输液包装的盐酸纳洛酮含量,并观察外观,测量pH值变化。结果:在0.9%氯化钠和5%葡萄糖输液中,聚氯乙烯组与玻璃瓶组盐酸纳洛酮含量均无显著性差异(P>0.05);外观、pH值无明显变化。结论:盐酸纳洛酮在聚氯乙烯输液包装材料中无吸附,可使用聚氯乙烯输液袋进行静脉滴注。

关键词：盐酸纳洛酮聚氯乙烯吸附高效液相色谱

离子色谱法测定盐酸纳洛酮中Cl^-含量的不确定度评定

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药物分析杂志 2009年第9期29卷 1568-1571页

作者：冯顺卿李晓燕中山大学测试中心广州510275

目的:对离子色谱法测定盐酸纳洛酮中Cl-含量的测量不确定度进行评定。方法:根据《测量不确定度评定与表示》(JJF1059—1999),分析不确定度的来源,利用回归方程进行不确定度的评定。结果:本实验的合成标准不确定度为0.11%,扩展不确定度为... 详细信息

目的:对离子色谱法测定盐酸纳洛酮中Cl-含量的测量不确定度进行评定。方法:根据《测量不确定度评定与表示》(JJF1059—1999),分析不确定度的来源,利用回归方程进行不确定度的评定。结果:本实验的合成标准不确定度为0.11%,扩展不确定度为0.3%(包含因子k=2)。结论:该评定方法在实际工作中可以作为利用回归方程计算检测结果的不确定度评定的参考。

关键词：离子色谱法盐酸纳洛酮测量不确定度

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静注盐酸纳洛酮致死1例

中国医院药学杂志 1996年第4期16卷 187-188页

作者：胡丽雅马增香内蒙古自治区包头二医院

静注盐酸纳洛酮致死１例胡丽雅，马增香（内蒙古自治区包头二医院包头０１４０４０）纳洛酮（ＮＬＸ）为阿片受体拮抗剂，对阿片受体有特异性拮抗作用，能有效地拮抗β－内啡肽对机体产生的不良反应。近年来，该药已广泛应用于临床，用... 详细信息

静注盐酸纳洛酮致死１例胡丽雅，马增香（内蒙古自治区包头二医院包头０１４０４０）纳洛酮（ＮＬＸ）为阿片受体拮抗剂，对阿片受体有特异性拮抗作用，能有效地拮抗β－内啡肽对机体产生的不良反应。近年来，该药已广泛应用于临床，用于治疗休克、酒精中毒、心肺复苏等，...

关键词：盐酸纳洛酮丽雅内蒙古自治区增香静注酒精中毒

亚低温环境下盐酸纳洛酮注射液治疗重症颅脑损伤的临床研究

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中国临床药理学杂志 2017年第11期33卷 963-965页

作者：高嵘单春雷张家港市第一人民医院神经外科江苏苏州214421 江苏省人民医院神经外科南京210008

目的观察亚低温环境下盐酸纳洛酮注射液治疗重症颅脑损伤的临床疗效及安全性。方法 162例重症颅脑损伤患者随机分为对照组及试验组,各81例。对照组给予常规治疗+亚低温治疗,试验组在对照组治疗的基础上,给予盐酸纳洛酮注射液0.3 mg·kg^... 详细信息

目的观察亚低温环境下盐酸纳洛酮注射液治疗重症颅脑损伤的临床疗效及安全性。方法 162例重症颅脑损伤患者随机分为对照组及试验组,各81例。对照组给予常规治疗+亚低温治疗,试验组在对照组治疗的基础上,给予盐酸纳洛酮注射液0.3 mg·kg^(^(-1))·d^(^(-1))持续静脉滴注,qd。2组均持续治疗7 d。比较2组患者治疗前后血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、S100蛋白(S100-B)水平,及治疗的有效率和安全性。结果治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为82.72%(67/81例)和67.91%(55/81例),差异有统计学意义(P0.05)。结论低温环境下盐酸纳洛酮治疗能够显著降低重症颅脑损伤患者的血清MMP-9及S100-B水平,提高临床疗效,且安全性较高。

关键词：亚低温环境盐酸纳洛酮重症颅脑损伤金属蛋白酶-9 S100蛋白