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干细胞移植患者白消安暴露量的估算模型研究

中国药理学通报 2024年第6期40卷 1193-1198页

作者：李晋文徐燕王晓丹廖应熙何帅徐姗章萍苗文娟中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 天津300020

目的采用有限采样法建立接受自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)的淋巴瘤患者体内白消安暴露量-药时曲线下面积(area under the concentration-time curve,AUC)的估算模型。方法选取12名适合接受ASCT的淋... 详细信息

目的采用有限采样法建立接受自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)的淋巴瘤患者体内白消安暴露量-药时曲线下面积(area under the concentration-time curve,AUC)的估算模型。方法选取12名适合接受ASCT的淋巴瘤患者,采用含白消安105 mg·m^(-2),静脉滴注3 h的预处理方案,分别于白消安第1剂输注开始后1 h,输注结束后5 min,1、2、4、6、18 h采集血样,采用液质联用法进行白消安血药浓度测定。采用传统药动学方法计算白消安的临床药动学参数后,采用多元线性逐步回归分析法,建立有限采样法的白消安的AUC 0-t估算模型。以Jackknife法和Bootstrap法进行模型内部验证,采用Bland-Altman图评价经典药动学方法与有限采样法的一致性。结果采取有限采样法得出以AUC对C 60min、C 180min、C 300min进行多元线性回归的方程分析,方程的线性关系和预测效果最好,为AUC 0-t=295.003C 60min+233.050C 180min+273.163C 300min-1202.713,其中r 2为0.995,平均预测误差为-0.87%,均方根误差为2.40%。结论采用三点法估算的有限采样法模型,可以用于接受ASCT的淋巴瘤患者体内白消安AUC 0-t的估算,为临床合理应用白消安提供参考。

关键词：白消安有限采样法 Jackknife法 Bootstrap法自体造血干细胞移植药时曲线下面积治疗药物监测

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褪黑素缓解白消安损伤小鼠睾丸的机理研究

畜牧兽医学报 2024年第6期55卷 2486-2497页

作者：吴开慧张留光汪超许师源刘松奇原开敏王栋庞云渭中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193 海口玛丽医院生殖科海口570203 吉林农业大学动物科学技术学院长春130118

旨在揭示褪黑素(melatonin, MT)缓解白消安损伤睾丸的机理,提高白消安制备精原干细胞移植受体的效率,并探究其对白消安毒害雄性生精机能的治疗作用。本研究以6~7周ICR雄鼠为模型动物,分为对照组,白消安处理组和白消安+褪黑素处理组,每组... 详细信息

旨在揭示褪黑素(melatonin, MT)缓解白消安损伤睾丸的机理,提高白消安制备精原干细胞移植受体的效率,并探究其对白消安毒害雄性生精机能的治疗作用。本研究以6~7周ICR雄鼠为模型动物,分为对照组,白消安处理组和白消安+褪黑素处理组,每组8个重复,于注射后第7天取样。通过ELISA检测睾丸组织的炎性细胞因子水平,并对睾丸和附睾进行HE染色。此外,免疫组化或免疫荧光检测血睾屏障(blood-testis barrier, BTB)相关蛋白的表达情况,以分析MT对BTB影响。结果表明,小鼠经白消安注射后,联合MT处理,观察到MT显著缓解了睾丸重和睾体率下降的趋势,并减缓了精子数量下降的速度;睾丸组织HE染色和炎性细胞因子检测发现,MT显著减缓了核转录因子κB(nuclear transportation factorκB,NF-κB)、p-NF-κB、白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、肿瘤坏死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ,TNF-α)及髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)水平的上升趋势,从而减少了组织中炎性细胞浸润;免疫组化或免疫荧光检测发现,MT缓解了白消安处理导致的BTB组成蛋白(Occludin、connexin-43、N-cadherin)和细胞骨架蛋白(F-actin和Vimentin)含量的下降。综上,MT通过下调睾丸组织中炎性细胞因子水平,缓解白消安诱发的小鼠睾丸炎症反应;并通过减缓BTB相关蛋白含量的下降,缓解白消安对BTB和支持细胞的损伤,进而缓解小鼠生精机能的损伤。

关键词：褪黑素白消安睾丸炎血睾屏障细胞骨架

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腹腔注射白消安对精原干细胞代谢特征的影响

基础医学与临床 2024年第6期44卷 793-799页

作者：余志鑫邙新雨邹定峰缪时英宋伟李凯中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院、生物化学与分子生物学系、重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的通过构建白消安处理的小鼠模型,探讨其对小鼠睾丸精原干细胞(SSCs)代谢的影响。方法采用8周龄C57BL/6J雄性小鼠,腹腔注射10 mg/kg白消安,于第0天、第5天和第10天取材,并通过免疫磁珠法分选出Thy1阳性细胞。随后对这些细胞进行了纯... 详细信息

目的通过构建白消安处理的小鼠模型,探讨其对小鼠睾丸精原干细胞(SSCs)代谢的影响。方法采用8周龄C57BL/6J雄性小鼠,腹腔注射10 mg/kg白消安,于第0天、第5天和第10天取材,并通过免疫磁珠法分选出Thy1阳性细胞。随后对这些细胞进行了纯度鉴定和代谢组学分析。结果实验发现白消安处理能明显降低小鼠睾丸质量(P白消安通过影响特定的代谢途径,产生明显的生殖毒性效应,导致小鼠睾丸质量下降和组织结构损伤。代谢组学分析其潜在的生殖毒性机制可能与脂质代谢、精氨酸和脯氨酸代谢等代谢通路有关。

关键词：白消安生殖毒性代谢组学精原干细胞

利用白消安制备公鸡生殖前体细胞移植受体的研究

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广东畜牧兽医科技 2024年第2期49卷 8-15,40页

作者：何燕华陈鹏符明永邹娴刘文华罗成龙猪禽种业全国重点实验室/广东省畜禽育种与营养研究重点实验室/广东省农业科学院动物科学研究所广东广州510642 华南农业大学动物科学学院广东广州510640 广东省农业科学院农业生物基因研究中心广东广州510640

该试验旨在开发适合制备鸡生殖前体细胞移植受体公鸡的方法。试验选用5-7月龄、体重相近、繁殖性能正常的81只岭南黄公鸡进行试验。试验分两次开展,试验一根据公鸡体重计算白消安用量,试验二不以公鸡体重来计算白消安用量,而是每组固定... 详细信息

该试验旨在开发适合制备鸡生殖前体细胞移植受体公鸡的方法。试验选用5-7月龄、体重相近、繁殖性能正常的81只岭南黄公鸡进行试验。试验分两次开展,试验一根据公鸡体重计算白消安用量,试验二不以公鸡体重来计算白消安用量,而是每组固定白消安用量。通过分析注射白消安后第15天、30天、45天或60天公鸡的血常规指标、体重、睾丸重、死亡率、曲精细管直径、周长和面积及生育能力,评价白消安直接注射到年轻公鸡睾丸中制备鸡生殖前体细胞移植受体方法的效果。试验一结果表明,注射白消安后第15天仅有1只注射量为1.2 mg/kg的公鸡睾丸部分曲精细管内出现生精细胞减少现象,对血常规指标、死亡率、睾丸大小和重量以及受精率均无影响,而其他鸡只与对照组相比无明显变化。试验二结果表明,公鸡睾丸注射30-50mg/单侧白消安后第15和30天,睾丸大小、重量明显变小,第30天后组织切片分析显示睾丸内精曲细管膜底部和腺腔排空,第45天注射量为30-40mg/单侧的公鸡睾丸内大部分精原干细胞可以恢复,白消安注射组在第15-45天公鸡配种后受精率明显下降,但整个过程中公鸡体重和血常规指标无显著影响。综上表明,公鸡睾丸注射白消安可以清除内源性精原干细胞,且睾丸正常生理生殖功能不受影响,注射剂量为30-40mg/单侧后第30天,公鸡睾丸内精曲小管膜底部和腺腔排空,此时是注射生殖前体细胞最佳时间。

关键词：公鸡睾丸白消安生殖细胞

基于FAERS数据库的白消安不良事件信号挖掘与分析

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药物流行病学杂志 2024年第3期33卷 259-268页

作者：王广飞张俊琦黄怡蝶王月玥翟晓文李智平国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院临床药学部上海201102 复旦大学附属儿科医院启东分院/启东市妇幼保健院药学部江苏启东226299 国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院血液科上海201102

目的利用美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库对白消安的药品不良事件(ADE)进行研究,挖掘潜在的ADE信号,为临床安全用药提供参考。方法检索FAERS数据库中2004年第1季度至2023年第1季度的数据,通过数据清洗、目标药物名... 详细信息

目的利用美国食品药品管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库对白消安的药品不良事件(ADE)进行研究,挖掘潜在的ADE信号,为临床安全用药提供参考。方法检索FAERS数据库中2004年第1季度至2023年第1季度的数据,通过数据清洗、目标药物名称标准化,获得以白消安为首要怀疑药物的ADE记录。采用报告比值比法、比例报告比值法和综合标准法挖掘白消安ADE信号,并利用信息成分法进行信号强弱判断。以《国际医学用语词典》对ADE进行系统器官分类(SOC),并按照ADE发生频次和信号强度分别排序。结果共获得20 326份以白消安为首要怀疑药物的ADE报告,涉及患者5 615例,男性患者比例高于女性(40.71%vs.30.74%);年龄小于18岁占31.56%;上报人群主要为医师(33.71%)、其他健康专业人员(24.35%)以及药师(23.86%);上报国家主要为美国(29.69%)、日本(15.78%)、法国(11.79%)。共挖掘出白消安相关ADE信号556个,其中117个ADE信号未被药品说明书收载。556个ADE信号中,发生频次前五位ADE分别为产品用于未经批准的适应证、肝小静脉闭塞症、黏膜炎症、巨细胞病毒感染和移植物抗宿主病;信号强度排名前五位ADE分别为肝小静脉闭塞症、急性移植物抗宿主病、静脉闭塞性疾病、移植物抗宿主病以及慢性移植物抗宿主病。挖掘的ADE信号共累及23个SOC,数量排名前三的SOC分别为感染及侵染类疾病,各类检查,良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)。结论白消安临床应用中,应警惕肝小静脉闭塞症、感染、移植物抗宿主病、神经相关毒性和血栓性微血管病等易造成严重后果的ADE,临床药师协助医师做好ADE的预防方案,提高白消安的使用安全性。

关键词：白消安 FAERS数据库药品不良事件信号挖掘药物警戒

白消安联合环磷酰胺的预处理方案在多发性骨髓瘤自体干细胞移植中的应用

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中国实验血液学杂志 2021年第6期29卷 1831-1836页

作者：徐云周进马玲金松颜灵芝商京晶吴德沛傅琤琤苏州大学附属第一医院血液内科江苏省血液研究所江苏苏州215000

目的:评价BUCY(白消安+环磷酰胺)预处理方案应用于多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植的安全性和疗效性。方法:回顾性分析2012年5月至2015年6月苏州大学附属第一人民医院血液内科72例多发性骨髓瘤移植患者的临床资料,其中36例患者接受B... 详细信息

目的:评价BUCY(白消安+环磷酰胺)预处理方案应用于多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植的安全性和疗效性。方法:回顾性分析2012年5月至2015年6月苏州大学附属第一人民医院血液内科72例多发性骨髓瘤移植患者的临床资料,其中36例患者接受BUCY预处理方案,36例接受HDM预处理方案,比较两组移植期间并发症、移植后造血重建和疗效。结果:两组患者基本资料,包括性别、年龄、分型分期、诱导方案、动员方案及预处理方案加用硼替佐米的比例差异均无统计学意义。BUCY组和HDM组中性粒细胞植入时间分别为10(8-17)和10(9-13)d(P=0.046),血小板植入时间分别为10(8-18)和11(9-47)d(P=0.017)。BUCY组和HDM组的移植相关死亡率均为2.7%。BUCY组和HDM组ASCT后的CR率(38.9%和50.0%)均高于ASCT前(27.8%和19.4%)。BUCY组中位随访45(0-61)个月,有15例(41.7%)患者出现疾病进展。HDM组中位随访52(0-75)个月,有22例(61.1%)患者出现疾病进展。结论:BUCY方案对于患者是安全有效的自体造血干细胞移植预处理方案。在安全性和疗效性上,BUCY方案不劣于HDM方案。BUCY方案或可取代HDM方案作为多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的标准预处理方案。

关键词：多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植预处理白消安

白消安及其与高温联合处理对黄姑鱼(Nibea albiflora)性腺发育的影响

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海洋与湖沼 2021年第6期52卷 1465-1473页

作者：杨磊胡伟华俞燕洁陈睿毅徐冬冬浙江海洋大学水产学院舟山316022 浙江省海洋水产研究所舟山316021 浙江省海水增养殖重点实验室舟山316021

黄姑鱼(Nibea albiflora)的性成熟周期短,养殖技术成熟,是合适的生殖细胞移植受体。不育受体的制备在鱼类生殖细胞移植中非常关键。为了优化不育黄姑鱼的制备方法,采用白消安和白消安-高温(30℃)对黄姑鱼进行处理,设置5个组:对照组(Con... 详细信息

黄姑鱼(Nibea albiflora)的性成熟周期短,养殖技术成熟,是合适的生殖细胞移植受体。不育受体的制备在鱼类生殖细胞移植中非常关键。为了优化不育黄姑鱼的制备方法,采用白消安和白消安-高温(30℃)对黄姑鱼进行处理,设置5个组:对照组(Con组)、白消安10 mg/kg组(Bu10组)、白消安40 mg/kg组(Bu40组)、白消安10 mg/kg高温组(Bu10H组)、白消安40 mg/kg高温组(Bu40H组),白消安以不同剂量进行2次的腹腔注射,间隔两周。采用组织学、qPCR以及原位杂交等方法分析白消安及其与高温联合处理对黄姑鱼性腺及其生殖细胞和体细胞发育的影响。研究结果表明白消安处理对黄姑鱼生殖细胞的影响具有明显的性别差异:雄鱼在处理28 d后其性腺重和GSI较对照组显著下降,进一步组织学观察发现雄鱼精巢在处理14 d时已经出现空腔,qPCR分析发现雄鱼vasa基因表达在处理期间显著降低,且在处理第48 d仍处于下调状态。然而,白消安及其与高温联合处理并未对雌鱼生殖细胞产生明显的影响。研究还发现高温处理组出现较高的死亡率,但雄鱼生殖细胞的消除效果并未显著增强。因此,白消安处理能够消除黄姑鱼雄鱼性腺内的生殖细胞,以40 mg/kg白消安2次(间隔两周)注射后消除效果最好,能够作为生殖细胞移植受体鱼。

关键词：黄姑鱼(Nibea albiflora) 白消安生殖细胞移植 vasa 原位杂交

白消安联合环磷酰胺诱导小鼠急性移植物抗宿主病模型的建立

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细胞与分子免疫学杂志 2015年第12期31卷 1637-1642页

作者：贺信许晓军王静伊文芳叶永斌黄宇贤郭坤元南方医科大学珠江医院血液内科广东广州510282 中山大学附属中山医院血液内科广东中山528403

目的以白消安(BS)联合环磷酰胺(CP)作为移植前预处理方案建立稳定的小鼠急性移植物抗宿主病(a GVHD)模型。方法雄性BALB/c(H-2kd)为受体鼠,雌性C57BL/6(H-2kb)为供鼠,受体鼠接受100 mg/kg BS和200 mg/kg CP预处理后,输入2×107个供鼠的... 详细信息

目的以白消安(BS)联合环磷酰胺(CP)作为移植前预处理方案建立稳定的小鼠急性移植物抗宿主病(a GVHD)模型。方法雄性BALB/c(H-2kd)为受体鼠,雌性C57BL/6(H-2kb)为供鼠,受体鼠接受100 mg/kg BS和200 mg/kg CP预处理后,输入2×107个供鼠的骨髓细胞或2×107个骨髓细胞联合2×107个脾细胞。记录移植后小鼠一般情况,观察a GVHD临床表现,HE染色后检查组织病变情况,流式细胞术检测脾脏、骨髓中细胞嵌合度。结果移植骨髓联合脾细胞组小鼠,移植后7 d开始出现典型a GVHD临床表现,肝、脾、肠、皮肤、肺等组织出现GVHD相关病理形态学改变,并达到完全供者嵌合,中位生存期为10 d,30 d内全部死亡;单移植骨髓细胞组小鼠无a GVHD表现,生存期大于45 d。结论成功建立了稳定可靠的a GVHD小鼠模型,可用于a GVHD的发病机制、防治效果的实验性研究。

关键词：白消安环磷酰胺骨髓移植急性移植物抗宿主病医用实验动物学

白消安处理消融猪内源精原干细胞的效果及外源精原干细胞移植

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华南农业大学学报 2021年第1期42卷 1-11页

作者：赵鑫邢萍萍张恒杨化强吴珍芳华南农业大学动物科学学院/国家生猪种业工程技术研究中心广东广州510642

【目的】研究猪睾丸组织注射白消安消融猪内源精原干细胞(Spermatogonial stem cell,SSC)的效果,以及猪SSC同种异体移植后对内源性SSC消融受体生殖能力恢复的影响。【方法】采用3 mg/kg剂量的白消安对9头6周龄大白公猪进行睾丸注射,另外... 详细信息

【目的】研究猪睾丸组织注射白消安消融猪内源精原干细胞(Spermatogonial stem cell,SSC)的效果,以及猪SSC同种异体移植后对内源性SSC消融受体生殖能力恢复的影响。【方法】采用3 mg/kg剂量的白消安对9头6周龄大白公猪进行睾丸注射,另外3头注射2 mL二甲基亚砜作为对照。3周后,对试验组公猪以相同剂量进行第2次睾丸注射。第2次注射3周后,采集试验组和对照组公猪睾丸进行相关检测,评估内源性SSC消融情况。第2次白消安注射1个月后,以两步酶消化法处理5~7日龄大白仔猪睾丸分离得到睾丸单细胞悬液,并用明胶差速贴壁法进行纯化,纯化后以免疫荧光和流式细胞术分析SSC的纯度。异体移植SSC 4个月后,用微卫星标记检测受体公猪精液以及睾丸组织中供体来源SSC的存在。【结果】以3 mg/kg剂量的白消安处理大白公猪2次后,睾丸组织苏木精−伊红染色以及免疫组织化学染色结果显示,试验组睾丸曲细精管中各级生精细胞消融但其支持细胞结构完好,可以支持外源性SSC的定植及发育。免疫荧光以及流式细胞术结果表明,分离得到的睾丸单细胞悬液经纯化后UCHL-1阳性细胞占比由差速贴壁前的16.3%提高到了50.8%。苏木精−伊红染色以及免疫组织化学染色结果显示,猪SSC移植4个月后,移植组睾丸组织生精细胞恢复,在受体睾丸曲细精管基底膜上可检测到UCHL-1阳性SSC。受体睾丸组织的微卫星标记分析显示了供体SSC的存在,表明移植进入受体睾丸中的供体SSC可以在受体睾丸中定植存活超过4个月;精液微卫星标记未检测到供体来源的精子。【结论】以3 mg/kg剂量的白消安注射公猪睾丸能有效消融内源性SSC,可以用来制备SSC移植的受体猪。两步酶消化及明胶差速贴壁法可成功分离纯化猪SSC。猪SSC经同种异体移植后可以在受体睾丸中定植存活超过4个月。

关键词：猪精原干细胞白消安细胞移植精子发生