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营养学报 2005年第3期27卷 249-252,255页

作者：张玉梅唐志红夏敏凌文华中山大学公共卫生学院营养系广州510080

目的:探讨黑米皮(BRF)花色苷(ANTH)对ApoE基因(ApoE-/-)缺陷小鼠动脉粥样硬化(AS)斑块形成及炎症信号转导的影响。方法:将45只雄性ApoE-/-小鼠随机分为三组:阳性对照组(A组)、花色苷提取后黑米皮组(B组)和黑米皮花色苷组(C组);15只正常... 详细信息

目的:探讨黑米皮(BRF)花色苷(ANTH)对ApoE基因(ApoE-/-)缺陷小鼠动脉粥样硬化(AS)斑块形成及炎症信号转导的影响。方法:将45只雄性ApoE-/-小鼠随机分为三组:阳性对照组(A组)、花色苷提取后黑米皮组(B组)和黑米皮花色苷组(C组);15只正常小鼠为阴性对照组(D组)。B组和C组分别加入黑米皮花色苷提取物及5%花色苷提取后的黑米皮,饲养20w,取血后处死动物,测定主动脉脂质斑块大小和血液各型NOS水平及NO水平,Western-blot法检测血管壁内ICAM-1及NF-κB表达。结果:C组的主动脉脂质斑块面积大小明显低于A组和B组;C组总一氧化氮合酶(tNOS)水平明显高于A组和B组;C组血清中iNOS水平略有降低,但差异不显著;C组血清cNOS和NO水平显著升高;C组COX-2mRNA、ICAM-1及NF-κB蛋白质表达下降。结论:黑米皮花色苷是黑米皮抗AS的活性成分,其作用机制与抑制NF-κB介导的炎性因子iNOS、COX-2表达及促进血管舒张因子NO生成有关。

关键词：黑米皮花色苷 NF—kB ApoE基因缺陷小鼠炎症信号转导

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炎症信号转导与危急疾患

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国外医学（麻醉学与复苏分册） 2002年第2期23卷 66-71页

作者：李泉邹最俞卫锋上海东方肝胆外科医院麻醉科 200438

90年代后期以来,对SIRS炎性反应的机制进行了更深入的研究,得到一些宝贵的新认识,尤其在细胞炎性信号转导和细胞周期调控机制方面,并提出对ARDS、SIRS、MODS、CARS等重症疾患认识的新概念——统属“炎性免疫信号转导紊乱疾患”。近年来... 详细信息

90年代后期以来,对SIRS炎性反应的机制进行了更深入的研究,得到一些宝贵的新认识,尤其在细胞炎性信号转导和细胞周期调控机制方面,并提出对ARDS、SIRS、MODS、CARS等重症疾患认识的新概念——统属“炎性免疫信号转导紊乱疾患”。近年来,炎症信号转导领域的几个重大突破.如Toll受体的发现,MAPK通路的初步阐明,NF-κB活性调控机制及免疫细胞凋亡机制的新认识等,涉及到从胞膜→胞质→胞核信号转导全过程,使我们看到了炎性重症治疗的曙光。虽然我们尚未彻底认识炎症反应本质。但目前的进步已经大大不同于以往的抗细胞外介质治疗时代,似乎标志着一个新的里程碑,进入胞内信号和细胞周期调控的新阶段。随着我们对炎症机制认识的不断深入,将为危急疾患的早期诊断提供更敏感的信号指标,也必将指导产生全新的治疗理念和更有效的治疗策略。

关键词：炎症信号转导危急疾患 Toll受体细胞凋亡炎症反应全身系统性炎症反应综合征 SIRS

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纳米聚苯乙烯暴露诱导炎症反应的MAPK/NF-κB信号转导机制研究

纳米聚苯乙烯暴露诱导炎症反应的MAPK/NF-κB信号转导机制研究

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作者：陈煊威浙江中医药大学

学位级别：硕士

目的本课题以RAW264.7细胞和BALB/c小鼠为模型,分别在体内和体外水平探索纳米聚苯乙烯颗粒(Polystyrene nanoplastics,PS NPs)的积累和转运规律及其造成的毒性损伤,同时研究表面基团修饰对PSNPs胞内积累和细胞毒性的影响,为研究PSNPs在... 详细信息

目的本课题以RAW264.7细胞和BALB/c小鼠为模型,分别在体内和体外水平探索纳米聚苯乙烯颗粒(Polystyrene nanoplastics,PS NPs)的积累和转运规律及其造成的毒性损伤,同时研究表面基团修饰对PSNPs胞内积累和细胞毒性的影响,为研究PSNPs在人体的代谢和毒性效应提供理论支持。方法用活体成像仪检测灌胃后24 h内和21天后PS NPs在小鼠体内的分布,HE染色观察21天后的组织结构损伤,研究PS NPs的体内代谢和累积毒性。再在细胞模型RAW264.7细胞中,用流式细胞术检测塑料含量及产生的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)、酶联免疫吸附试验(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测炎症因子白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子 α(Tumor necrosis factor α,TNF-α)在24h内随时间的变化,研究PSNPs的细胞短期毒性规律。接着用表面羧基(PS-COOH)、氨基修饰(PS-NH2)、未修饰(PS)的三种PSNPs暴露处理RAW264.7细胞,并检测24h内塑料含量的变化,用荧光显微镜和共聚焦显微镜进行胞内定位,研究官能团修饰对PSNPs细胞内化的影响。并以微米聚苯乙烯塑料(PS-μm)为对照,检测四种聚苯乙烯塑料对细胞ROS产生和细胞凋亡水平的影响,使用透射电子显微镜观察亚细胞结构损伤,在此基础上用Western Blot分析细胞丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)和核因子 κB(Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B,NF-κB)通路的激活程度,ELISA检测IL-6和TNF-α的分泌情况,研究官能团修饰对PS NPs毒性的影响。最后使用ROS抑制剂N-乙酰基-L-半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)预处理RAW264.7细胞后,再以PS-COOH暴露24h,检测ROS水平、信号通路的激活和炎症因子的分泌,验证PS-COOH通过激活ROS发挥细胞毒性作用。结果1.体内实验结果表明,灌胃后1h内,PS即从胃向肠道转移,21天后在肺、肝、肾、肠、胃、睾丸、心脏、大脑积累,且引发组织炎症。体外实验结果显示,24 h内,PS在胞内的累积并不呈线性增加,在前8 h线性增加达最大值后下降,直到20 h重新开始上升。PS在被内化进入细胞后可引起氧化应激和炎症反应,ROS的增长曲线呈正弦函数形,在8h前与胞内的PS含量呈正相关;TNF-α表达量在1h后便急剧上升,且随时间延长基本趋于稳定,但IL-6仅在24h后才有显著的上升,二者的表达量与胞内PS浓度不相关。***的细胞内化及致炎效应受表面修饰影响。PS-COOH的胞内累积量大于PS-NH2和PS,且三者均主要在胞质积累,但是PS-COOH和PS-NH2能在核内积累。同时PS-COOH具有最强的ROS诱导潜能,100 μg/mL就能显著诱导细胞产生ROS,而PS在1000μg/mL才能诱导细胞产生ROS,PS-μm和PS-NH2则不造成显著的氧化应激损伤。同时PS-COOH的细胞毒性最强,从100μg/mL浓度开始诱导细胞凋亡,而PS-NH2和PS在1000μg/mL才显著诱导细胞凋亡,PS-μm不造成细胞凋亡。三种PS NPs能显著提高p38、ERK和IκBα蛋白的磷酸化水平,并呈剂量依赖性,其中PS-COOH同样表现出最强的激活能力;而PS-μm不能上调IκBα的磷酸化表达。三种PSNPs都能促进RAW264.7细胞分泌TNF-α,而且PS-COOH仅需10μg/mL浓度就能显著提升,但是只有PS-COOH和PS-NH2能促进IL-6的分泌。而PS-COOH激活MAPK/NF-κB信号通路和IL-6、TNF-α炎症因子的效应能被ROS抑制剂NAC抑制,表明PS-COOH通过刺激细胞产生氧化应激损伤从而实现细胞毒性。结论***能穿透多种生理屏障,在全身多器官积累,并导致炎症。而PS在巨噬细胞内主要积累在细胞质,且过程非线性增长,经表面官能团羧基和氨基修饰后能增加纳米聚苯乙烯胞内积累量且能进入细胞核。*** NPs可以激活MAPK和NF-κB通路并进一步刺激细胞分泌炎症因子IL-6和TNF-α,从而导致细胞炎症和细胞凋亡,并与剂量成正相关;表面羧基修饰PSNPs具有最强的其细胞毒性及致炎潜能,可能是其最大的胞内积累量和对ROS独特的激活效应导致。

关键词：纳米塑料细胞积累氧化应激炎症信号转导免疫毒性

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