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白细胞介素21在慢性乙型肝炎病毒感染中作用的研究进展

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中华肝脏病杂志 2016年第6期24卷 469-473页

作者：丁茸马世武成都军区昆明总医院感染科 650032 昆明医科大学成都军区昆明总医院临床学院南方医科大学南方医院感染内科广州510515

白细胞介素21 （IL-21）是一种主要由活化的CD4＋T淋巴细胞和自然杀伤T淋巴细胞分泌且具有多效性的细胞因子,广泛参与固有免疫和适应性免疫的应答过程.近来研究表明,IL-21在HBV感染过程中能够促进机体多种免疫细胞功能活化,IL-21基因多... 详细信息

白细胞介素21 （IL-21）是一种主要由活化的CD4＋T淋巴细胞和自然杀伤T淋巴细胞分泌且具有多效性的细胞因子,广泛参与固有免疫和适应性免疫的应答过程.近来研究表明,IL-21在HBV感染过程中能够促进机体多种免疫细胞功能活化,IL-21基因多态性与HBV易感性相关.此外,IL-21表达与HBV基因型、HBV的清除、HBeAg血清学转换、HBV相关的肝硬化、肝衰竭、肝癌及自身免疫性疾病等密切相关.现结合上述内容和IL-21相关临床试验方面的进展进行综述.

关键词：白细胞介素21 病毒性肝炎,乙型肝硬化肝功能衰竭肝细胞癌肾小球肾炎,膜性

白细胞介素21在小鼠病毒性心肌炎中的表达及其与抗ANT抗体的相关性

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中国免疫学杂志 2015年第4期31卷 453-455,461页

作者：杨帆王红谭保平吴昊广西医科大学第四附属医院心内科柳州市工人医院柳州545005

目的:观察病毒性心肌炎(VMC)小鼠急性期不同时点白细胞介素21(IL-21)的表达及其与抗腺嘌呤核苷酸转位子(adenine nucleotide translocator,ANT)抗体的相关性,探究其在VMC发病中的作用及意义。方法:BALB/c小鼠腹腔注射柯萨奇病毒B3(CVB3... 详细信息

目的:观察病毒性心肌炎(VMC)小鼠急性期不同时点白细胞介素21(IL-21)的表达及其与抗腺嘌呤核苷酸转位子(adenine nucleotide translocator,ANT)抗体的相关性,探究其在VMC发病中的作用及意义。方法:BALB/c小鼠腹腔注射柯萨奇病毒B3(CVB3)建立VMC模型,腹腔注射等量PBS的BALB/c小鼠作为对照组,在注射的第0、1、2、3、4和6周,应用荧光定量逆转录-聚合酶链反应(qRT-PCR)检测小鼠心肌组织中IL-21mRNA的表达、酶联免疫双夹心抗体法(ELISA)检测血清IL-21蛋白及抗ANT抗体的表达。结果:与对照组比较,VMC小鼠心肌组织中IL-21mRNA及血清中IL-21自1周开始高表达,2周时达峰值,并维持高表达至6周,各时点表达量均高于相应时点的对照组(P21与抗ANT抗体存在相关性(r=0.88,P21在VMC小鼠心肌组织及外周血中高表达,并与血清抗ANT抗体呈正相关,提示IL-21参与VMC的发病过程。

关键词：心肌炎白细胞介素21 抗腺苷嘌呤核苷酸转位子抗体

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白细胞介素21作为治疗性药物的研究进展

中国新药与临床杂志 2017年第10期36卷 565-573页

作者：高大蕊范恒江劳万斌刘狄彤林雅华赵勤俭厦门大学公共卫生学院福建厦门361102 厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心/分子疫苗学与分子诊断学国家重点实验室福建厦门361102

白细胞介素21(IL-21)是一种具有多效免疫调节活性的细胞因子,参与先天性免疫反应和适应性免疫反应的多个环节,与自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的发病过程相关。研究表明,在动物模型中通过增强或抑制IL-21的生物学功能对多种疾... 详细信息

白细胞介素21(IL-21)是一种具有多效免疫调节活性的细胞因子,参与先天性免疫反应和适应性免疫反应的多个环节,与自身免疫性疾病、肿瘤、病毒感染等疾病的发病过程相关。研究表明,在动物模型中通过增强或抑制IL-21的生物学功能对多种疾病具有治疗意义,多项以重组人IL-21为受试药物的临床试验已经开展。本文就IL-21的生物学功能,以及IL-21作为生化药物在临床治疗中的研究进展和应用前景进行阐述。

关键词：白细胞介素21 细胞因子类临床试验免疫调节重组

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白细胞介素21抗肿瘤作用研究进展

生物学杂志 2019年第2期36卷 73-77页

作者：牟春燕于峰周阳顾杰施海峰江苏大学生命科学研究院镇江212013

白细胞介素-21(IL-21)是IL-2细胞因子家族成员,主要是由活化的CD4^+T细胞产生,对淋巴细胞和髓样细胞具有广泛的生物作用。IL-21从2000年发现至今,其生物学活性和介导的细胞应答免疫机制的研究已经取得了重大进展,特别是抑制血液恶性肿... 详细信息

白细胞介素-21(IL-21)是IL-2细胞因子家族成员,主要是由活化的CD4^+T细胞产生,对淋巴细胞和髓样细胞具有广泛的生物作用。IL-21从2000年发现至今,其生物学活性和介导的细胞应答免疫机制的研究已经取得了重大进展,特别是抑制血液恶性肿瘤的机制。临床研究显示外源性IL-21可诱导表达IL-21R的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)直接凋亡,使其成为具有潜力的抗淋巴瘤治疗新策略。IL-21的抗肿瘤效应主要是通过介导NK细胞和CD4^+/CD8^+T细胞的杀伤活性实现的。概述了IL-21蛋白的特征、功能及其抗肿瘤方面的临床实验,并且阐述了IL-21与CAR-T细胞和单克隆抗体联用的效果。

关键词：白细胞介素21 抗肿瘤作用细胞因子

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白细胞介素21的生物学功能及其抗肿瘤效应

生命科学 2009年第4期21卷 513-516页

作者：李栋俞慧清魏小元成国祥同济大学生命科学与技术学院上海200092 上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025 上海转基因研究中心上海201210

白细胞介素21(IL-21)属于I类细胞因子,主要由活化的CD4+T产生,作用于免疫系统中的大部分骨髓、淋巴细胞,具有广泛的生物学功能,是联系主动免疫与被动免疫的中间因子。IL-21能够调节体液和细胞介导的免疫应答,促进T细胞增殖分化,调节B细... 详细信息

白细胞介素21(IL-21)属于I类细胞因子,主要由活化的CD4+T产生,作用于免疫系统中的大部分骨髓、淋巴细胞,具有广泛的生物学功能,是联系主动免疫与被动免疫的中间因子。IL-21能够调节体液和细胞介导的免疫应答,促进T细胞增殖分化,调节B细胞的增殖分化与调亡,增强NK细胞的细胞毒性作用与免疫监督功能。此外,IL-21还具有抗肿瘤作用,与其他细胞因子、疫苗等联合应用,可增强其抑制肿瘤细胞生长的功能。该文综述了IL-21的生物功能及其应用于抗肿瘤治疗的研究前景。

关键词：白细胞介素21 细胞因子免疫调节抗肿瘤作用

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白细胞介素21及其免疫调节研究进展

动物医学进展 2012年第3期33卷 76-79页

作者：陈敏彭克美何敏华中农业大学动科动医学院湖北武汉430070 信阳农业高等专科学校动物科学系河南信阳464000

白细胞介素21(IL-21)是新近发现的一种细胞因子,主要由激活的CD4+T细胞产生。IL-21通过其受体IL-21R发挥多种生物作用。IL-21R属于I型细胞因子受体家族,与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体共同享有γ链(γc)。许多研究表明IL-21独自... 详细信息

白细胞介素21(IL-21)是新近发现的一种细胞因子,主要由激活的CD4+T细胞产生。IL-21通过其受体IL-21R发挥多种生物作用。IL-21R属于I型细胞因子受体家族,与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受体共同享有γ链(γc)。许多研究表明IL-21独自或与其他细胞因子协同影响多种免疫细胞的增殖、生存、分化和功能,参与对免疫反应稳态平衡的调节。为了更全面了解IL-21研究进展,论文对IL-21与IR-21R的发现、结构特征、表达分布、信号通路以及IL-21对免疫细胞的调节作用进行综述。

关键词：白细胞介素21 I型细胞因子受体免疫调节

白细胞介素21结构保守性的理论分析及实验验证

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白细胞介素21结构保守性的理论分析及实验验证

作者：孙善楠华中师范大学

学位级别：硕士

白细胞介素21(IL-21)是一种可免疫调控多种细胞分化和功能的多效性细胞因子,在体液免疫和细胞免疫中均发挥重要的作用。蛋白质的空间结构是体现其生物功能的基础,IL-21在不同物种中生物功能的相似性是由其结构特点决定的,所以对IL-21结... 详细信息

白细胞介素21(IL-21)是一种可免疫调控多种细胞分化和功能的多效性细胞因子,在体液免疫和细胞免疫中均发挥重要的作用。蛋白质的空间结构是体现其生物功能的基础,IL-21在不同物种中生物功能的相似性是由其结构特点决定的,所以对IL-21结构进化的研究有助于阐明它在免疫功能中的独特作用及分子水平的免疫调节机制。本论文从同源模建和生物学实验两个方面研究IL-21结构保守性,分以下两部分： ***-21结构保守性的理论分析受已知基因序列限制,本部分选取人、鼠和鸡IL-21序列及其受体IL-21Ra和γ链(γC)序列,采用同源模建方法构建了鼠IL-21(mIL-21)和鸡IL-21(cIL-21)结构及人、鼠和鸡IL-21受体三元复合物的结构。分析发现在不同物种中IL-21结构的折叠方式相似,都是由loop连接的以四螺旋束为核心的拓扑结构。并且IL-21与IL-21Rα和γC的作用方式相似,都是通过受体凸出的肘部伸入IL-21结构中的两个螺旋形成的“峡谷”相互作用的,满足几何互补原则。此外,在人、鼠和鸡IL-21结构中与IL-21Rα作用形成“空穴”的氨基酸残基在结构上处于相似的位置;在IL-21结构中与γC起主要作用的氨基酸残基——hIL-21结构中的Gln116、mIL-21结构中的Gln116和cIL-21结构中的Gln111在结构上也处于相似位置。 ***-21结构保守性的实验验证理论分析得到的IL-21结构保守性的结论还要经过实验验证,由于小鼠遗传背景明确、来源清楚且便于实验室操作等,本部分选取mIL-21重组蛋白验证IL-21结构保守性。mIL-21重组蛋白在大肠杆菌(E. coli)中表达时大部分以包涵体形式存在,所以成功复性很关键。采用稀释复性和分步透析复性对包涵体蛋白进行复性,实验结果显示稀释复性的效率很低,只有20-30%的蛋白得到复性,而采用改进的分步透析复性时,复性效率大大提高,90%以上的蛋白得到复性。采用亲和层析和凝胶过滤层析分离纯化mIL-2I蛋白,分别采集了mIL-21蛋白在乙酸盐buffer(pH4.5)和磷酸盐buffer(pH6.2)中的一维氢谱。结果表明,mmiL-21蛋白在磷酸盐buffer(pH6.2)中的Ha和HN质子的化学位移分散性比在乙酸盐buffer(pH4.5)中的好。一维氢谱的采集为解析mIL-21结构及验证IL-21结构保守性奠定了一定的基础。

关键词：白细胞介素21 复合物同源模建进化复性核磁共振

白细胞介素21体外抑制白血病患者调节性T细胞的实验研究

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白细胞介素21体外抑制白血病患者调节性T细胞的实验研究

作者：王东萍兰州大学

学位级别：硕士

目的：CD4+CD25+调节性T细胞（Regulatory T cell,Treg）是一群专职的免疫抑制细胞,参与免疫耐受,抑制机体的抗肿瘤免疫。有研究表明Treg在白血病（Leukemia）及众多恶性肿瘤患者体内增多并与治疗疗效、预后及生存期均呈负相关。因此,以... 详细信息

目的：CD4+CD25+调节性T细胞（Regulatory T cell,Treg）是一群专职的免疫抑制细胞,参与免疫耐受,抑制机体的抗肿瘤免疫。有研究表明Treg在白血病（Leukemia）及众多恶性肿瘤患者体内增多并与治疗疗效、预后及生存期均呈负相关。因此,以Treg为靶点,减少体内Treg数量,从而打破免疫耐受成为目前肿瘤免疫治疗的热点。Treg可分为天然性nTreg和诱导性iTreg。白细胞介素21（Interleukin-21,IL-21）是一种新发现的细胞因子,属白细胞介素2（Interleukin-2, IL-2）家族,具有广泛的生物学作用,如促进B细胞增殖分化产生抗体,调节免疫球蛋白;增强CD4+T、CD8+T、NK细胞的抗肿瘤作用。IL-21对正常机体的nTreg发挥抑制作用,但其对白血病患者异常增多的iTreg的影响尚不明确。本实验通过体外观察IL-21对白血病患者Treg细胞的数量,功能,及分泌细胞因子的影响,为白血病的免疫治疗提供新思路。方法：密度梯度离心法分离初诊急性髓细胞白血病（AML）6例、急性淋巴细胞白血病（ALL）7例、慢性粒细胞白血病（CML）4例患者外周血单个核细胞（PBMCs）,从分离的外周血单个核细胞中免疫磁珠法分选得到CD4+T细胞。IL-21三种不同浓度50ng/ml、100ng/ml、200ng/ml及空白对照与白血病患者CD4+T细胞共培养72h后,通过流式细胞术（FCM）检测细胞表面CD4、CD25、Foxp3的表达,实时定量PCR （RT-PCR）法检测Foxp3mRNA的表达水平,ELISA法检测各组上清液中IL-10、TGF-β的水平。结果：与空白对照组相比,IL-21与CD4+T细胞共培养后各组均可减少Treg细胞的数量,降低Foxp3mRNA的表达,减少IL-10、TGF-β的含量,差异有统计学意义（P＜0.05）,其中以50ng/ml浓度降低最为显著。结论：IL-21在体外可以减少体外白血病患者Treg细胞的数量,并抑制其功能,为IL-21应用于急性白血病的治疗提供实验依据。

关键词：白血病白细胞介素21 调节性T细胞 IL-10 TGF-β

白细胞介素21在HBV小鼠模型中作用机制的研究

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白细胞介素21在HBV小鼠模型中作用机制的研究

作者：严鑫南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景与研究目的乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)通过血液传播、母婴垂直传播和性传播等途径感染人体而引发的肝脏疾病,是影响全球人口健康的重要原因。据统计,全球有20亿人口曾经感染过HBV。我国是乙型肝炎的高发... 详细信息

研究背景与研究目的乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)通过血液传播、母婴垂直传播和性传播等途径感染人体而引发的肝脏疾病,是影响全球人口健康的重要原因。据统计,全球有20亿人口曾经感染过HBV。我国是乙型肝炎的高发地区,患病率高达5%-7%,我们需要予以高度重视[1]。HBeAg血清学转换是指HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者体内血清的HBeAg消失而HBeAb产生的现象。有研究发现,达到了 HBeAg血清学转换的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者长期预后较好,慢性乙型肝炎引起的并发症如肝硬化、原发性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的发生率也大大降低[2-5]。因此,EASL和AASLD等各大国际性乙肝防治指南将HBeAg血清学转换作为HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的停药指标之一[6-8]。我们的前期试验,通过纵向队列研究,发现替比夫定(Telbivudine,LDT)治疗12周HBeAg血清学转换组的血清IL-21显著性升高,提示了 IL-21与HBeAg的血清学转换有一定的关系[9]。白细胞介素21(Interleukin-21,IL-21)是由活化的CD4+T细胞分泌的细胞因子,其中主要由滤泡辅助性T细胞(FollicularThelpercells,Tfh)和Th17细胞分泌。作为IL-2家族的一员,IL-21和该家族的细胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15等的细胞因子受体均含有γ链(CD132)[10-13]。由于IL-21R(Interleukin-21 receptor)在各类细胞的广泛分布,因此可通过各类细胞来发挥多种效能。它可以促进B细胞分化成浆细胞产生免疫球蛋白并促进免疫球蛋白的类别转换等,也可以促进NK(Natural killer)细胞、CD8+T细胞分泌穿孔素和颗粒酶等从而增强了其细胞毒性作用[10,14,15]。有研究表示,IL-21在慢性病毒感染过程中达到病毒学控制发挥着重要的作用。在慢性病毒感染过程中会出现CD4+和CD8+T细胞的部分耗竭,而在慢性感染的后期CD4+T细胞大量地分泌IL-21,作用于记忆性的CD8+T细胞,使其增殖并增强了细胞杀伤性作用,从而达到了病毒学控制[16]。结合目前研究现状和我们对IL-21与HBeAg血清学转换关系的探讨,我们发现IL-21在HBV感染过程中发挥其免疫调节作用从而有利于疾病转归,这也是近几年的研究热点。我们的前期研究发现,慢性乙型肝炎患者体内IL-21水平较健康人明显升高,提示IL-21在慢性乙型肝炎感染中表达上调可能是机体对抗HBV的一种保护性免疫方式。体外研究也表明,外周血Tfh细胞可通过分泌IL-21促进HBeAg血清学转换。但由于人群研究容易受个体遗传背景不同、感染时间差异不一以及病毒致病性等因素的影响,且无法进行体内的干预,因此有必要在遗传背景较为一致且能进行人为性干预的动物模型中进行进一步的研究。目前,IL-21在HBV感染小鼠模型中的研究尚不多见。因此,我们的课题将围绕着IL-21在HBV感染过程中的作用机制,采用HBV小鼠模型进行进一步的研究。HBV小鼠模型主要有以下几种:HBV转基因小鼠、人鼠嵌合HBV模型、质粒转染HBV小鼠模型、病毒转导HBV小鼠模型。HBV转基因小鼠是通过受精卵注射技术将HBV基因整合至小鼠受精卵基因组内的模型;人鼠嵌合HBV模型是通过人胎肝细胞以及(或者)免疫细胞移植至胎鼠体内,再在小鼠体内注射HBV患者血清;质粒转染HBV小鼠模型是采用静脉高压水动力转染法注射含HBV基因的载体;病毒转导HBV小鼠模型是通过病毒载体转导法静脉注射含HBV基因的嗜肝性病毒载体所建立的模型[17,18]。根据各种模型的特点结合我们实验研究的目的,我们选择了 rAAV8-HBV1.3以及pSM2建立HBV小鼠模型。有学者通过IL-21和IL-21R敲除小鼠来建立慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染模型,并发现该敲除小鼠较正常小鼠模型对于慢性病毒感染更加脆弱易感且易迁延不愈[19,20]。这些研究背景给了我们此课题新的思路和启发。因此,我们围绕对IL-21在HBV小鼠模型中的作用机制的探讨,将本课题分为两条路线进行,其一采用IL-21R基因敲除小鼠和野生型小鼠来建立HBV小鼠模型,其二在HBV小鼠模型体内外源性添加rmIL-21与对照rIgG,从病毒学和免疫学两方面对IL-21在HBV感染中发挥免疫调节效能的机制作初步的探究。研究方法1、采用pSM2建立HBV小鼠模型。在野生型小鼠身上高压尾静脉注射10ug pSM2(模型组)以及其对照质粒pUC19(对照组),两组

关键词：乙型肝炎病毒 HBV小鼠模型白细胞介素21 免疫调节