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淫羊藿苷元的肠道跨膜转运机制研究

中草药 2022年第9期53卷 2747-2755页

作者：慈小燕孙英辉武卫党曾勇刘昌孝伊秀林闫凤英天津药物研究院释药技术与药代国家重点实验室天津300462 中国医学科学院药物代谢新技术创新单元北京100730 天津和创生物技术有限公司天津300301

目的探讨淫羊藿苷元(icaritin,ICT)在肠道内的转运机制,并阐明ICT生物利用度低的主要原因。方法采用体外细胞模型人结肠癌Caco-2细胞及小肠癌LS-180细胞和人药物转运蛋白细胞系[P-糖蛋白(P-glycolprotein,P-gp,又名MDR1)、乳腺癌耐药蛋... 详细信息

目的探讨淫羊藿苷元(icaritin,ICT)在肠道内的转运机制,并阐明ICT生物利用度低的主要原因。方法采用体外细胞模型人结肠癌Caco-2细胞及小肠癌LS-180细胞和人药物转运蛋白细胞系[P-糖蛋白(P-glycolprotein,P-gp,又名MDR1)、乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein2,MRP2)过表达的狗肾细胞系MDCK-MDR1、MDCK-BCRP、MDCK-MRP2及空白转染的狗肾细胞系MDCK-mock;有机阴离子转运多肽2B1(organic anion transporting polypeptides 2B1,OATP2B1)过表达的人胚胎肾细胞HEK293-OATP2B1及空白转染的人胚胎肾细胞HEK293-mock],应用实时定量荧光PCR、LC-MS/MS联用、放射性同位素示踪等技术,共同研究淫羊藿苷元在肠道的跨膜转运机制。结果Caco-2细胞研究中,ICT在低浓度给药时摄入方向表观渗透系数(Papp)较小,渗透性较弱,存在明显外排,且外排可被BCRP抑制剂明显抑制,不能被P-糖蛋白(P-glycolprotein,P-gp)抑制剂明显抑制,随着给药浓度的增加,外排逐渐减弱,摄入方向Papp逐渐增加,渗透性逐渐增强。通过人药物转运蛋白细胞系研究,ICT可显著抑制BCRP和OATP2B1的转运,对BCRP和OATP2B1转运蛋白的半数抑制浓度(IC50)分别为6.33、31.8μmol/L;同时,ICT是BCRP和OATP2B1的底物。通过LS-180细胞诱导研究表明,ICT不能诱导肠道外排蛋白P-gp、BCRP的表达上调。结论ICT在肠内通过被动扩散和主动转运2种机制吸收,其中被动扩散能力弱,主动转运包括外排转运蛋白BCRP的外排和摄入转运蛋白OATP2B1摄入共同介导,且对肠道外排转运蛋白无诱导表达功能。BCRP的外排对ICT吸收影响有限,这可能与ICT的给药浓度及BCRP的饱和浓度有关。

关键词：淫羊藿苷元肠道吸收转运机制 Caco-2细胞 LS-180细胞 P-糖蛋白乳腺癌耐药蛋白多药耐药相关蛋白2 有机阴离子转运多肽2B1

淫羊藿苷元治疗血小板减少症的靶点鉴定及作用机制研究

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中草药 2021年第17期52卷 5250-5257页

作者：王岩航叶效明姚璐孙成宏姚景春屠鹏飞张贵民曾克武北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室鲁南制药集团股份有限公司中药制药共性技术国家重点实验室

目的探索淫羊藿苷元治疗血小板减少症的直接作用靶点及作用机制。方法从BALB/c小鼠股骨中分离得到原代骨髓细胞,利用键合淫羊藿苷元的琼脂糖微球捕获并鉴定靶点蛋白,使用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术进行靶点确证... 详细信息

目的探索淫羊藿苷元治疗血小板减少症的直接作用靶点及作用机制。方法从BALB/c小鼠股骨中分离得到原代骨髓细胞,利用键合淫羊藿苷元的琼脂糖微球捕获并鉴定靶点蛋白,使用表面等离子共振(surface plasmon resonance,SPR)技术进行靶点确证;采用Western blotting检测淫羊藿苷元对胰岛素受体底物1(insulin receptor substrate 1,IRS1)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)/糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)、Hippo、细胞周期、Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信号转导与转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)通路相关蛋白的调控作用;通过流式细胞术检测淫羊藿苷元对巨核细胞系分化的影响。结果共发现20个与造血干细胞增殖分化功能密切相关的靶点蛋白,且淫羊藿苷元可能通过作用于泛素羧基末端酯酶L5(ubiquitin carboxyl-terminal esterase L5,UCHL5)、肿瘤坏死因子α诱导蛋白8(tumor necrosis factorα-induced protein 8,TNFAIP8)、Visfatin靶点,进而激活IRS1/Akt/mTOR/GSK3β和细胞周期通路,并抑制Hippo、JAK/STAT和NF-κB通路,最终促进巨核细胞的分化。结论淫羊藿苷元通过UCHL5、TNFAIP8、Visfatin等多靶点治疗血小板减少症。

关键词：血小板减少症淫羊藿苷元靶点识别信号通路巨核细胞

淫羊藿苷元自微乳在Caco-2细胞模型的肠吸收特性初步研究

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中草药 2012年第3期43卷 476-481页

作者：王晋艳陈彦张振海贾东升贾晓斌江苏省中医药研究院中药新型给药系统重点实验室国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028 江苏大学药学院江苏镇江212013

目的制备淫羊藿苷元自微乳,考察其理化性质及体外肠吸收特性。方法在考察淫羊藿苷元理化性质的基础上,以油酸乙酯为油相,聚山梨酯80为乳化剂,丙三醇为助乳化剂制备淫羊藿苷元自微乳,采用透射电镜及激光粒度分析仪测定其稀释后所得微乳... 详细信息

目的制备淫羊藿苷元自微乳,考察其理化性质及体外肠吸收特性。方法在考察淫羊藿苷元理化性质的基础上,以油酸乙酯为油相,聚山梨酯80为乳化剂,丙三醇为助乳化剂制备淫羊藿苷元自微乳,采用透射电镜及激光粒度分析仪测定其稀释后所得微乳的形态、粒径分布和Zeta电位,并采用Caco-2细胞模型初步分析其肠吸收特性。结果所制备的淫羊藿苷元自微乳稀释后,微乳平均粒径为55.6 nm,Zeta电位为30.8 mV,在Caco-2细胞模型上的表观渗透系数(Papp)为(3.52±0.3)×10 6cm/s。结论淫羊藿苷元自微乳制剂稳定,体外研究显示自微乳系统能够促进淫羊藿苷元在肠道的吸收。

关键词：淫羊藿苷元自微乳肠吸收 Caco-2细胞表观渗透系数

淫羊藿苷元磷脂复合物防治去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和提高骨质量的实验研究

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中国中药杂志 2013年第13期38卷 2163-2168页

作者：武密山赵素芝任立中王茹白霞韩红伟李彬河北医科大学中医学院方剂学教研室河北石家庄050091 石家庄市桥东区胜北社区卫生服务中心河北石家庄050041 河北医科大学第一医院骨科河北石家庄050031 河北医科大学生物化学教研室河北石家庄050017

目的:探讨淫羊藿苷元磷脂复合物防治去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和提高骨质量的作用。方法:72只雌性大鼠,随机分为6组:假手术组、模型组、雌二醇组和淫羊藿苷元磷脂复合物低、中、高剂量组。假手术组仅行假手术,其余5组行卵巢切除术。术后... 详细信息

目的:探讨淫羊藿苷元磷脂复合物防治去卵巢骨质疏松大鼠骨丢失和提高骨质量的作用。方法:72只雌性大鼠,随机分为6组:假手术组、模型组、雌二醇组和淫羊藿苷元磷脂复合物低、中、高剂量组。假手术组仅行假手术,其余5组行卵巢切除术。术后1周分别灌胃给予17β-雌二醇(2 ***-1)和淫羊藿苷元磷脂复合物低、中、高剂量(15,30,60 ***-1),连续给药3个月。测定血钙、血磷和碱性磷酸酶(ALP),尿钙(u-Ca)、尿磷(u-P)、尿脱氧吡啶酚(D-Pyr)和肌酐(Cr)。之后处死动物,取出股骨、腰椎和胫骨,分别测定股骨密度,骨钙、骨磷,腰椎生物力学性能,胫骨组织形态计量学参数。结果:与假手术组相比,模型组血清ALP,u-Ca,D-Pyr/Cr显著增加,子宫萎缩,股骨密度、骨钙、骨磷、腰椎生物力学参数(弹性载荷、最大载荷、断裂载荷、刚度)、胫骨上段静态参数(骨组织总面积、骨小梁面积、骨小梁周长)、动态参数(标记周长百分数、骨形成率)均降低。与模型组比较,淫羊藿苷元磷脂复合物中、高剂量和雌二醇组可使血清ALP,u-Ca,D-Pyr/Cr排出量降低,股骨密度、骨钙、骨磷、腰椎生物力学参数(弹性载荷、最大载荷、断裂载荷、刚度)、胫骨上段静态参数(骨组织总面积、骨小梁面积、骨小梁周长)、动态参数(标记周长百分数、骨形成率)均增加。雌二醇组大鼠子宫增生,淫羊藿苷元磷脂复合物组大鼠子宫没有增生性变化。结论:淫羊藿苷元磷脂复合物能抑制由于去卵巢雌激素缺乏引发的骨转换增强,提高骨密度,增强腰椎抗压生物力学性能,且长期服用对子宫没有刺激作用。

关键词：淫羊藿苷元磷脂复合物骨质疏松骨密度骨组织形态计量学生物力学

淫羊藿苷元脂质体的制备及其对大鼠骨髓基质细胞增殖分化影响的研究

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中国药学杂志 2010年第5期45卷 353-358页

作者：贾东升贾晓斌施峰薛璟孙娥陈玲玲张振海江苏省中医药研究院中药新型给药系统重点实验室南京210028 江苏大学药学院江苏镇江212013

目的研制淫羊藿苷元(icaritin,IT)脂质体,并对其进行理化性质考察和初步药效学评价。方法采用改进的乙醇注入法制备IT脂质体,考察其形态、粒径及分布、Zeta电位等理化性质;分别采用葡聚糖凝胶柱色谱法、微柱离心法及离心超滤法分离游离... 详细信息

目的研制淫羊藿苷元(icaritin,IT)脂质体,并对其进行理化性质考察和初步药效学评价。方法采用改进的乙醇注入法制备IT脂质体,考察其形态、粒径及分布、Zeta电位等理化性质;分别采用葡聚糖凝胶柱色谱法、微柱离心法及离心超滤法分离游离药物和脂质体,HPLC测定IT的包封率;以反相透析法考察IT脂质体的体外释放;以包封率为指标,采用正交设计优化制备工艺;采用大鼠骨髓基质细胞模型,初步评价了IT脂质体体外抗骨质疏松作用。结果优化条件下制备的IT脂质体均匀圆整,平均粒径(71.6±6.9)nm,Zeta电位为-(77.3±5.1)mV,采用微柱离心法测得包封率为(91.49±1.15)%,载药量为(9.15±0.22)%,IT脂质体在体外具有一定的缓释性,72h累积释放量大于90%;初步药效学实验表明,IT脂质体能促进骨髓基质细胞向成骨细胞分化,增强成骨细胞活性,抑制骨髓基质细胞向脂肪细胞分化。结论本法制备的IT脂质体粒径小、包封率高,体外细胞实验显示了较好的抗骨质疏松活性,制备方法简单可行,IT脂质体有望开发为抗骨质疏松临床用药剂型。

关键词：淫羊藿苷元脂质体制备工艺药效学

淫羊藿苷元磷脂复合物的制备及其固体分散体研究

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中草药 2010年第9期41卷 1449-1453页

作者：贾东升赵江丽施峰贾晓斌江苏省中医药研究院中药新型给药系统重点实验室国家中医药管理局中药口服制剂释药系统重点研究室江苏南京210028 江苏大学药学院江苏镇江212013 江苏大学食品与生物工程学院江苏镇江212013

目的制备淫羊藿苷元磷脂复合物,研究其固体分散体,提高淫羊藿苷元磷脂复合物的体外溶出度。方法以复合率为指标,通过单因素及正交设计优化制备工艺,采用溶剂回流法制备淫羊藿苷元磷脂复合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的共沉淀物;以体外溶出... 详细信息

目的制备淫羊藿苷元磷脂复合物,研究其固体分散体,提高淫羊藿苷元磷脂复合物的体外溶出度。方法以复合率为指标,通过单因素及正交设计优化制备工艺,采用溶剂回流法制备淫羊藿苷元磷脂复合物与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的共沉淀物;以体外溶出度法考察不同配比PVP共聚物胶囊的药物累积溶出度。结果淫羊藿苷元磷脂复合物的最佳制备条件:无水乙醇为溶剂,淫羊藿苷元质量浓度5 mg/mL,药物与大豆磷脂质量比1∶3,50℃反应1h。所得磷脂复合物使淫羊藿苷元在水及正辛醇中的平衡溶解度提高5.9、1.6倍;淫羊藿苷元磷脂复合物与PVP(质量比为1∶1)共沉淀物胶囊体外溶出度明显高于淫羊藿苷元磷脂复合物。结论淫羊藿苷元磷脂复合物可改善淫羊藿苷元的溶解性能,淫羊藿苷元磷脂复合物-PVP共沉淀物可提高淫羊藿苷元磷脂复合物的体外溶出度。

关键词：淫羊藿苷元磷脂复合物固体分散体

淫羊藿苷元治疗骨关节炎分子机制的网络药理学和生物信息学分析

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中国组织工程研究 2021年第23期25卷 3704-3710页

作者：陈锋章晓云陈跃平廖建钊李嘉骏宋世雷赖渝广西中医药大学附属瑞康医院创伤骨科广西壮族自治区南宁市530011 江西中医药大学江西省南昌市330004

背景:现代药理学研究表明淫羊藿苷元具有雌激素样作用,对骨关节炎的治疗起着非常积极的作用。由于淫羊藿苷元在分子水平上治疗骨关节炎的机制尚不明确,因此利用网络药理学和生物信息学从分子水平来探究淫羊藿苷元治疗骨关节炎的作用机制... 详细信息

背景:现代药理学研究表明淫羊藿苷元具有雌激素样作用,对骨关节炎的治疗起着非常积极的作用。由于淫羊藿苷元在分子水平上治疗骨关节炎的机制尚不明确,因此利用网络药理学和生物信息学从分子水平来探究淫羊藿苷元治疗骨关节炎的作用机制,可为后期药物研发及疾病治疗提供一定理论依据。目的:基于网络药理学和生物信息学初步探讨淫羊藿苷元治疗骨关节炎的关键分子机制,为骨关节炎的治疗提供新的靶点。方法:通过TCMSP数据库来评估淫羊藿苷元的药物动力学特性,检索GEO数据库中关于淫羊藿苷元和骨关节炎的相关芯片,借助R语言分析差异基因,分别构建淫羊藿苷元和骨关节炎差异基因的蛋白互作网络来明确淫羊藿苷元治疗骨关节炎的关键基因,并在淫羊藿苷元和关键基因之间进行分子对接验证,最后利用DAVID数据库对关键基因进行GO和KEGG通路富集分析。结果与结论:①淫羊藿苷元的口服生物利用度为45.41%,类药性为0.44;②检索GEO数据库获得编号为GSE85871的淫羊藿苷元芯片,利用R语言分析筛选出152个差异基因;检索GEO数据库获得编号为GSE1919的骨关节炎芯片,利用R语言分析筛选出1142个差异基因;③通过GeneMANIA数据库分别构建淫羊藿苷元和骨关节炎作用靶点的PPI网络图,利用R语言映射获得44个关键基因;④通过分子对接验证得到淫羊藿苷元和关键基因之间具有良好的结合活性;⑤通过DAVID数据库富集分析显示,淫羊藿苷元治疗骨关节炎的生物学过程主要涵盖对钙离子及金属离子、类固醇激素、有机磷的反应等,信号通路主要涉及MAPK信号通路、破骨细胞分化通路、PI3K-AKT信号通路、白细胞介素17(IL−17)信号通路等。利用网络药理学和生物信息学对GEO数据库的原始基因芯片数据进行了有效的分析,通过分析芯片内含的生物学信息,不仅能识别目前已知的治疗骨关节炎的相关生物学过程和信号通路,还能发现一些新的生物学过程和信号通路;淫羊藿苷元有望成为治疗骨关节炎的新分子。

关键词：骨关节炎骨淫羊藿苷元生物信息学网络药理学 GEO数据库分子对接

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淫羊藿苷元制备方法及药理活性研究进展

中国实验方剂学杂志 2015年第7期21卷 227-231页

作者：南敏伦李世财赵昱玮吕娜赫玉芳黄金枝赵全成王艳芳吉林农业大学长春130118 吉林省中医药科学院长春130012

鉴于淫羊藿苷元特殊的化学结构、广泛、突出的药理活性、较小的毒副作用等特点,表明淫羊藿苷元具有较高的安全性应用前途。本文通过查阅大量国内外相关参考文献,对近年来发表的淫羊藿苷元的制备方法及其药理活性的研究进行整理和分析,... 详细信息

鉴于淫羊藿苷元特殊的化学结构、广泛、突出的药理活性、较小的毒副作用等特点,表明淫羊藿苷元具有较高的安全性应用前途。本文通过查阅大量国内外相关参考文献,对近年来发表的淫羊藿苷元的制备方法及其药理活性的研究进行整理和分析,为深入开展淫羊藿苷元新制备方法及新药理活性的研究提供参考信息。通过对所查阅文献的分析和总结发现:淫羊藿苷元在淫羊藿体内含量极低,为淫羊藿苷的降解产物,具有雌激素样作用、调节免疫、促进心肌细胞再生和分化、促骨质保护、壮阳、抗肝损伤及延缓肝纤维化、抗肿瘤等多种药理活性。随着国内外对淫羊藿苷元的新药效的发现,未来淫羊藿苷元的国际市场需求很大。因此高效环保地制备淫羊藿苷元的方法将受到广泛的关注。但还缺少对淫羊藿苷元制备方法及药理活性研究的系统回顾与整理。淫羊藿苷元在很多方面较淫羊藿苷及淫羊藿次苷具有更强的药理活性,作为一种新的、低毒和高效的药物,淫羊藿苷元具有广阔的应用空间。为了指导淫羊藿苷元进一步广泛而深入的研究,作者综述了近年来淫羊藿苷元制备方法及药理活性研究的最新进展,发现寻找高效、适合产业化的制备方法将是以后研究的重点及发展方向。为大量制备淫羊藿苷元及合理开发利用提供充足的文献参考依据。

关键词：淫羊藿苷元制备方法酶解法药理活性

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淫羊藿苷元胶囊的药学研究

淫羊藿苷元胶囊的药学研究

作者：陈娟天津医科大学

学位级别：硕士

目的:通过对淫羊藿苷元原料药进行处方前研究建立起科学合理的含量和溶出度测定方法,并筛选出最优的制备技术和工艺处方参数提高淫羊藿苷元的溶解度,以期寻找安全、有效、低毒的制剂手段改善淫羊藿苷元的生物利用度。方法:（1）在处方... 详细信息

目的:通过对淫羊藿苷元原料药进行处方前研究建立起科学合理的含量和溶出度测定方法,并筛选出最优的制备技术和工艺处方参数提高淫羊藿苷元的溶解度,以期寻找安全、有效、低毒的制剂手段改善淫羊藿苷元的生物利用度。方法:（1）在处方前研究中,对淫羊藿苷元的的熔点、溶解度、平衡溶解度和粉体学性质进行考察。（2）在淫羊藿苷元增溶性研究中,首先对包合技术和固体分散技术两种增溶手段进行筛选,结果发现固体分散体增溶效果更为显著,然后从载体材料、制备方法、制备温度、药物载体比例、搅拌时间、溶剂用量、溶出转速等因素进行单因素考察以及从药物载体比例、搅拌时间、制备温度进行正交试验设计优化固体分散体处方。然后,以体外溶出情况验证最优工艺的重现性。（3）结合相溶解度曲线计算相关热力学参数,分析分散反应类型及固体分散反应的机理,辅证最优工艺的科学性及分散反应的稳定性。最后,采用IR、DSC、PXRD对固体分散体进行表征。（4）固体分散体制备成功后,选择胶囊为最终剂型,首先对固体分散体的相关性质进行考察,根据考察结果筛选辅料制备胶囊,然后,按处方分别制得原料药胶囊、物理混合物胶囊及固体分散体胶囊并比较体外溶出,验证固体分散体胶囊的增溶效果。（5）最后对制备成功的固体分散体胶囊进行质量检查和稳定性研究,首先对胶囊的外观、含水量、崩解时限及装量差异进行检查,质量检查合格的基础上依次对胶囊进行影响因素试验和加速试验。结果:结果表明（1）淫羊藿苷元熔点为254.0~254.7℃,在乙醇中微溶,在水中与不同p H的磷酸盐缓冲液中溶解度均低于检测限,即使加入表面活性剂改善效果也较小,但制备成固体分散体后增溶效果显著且在含0.2%吐温的p H6.8 PBS中基本满足漏槽条件,因此选择含0.2%吐温的p H6.8 PBS为溶出介质,并在淫羊藿苷元的理化性质的研究基础上建立了含量及溶出度测定的分析方法。（2）最终确定固体分散体制备最佳方案为采用熔融-溶剂法,以P188为载体材料,药物载体比例为1:4,制备温度55℃,搅拌时间40 min,溶剂用量为40 m L。且试制不同批次固体分散体体外溶出曲线重复性良好（3）?rH、?rS、?rG均小于0,说明淫羊藿苷元固体分散体的形成过程为放热过程,并且是一个熵减的从无序到有序的过程。负的吉布斯自由能说明只要条件达到了,分散反应就可以进行,也就是说本实验发生的分散反应是自发进行的。DSC图谱并不能完全区分物理混合物与固体分散体,而IR?PXRD则显示淫羊藿苷元与淫羊藿苷元/P188物理混合物图谱中的原料药特征峰在固体分散体图谱中基本消失,推测固体分散体制备成功,并以无定形形式存在。（4）固体分散体制备成功后,选择胶囊为最终剂型,首先对固体分散体的相关性质进行考察,结果发现,固体分散体虽然有增溶效果,但同时增加了吸湿性以及降低了流动性,需要合适的辅料改善,试验通过测定混粉的休止角、吸湿性与有关物质等指标筛选助流剂,最终确定助流剂为微粉硅胶,用量为2%。并且,不同批次的固体分散体胶囊批间与批内体外溶出曲线重复性良好。（5）根据中国药典所检测各项质量检查项目均合格,淫羊藿苷元在高温、高湿、光照条件下有关物质有所增加,但仍在允许范围内,且六个月内在铝袋包装的制剂在加速试验条件下各项指标也符合要求。结论:研究证明,淫羊藿苷元对促进骨细胞活性和抑制破骨细胞活性有较显著的作用。具有良好的应用前景。但经研究发现,淫羊藿苷元水溶性极差,在水中的溶解度不足1μg/m L,口服吸收差,生物利用度低下,限制了其药效的发挥,目前并无其相关制剂上市,因此,很有必要研究其理化性质并制备合适制剂以便于临床使用。本研究建立起合理的质量分析方法,对固体分散体中间体及胶囊的处方工艺参数进行了筛选优化成功制备了淫羊藿苷元/P188固体分散体胶囊,且制备的固体分散体胶囊质量与稳定性均较好,为后期临床前及临床研究提供了参考依据。

关键词：淫羊藿苷元固体分散体熔融-溶剂法溶出度质量研究