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耐受性浆细胞样树突状细胞促进关节液间充质干细胞软骨分化研究

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耐受性浆细胞样树突状细胞促进关节液间充质干细胞软骨分化研究

作者：张辉南华大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在(1)探讨吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是否具有诱导浆细胞样树突状细胞(p DCs)耐受性表达的能力;(2)探讨耐受性p DCs对关节液间充质干细胞(MSCs)软骨分化的影响。方法:从膝关节置换术中收集骨关节炎(OA)患者关节液(SF)和... 详细信息

目的:本研究旨在(1)探讨吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)是否具有诱导浆细胞样树突状细胞(p DCs)耐受性表达的能力;(2)探讨耐受性p DCs对关节液间充质干细胞(MSCs)软骨分化的影响。方法:从膝关节置换术中收集骨关节炎(OA)患者关节液(SF)和骨髓。分选p DCs后用流式细胞仪和q PCR检测OA患者SF和骨髓中p DCs的表型。然后,分离培养骨髓来源的DCs。在骨髓来源的DCs培养物中加入TGF-β3(10 ng/m L)刺激p DCs的分化。进一步用IDO1(10 ng/m L)和脂多糖(LPS)(10 ng/m L)培养p DCs,评估p DCs耐受表型的表达情况。流式细胞仪检测p DCs+IDO1和p DCs+LPS细胞培养物中p DCs的表型。然后,q PCR检测IFN-γ、TGF-β1、IL-6基因的m RNA表达。此外,从OA患者的SF中分离并培养间充质干细胞(MSCs)。然后,将IDO诱导的p DCs和LPS诱导的p DCs与MSCs共培养2周,与TGF-β3作为阳性对照和PBS作为阴性对照进行比较,检测软骨分化潜能。共培养诱导之后的骨髓间充质干细胞检测Ⅱ型胶原(COL2A1)、Sox9和蛋白多聚糖的m RNA表达。通过甲苯胺蓝染色检测与tp DCs培养的SF-MSCs中成软骨分化情况。为进一步明确tp DCs如何能促进SF-MSCs成软骨分化,通过q PCR评估tp DCs中IFN-γ、TGF-β1、TGF-β3、IL-1β基因的表达。结果:***患者SF中pDCs的分析显示低百分比(17.9%±2.3%),而OA患者骨髓中c D11cCD123的量(44.6%±2.4%)显著高于正常对照组(13.7%±3.1%)(p样本中的fp DCs较高。IDO1成功表现出改变原有p DCs表型的能力,使不成熟的p DCs表现出tp DCs表型。Tp DCs表现出TGF-β3、TGF-β1的显著释放,显著促进SF-MSCs中Sox9和COL2A1的表达,从而促进软骨分化。

关键词：骨性关节炎浆细胞样树突状细胞间充质干细胞软骨分化

系统性红斑狼疮患者外周血浆细胞样树突状细胞中Toll样受体7的表达及其意义

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系统性红斑狼疮患者外周血浆细胞样树突状细胞中Toll样受体7的表...

作者：刘梦洁蚌埠医学院

学位级别：硕士

目的:检测系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中浆细胞样树突状细胞(pDC)中Toll样受体7(TLR7)的表达,探讨TLR7信号转导途径在SLE发病过程中的作用及其意义。方法:选取2018年3月至8月蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科诊断为SLE的52例住院患... 详细信息

目的:检测系统性红斑狼疮(SLE)患者外周血中浆细胞样树突状细胞(pDC)中Toll样受体7(TLR7)的表达,探讨TLR7信号转导途径在SLE发病过程中的作用及其意义。方法:选取2018年3月至8月蚌埠医学院第一附属医院风湿免疫科诊断为SLE的52例住院患者作为SLE组,选取蚌埠医学院第一附属医院体检中心正常健康人32名作为对照组,利用流式细胞术检测外周血中pDC、mDC的相对计数,以及pDC细胞内TLR7的表达水平,并与主要临床指标和相关实验室参数作相关性分析。结果:(1)SLE组外周血PBMC中pDC相对计数低于对照组,差异有统计学意义(u=5.75,P=0.00),SLE组和正常对照组mDC相对计数差异无统计学意义(t=0.84,P=0.40);(2)感染组SLE患者外周血pDC相对计数低于非感染组,差异有统计学意义(t=4.21,P=0.00),初发组SLE患者外周血mDC相对计数低于复发组,差异有统计学意义(t=2.05,P=0.046),pDC、mDC相对计数在疾病活动组及稳定组、有蛋白尿组及无蛋白尿组、血液系统受累组与非受累组、抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性组及阴性组之间差异均无统计学意义;pDC相对计数与外周血CRP呈现显著负相关关系(r=-0.33,P=0.02);(3)SLE组外周血PBMC内pDC中TLR7细胞的比例高于对照组,差异有统计学意义(u=6.90,P=0.00);(4)血液系统受累组pDC内TLR7细胞比例显著高于无血液系统受累组(u=2.16,P=0.03);(5)TLR7pDC细胞比例在抗dsDNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性组及阴性组之间差异均无统计学意义;TLR7pDC细胞比例和蛋白尿分级呈现显著正相关关系(r=0.34,P=0.01)。结论:SLE患者外周血中pDC、mDC相对计数降低,尤以pDC更为显著,且与感染和复发以及CRP的产生有一定的相关性;SLE患者外周血中表达TLR7的pDC比例显著增高,提示TLR7信号转导通路在SLE的发病过程中可能有重要作用。

关键词：系统性红斑狼疮浆细胞样树突状细胞 Toll样受体7

Toll样受体7及9在慢性粒细胞白血病患者外周血浆细胞样树突状细胞内的表达

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Toll样受体7及9在慢性粒细胞白血病患者外周血浆细胞样树突状细胞...

作者：段丽芳兰州大学

学位级别：硕士

目的：慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是造血干细胞的恶性增殖性疾病。随着对其免疫发病机制的深入研究,免疫治疗已成为治疗白血病尤其是清除微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）方面的研究热点。浆细... 详细信息

目的：慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia, CML）是造血干细胞的恶性增殖性疾病。随着对其免疫发病机制的深入研究,免疫治疗已成为治疗白血病尤其是清除微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）方面的研究热点。浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells, pDCs）通过分泌IFN-α及其他细胞因子连接固有免疫及适应性免疫,是体内产生IFN-α的最主要的细胞,且IFN-α对CML疗效确切。已有研究证实CML患者外周血pDCs数量和功能缺陷,但对于其功能缺陷的原因仍不清楚,而TLR7及TLR9是pDCs内重要的模式识别受体,参与调节IFN-α的产生,对CML源pDCs内TLR7和TLR9表达情况国内外尚无研究。本实验通过检测TLR7mRNA及TLR9mRNA在CML患者外周血pDCs内的表达水平及pDCs分泌IFN-α的能力,探讨pDCs功能缺陷的主要原因,进一步阐述TLR7和TLR9在CML发病中的作用,为CML免疫治疗提供新的理论依据。方法：Ficoll密度梯度离心法分离初诊未治、缓解期CML及健康对照外周血单个核细胞,免疫磁珠阳性分选pDCs, CpG ODN22161μmoL/L与pDCs在37℃、5%CO2孵箱共培养24h,用ELISA试剂盒检测上清液中IFN-α含量;Real time-PCR检测pDCs内TLR7、TLR9mRNA表达水平。结果：初诊组pDCs产生的IFN-α （408.61±77.11） ng/L明显低于正常对照组（651.67±93.39）ng/L（P＜0.05）,缓解组pDCs产生的IFN-α （611.39±84.86）ng/L高于初诊组(（P＜0.05）,但与及正常对照相比无统计学差异（P＞0.05）。初诊组pDCs内TLR7mRNA、TLR9mRNA表达分别为[（0.34±0.11）、（0.44±0.15）]明显低于正常对照组（P＜0.05）;缓解组pDCs内TLR7mRNA、TLR9mRNA表达分别为[（0.93±0.21）、（0.94±0.18）]高于初诊组（P＜0.05）,但与正常对照组相比无统计学差异（P＞0.05）。结论：CML患者pDCs内TLR7和TLR9降低,分泌IFN-α水平下降,是pDCs功能缺陷的主要原因,参与CML发病。

关键词：慢性粒细胞白血病浆细胞样树突状细胞 Toll样受体7 Toll样受体9

衣原体蛋白pGP3及其M段对浆细胞样树突状细胞活化的研究

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衣原体蛋白pGP3及其M段对浆细胞样树突状细胞活化的研究

作者：吴颖烨天津医科大学

学位级别：硕士

[目的]研究衣原体蛋白pGP3及其中间段pGP3M通过结合LL-37对浆细胞样树突状细胞活化的影响。[方法]通过DNA抽提试剂盒提取银屑病患者皮损中总DNA,琼脂糖凝胶电泳验证提取结果,紫外分光光度法检测其浓度。取健康者新鲜血,使用人外周血淋... 详细信息

[目的]研究衣原体蛋白pGP3及其中间段pGP3M通过结合LL-37对浆细胞样树突状细胞活化的影响。[方法]通过DNA抽提试剂盒提取银屑病患者皮损中总DNA,琼脂糖凝胶电泳验证提取结果,紫外分光光度法检测其浓度。取健康者新鲜血,使用人外周血淋巴细胞分离液（FICOLL配置）分离单个核细胞,用CD304（BDCA-4/Neuropilin-1）树突状细胞分离试剂盒（Miltenyi Biotec）纯化p DCs。使用流式细胞术检测分离后p DCs纯度。将纯化后的p DCs分为7组,接种于96孔圆形底板中,加入含10%FBS的RPMI 1640。将不同浓度的蛋白pGP3（10ug/ml）、pGP3（100ug/ml）、pGP3M（10ug/ml）、pGP3M（100ug/ml）分别与LL-37（10ug/ml）在37℃下预先混合培养,后将蛋白与LL-37的混合物分别与DNA（30ug/ml）进行预混合培养30 min,然后将混合物加入p DCs培养物中共培养,37℃,24h。收集刺激后的p DCs上清液。用ELISA试剂盒检测人IFN-α和IL-6水平。最后统计所有结果数据,分析比较pGP3及pGP3M结合LL-37后对浆细胞样树突状细胞分泌炎性因子水平的影响。[结果]pGP3及pGP3M干预组较LL-37组中INF-α表达水平下调,高浓度组较低浓度组下降更显著（P＜0.05）。pGP3及pGP3M干预组较LL-37组中IL-6表达水平上调,高浓度组较低浓度组升高更显著（P＜0.05）。[结论]衣原体蛋白pGP3及其M段蛋白结合LL-37后对浆细胞样树突状细胞分泌INF-α呈抑制作用,对IL-6的分泌呈刺激作用。

关键词：银屑病 pGP3 pGP3M 浆细胞样树突状细胞 LL-37

BDCA2对CpG ODN激活的浆细胞样树突状细胞（pDCs）的负相调控作用

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BDCA2对CpG ODN激活的浆细胞样树突状细胞（pDCs）的负相调控作用

作者：吴萍萍浙江大学

学位级别：硕士

Ⅰ型干扰素产生细胞(Type 1 interferon producing cells,IPCs)又称为浆细胞样树突状细胞前体(plasmacytoid dendritic cell precursors,pDCs),代表一类占外周血单核细胞的0.2%-0.8%、表型为CD123CD4CD11cLin(CD3,CD14,CD16,CD19,CD56)的特异性细胞亚群。与以往的树突状细胞不同,pDCs在形态上表面光滑、圆形类似于淋巴细胞样;在TLR受体表达上,单核细胞表达TLR1、2、4、5、6、8,髓系树突状细胞(mDC)表达TLR3,而pDCs则表达单链病毒RNA配体TLR7和DNA病毒及CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG ODN)的配体TLR9,从而决定了他们对不同抗原的应答类型和强度;pDCs的一个突出特征是在病毒、CpGODN刺激下可以迅速分泌大量的Ⅰ型干扰素,从而发挥抗病毒效应,并在抗病毒免疫应答中进一步促进NK细胞、B细胞、T细胞和髓系树突状细胞的作用。同时pDCs在自身分泌的Ⅰ型干扰素和TNF-α等细胞因子的作用下向成熟DC分化。因此,pDCs在机体抵抗病毒感染,以及在自身免疫性疾病及肿瘤的发生发展方面发挥着重要的免疫调控作用。 BDCA2是一类含有213个氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白,属于钙依赖性凝集素家族。BDCA2是pDCs的特异性表面分子,在外周血和骨髓中无一例外地表达于LinCD4CD123CD11cCD45RA BDCA-1BDCA-3的pDCs,同时在骨髓中,一小群细胞亦表达较低水平的BDCA2,该群CD34CD45RABDCA-2细胞直接来源于CD34 CD45RA-BDCA-2-定向造血干细胞(hematopoietic progenitor cells,HPCs),被认为是pDCs的前体细胞。尽管BDCA-2胞浆区缺乏已知的信号基序,但目前认为BDCA-2是一类信号受体。用抗BDCA-2的单克隆抗体AC144作用于靶细胞以激活BDCA2,可致src家族蛋白酪氨酸激酶依赖的胞浆区钙的内移,并使胞内蛋白的酪氨酸磷酸化。此外,pDCs还可有效地呈递该抗原至T细胞。因此,BDCA2被认为可介导内吞。但是否BDCA2具有捕获抗原的生理学作用仍待进一步研究。

关键词：浆细胞样树突状细胞 BDCA2 CpG ODN CD4+T细胞系统性红斑狼疮

新疆维吾尔族SLE患者外周血浆细胞样树突状细胞的变化及意义

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现代免疫学 2018年第6期38卷 483-487页

作者：张继云哈利杨今言赵旌李文艳新疆医科大学第二附属医院乌鲁木齐830000

本文通过研究新疆维吾尔族SLE患者外周血pDC的变化,探讨其在维吾尔族SLE发病中的作用。采用流式细胞术检测外周血pDC水平,ELISA检测血清IFN-α、IL-23浓度。研究发现SLE患者外周血pDC水平显著低于正常对照组,其中SLE活动组水平明显低于... 详细信息

本文通过研究新疆维吾尔族SLE患者外周血pDC的变化,探讨其在维吾尔族SLE发病中的作用。采用流式细胞术检测外周血pDC水平,ELISA检测血清IFN-α、IL-23浓度。研究发现SLE患者外周血pDC水平显著低于正常对照组,其中SLE活动组水平明显低于缓解组,其pDC水平与SLE活动性指数(SLE disease activity index,SLEDAI)评分呈负相关;SLE患者血清IFN-α、IL-23水平明显升高,且两者浓度与pDC水平呈正相关。上述结果提示,维吾尔族SLE患者外周血pDC水平显著降低,并且与病情活动度相关,其相应细胞因子表达异常,引发机体的免疫异常,从而导致疾病的发生发展。

关键词：系统性红斑狼疮浆细胞样树突状细胞干扰素α 白介素23

HIV-1病毒与浆细胞样树突状细胞的相互作用

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中国比较医学杂志 2017年第6期27卷 77-81页

作者：彭卓颖薛婧魏强北京协和医学院比较医学中心中国医学科学院医学实验动物研究所卫生部人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京100021

浆细胞样树突状细胞(plamcytoid dendritic cells,pDCs)是一类可以产生大量Ⅰ型干扰素(interferonα,IFN-α)的固有免疫细胞。在人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)急性感染期,pDCs通过分泌IFN-α抑制病毒复制并激活适应性免疫应答。在HIV慢性感染期,pDCs通过调节免疫细胞发挥免疫抑制的作用,不断破坏淋巴细胞,从而造成免疫系统崩溃,促进疾病进程。本文将就HIV-1与pDCs之间的相互作用做一综述。

关键词：浆细胞样树突状细胞人类免疫缺陷病毒 Ⅰ型干扰素

紫外线诱导表达的Chemerin对狼疮皮损局部的浆细胞样树突状细胞归巢及活化作用的研究

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紫外线诱导表达的Chemerin对狼疮皮损局部的浆细胞样树突状细胞归...

作者：殷琪立复旦大学

学位级别：硕士

红斑狼疮是一种常见的自身免疫疾病,皮肤损伤是最常见的临床症状之一,亦可累及全身多脏器病变。紫外线是一种常见的环境因素,可诱发或加重皮肤损伤,甚至可加重红斑狼疮的系统症状。中波紫外线UVB (290nm-320nm)多作用于表皮细胞DNA和蛋... 详细信息

红斑狼疮是一种常见的自身免疫疾病,皮肤损伤是最常见的临床症状之一,亦可累及全身多脏器病变。紫外线是一种常见的环境因素,可诱发或加重皮肤损伤,甚至可加重红斑狼疮的系统症状。中波紫外线UVB (290nm-320nm)多作用于表皮细胞DNA和蛋白质,引起角质形成细胞凋亡和炎性因子释放。大量持续的细胞凋亡/坏死所释放的自身抗原可能导致自身抗体的产生,自身抗原抗体结合所形成的免疫复合物进一步活化多种效应机制,导致皮损的发生。浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells, pDCs)是一类主要存在于外周血循环的固有免疫细胞,通过其胞内表达的Toll样受体来识别病毒核酸,活化后分泌Ⅰ型干扰素来抑制病毒复制,并参与启动适应性免疫应答。临床研究发现,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)病人的血清α干扰素(interferon-α,IFN-a)的浓度与患者病情的严重程度相关。研究发现,UVB照射的SLE患者皮损处可检测到更多的Ⅰ型干扰素相关蛋白,提示UVB照射可能影响皮肤局部pDCs的招募与活化。在自身免疫性疾病中,pDCs可通过胞内受体识别自身DNA/RNA受到活化,大量分泌IFN-α。然而,介导外周血循环的pDCs迁移到到局部皮肤组织的分子机制尚不清楚。 Chemerin是最近发现的一种具有趋化作用的蛋白,ChemR23是其研究最多的受体,在多种免疫细胞和非免疫细胞表面表达,如未成熟的髓样树突状细胞、pDCs、巨噬细胞、内皮细胞等。Chemerin以无活性的Prochemerin前体形式被分泌到胞外。Prochemerin可能来源于组织上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞。炎症环境中聚集的中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶可水解Prochemerin羧基端若干个氨基酸,将其转化为有活性的Chemerin.提示Chemerin的活化与炎症的发生发展密切相关。临床研究发现在狼疮患者皮损处可检测到上调表达的Chemerin,提示Chemerin可能参与狼疮皮损的形成,但目前对影响Chemerin表达的调控因素尚不清楚。本研究以UVB照射造成的皮肤损伤为模型,检测了UVB照射后皮肤的Chemerin表达水平和pDCs皮下浸润的程度,初步探索了Chemerin对pDCs的皮肤归巢和活化的影响。我们首次证实,紫外线照射上调皮肤的Chemerin表达水平和pDCs的皮下浸润,且狼疮易感小鼠对于紫外线更为敏感,表现为MRL/lpr小鼠Chemerin表达水平和pDCs皮下浸润程度显著高于普通品系小鼠。我们进一步发现UVB照射皮肤导致与pDCs活化相关的基因的表达水平上调,体外Chemerin的刺激促使骨髓来源的pDCs的成熟以及上调其炎性因子的表达水平。总的来说,我们的研究提示Chemerin可能通过诱导pDCs的皮肤归巢和活化,在紫外线诱发和／或加重狼疮皮损过程中发挥重要作用。这样,Chemerin可能作为治疗光敏性狼疮皮损的一个有效的分子靶点。

关键词：紫外线 UVB Chemerin 狼疮皮损浆细胞样树突状细胞

白芍总苷对原发性干燥综合征浆细胞样树突状细胞影响

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白芍总苷对原发性干燥综合征浆细胞样树突状细胞影响

作者：李晓玲安徽医科大学

学位级别：硕士

目的:分析p DC在p SS外周血中表达和唇腺组织中浸润情况,白芍总苷(total glucosides of paeony,TGP)对原发性干燥综合征(primary Sj?gren’s syndrome,p SS)患者外周血浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells,p DCs)的影响,探讨白芍总苷对原发性干燥综合征的治疗作用机制。方法:募集17例新发的原发性干燥综合征患者作为疾病组,予以白芍总苷每日1.8克(0.6g tid)治疗3月,健康成人17例作为对照组,收集疾病组治疗前后临床及实验室资料,包括血常规、血沉、免疫球蛋白等,评估ESSDAI评分;分别收集疾病组白芍总苷治疗前、治疗后及对照组外周全血5ml,EDTA抗凝,提取血浆1ml,密度梯度离心法分得外周血单个核细胞(PBMC),采用流式细胞术检测3组p DCs(Lin-CD123+HLA-DR+)及其表面CD32、CD86、CXCR4和Bly S表达情况,Flow Jo 7.6.1软件分析;ELISA法检测疾病组白芍总苷治疗前、治疗后及对照组血浆IFN-α,IL-6,TNF-α水平;收集25例唇腺活检证实为灶性淋巴细胞浸润的原发性干燥综合征患者唇腺组织,免疫组化法检测唇腺组织p DCs(IL-3R/CD123+)浸润及p DCs表达CD32+、CXCR4+情况。结果:1、pSS患者外周血pDCs比例较健康对照组下降(0.017±0.012,0.028±0.01;q=3.451,p细胞因子IL-6,TNF-α表达。

关键词：原发性干燥综合征白芍总苷浆细胞样树突状细胞 TNF-α IFN-α IL-6