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新的流感病毒抑制剂

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生物制品快讯 2002年第12期 13-14页

作者：莫华

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新型禽流感病毒抑制剂可用于研制抗病毒新药

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临床荟萃 2009年第20期24卷 1770-1770页

香港和美国科学家联合宣布,他们找到了一种能够有效抑制流感病毒、包括H5N1禽流感病毒繁殖的化合物,研究发表在最新一期的《生物化学》杂志上。[第一段]

关键词：流感病毒抑制剂抗病毒新药研制美国科学家病毒繁殖 H5N1 生物化学化合物

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应用假病毒模型寻找H5NI高致病流感病毒侵入抑制剂

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中国药理通讯 2009年第2期26卷 49-49页

作者：曹颖莉杨森李英霞陈虹郭颖中国医学科学院＆北京协和医学院药物研究所药理室北京100050 武警医学院生药教研室天津300162 中国海洋大学药物合成一室青岛266003

目的：建立不同亚型流感病毒侵入环节的细胞水平重组病毒药理筛选模型，并应用该模型筛选流感病毒侵入抑制剂。方法：将表达流感病毒外壳蛋白（hemagglutinin，HA）质粒和HIV-1核心基因共转染至病毒生成细胞，生成由HA包装HIV核心的重... 详细信息

目的：建立不同亚型流感病毒侵入环节的细胞水平重组病毒药理筛选模型，并应用该模型筛选流感病毒侵入抑制剂。方法：将表达流感病毒外壳蛋白（hemagglutinin，HA）质粒和HIV-1核心基因共转染至病毒生成细胞，生成由HA包装HIV核心的重组病毒颗粒，简称HA／HIV模型，HIV-1核心基因上携带的报告基因的表达水平可以反映感染水平。在筛选过程中，以VSVG／HIV模型作为特异性对照模型，以HA抗体作为阳性对照。结果：成功构建了两种H5N1亚型和-种H5N2亚型的流感病毒侵入为靶标的药理筛选模型，HA抗体可以成功抑制HA／HIV假病毒颗粒的侵入。应用以上模型筛选了2000余个化合物，其中发现三个海洋来源的化合物YCUA-6、YC-72、GC-29可以剂量依赖性抑制三种不同亚型流感病毒HA介导的侵入，其IC50均在1～10μM之间。结论：目前针对流感病毒的侵入环节尚无有效的药物，本研究首次建立了以流感病毒侵入环节为靶标的药物筛选模型，发现三个海洋来源化合物单体YCUA-6、YC-72、GC-29可有效抑制H5N1高致病流感病毒的侵入，本研究提供了流感病毒侵入抑制剂的先导化合物，为研发新靶点和新结构类型的流感病毒抑制剂建立了筛选和物质平台。

关键词：流感病毒抑制剂侵入抑制剂病毒模型致病药物筛选模型 H5N1亚型 HIV-1 先导化合物

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流感病毒HA与NA双抑制药物分子设计研究

流感病毒HA与NA双抑制药物分子设计研究

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作者：干作飞广西师范学院

学位级别：硕士

流感病毒在人类世界的强致病和不断变异给人类的健康造成了持续的威胁,迫切需要研究新型抗流感病毒药物特别是广谱的抗流感病毒药物。基于结构的新药研究和基于靶点受体的新药研究随着计算机技术的发展得到了快速应用。伴随着相关计算... 详细信息

流感病毒在人类世界的强致病和不断变异给人类的健康造成了持续的威胁,迫切需要研究新型抗流感病毒药物特别是广谱的抗流感病毒药物。基于结构的新药研究和基于靶点受体的新药研究随着计算机技术的发展得到了快速应用。伴随着相关计算程序和理论分析的支持开展新药物设计研究成为可能。本论文共五个章节,主要采用Gaussian 09结构计算软件和统计分析手段进行药物研究与设计,第一章为研究简要,第二章是新型嘧啶类化合物作为神经氨酸酶(NA,Neuraminidase)抑制剂的量子化学研究,第三章是N取代奥斯他韦衍生物作为NA抑制剂的QSAR研究,第四章是苯磺酰胺类衍生物作为HA(HA,Hemagglutinin)的QSAR研究,第五章是对NA和HA双抑制的分子设计研究。第一章:简述了计算机辅助药物分子设计中的量子化学研究方法。对流感病毒的结构与特征进行了介绍。介绍了抗流感病毒药物的研究方向和研究现状以及面临的一些问题。由于HA与NA在流感病毒复制过程中都与唾液酸相关,NA和HA抑制剂研究也都以唾液酸为底物展开,因而创新性的提出研究对HA和NA双抑制作用的药物分子设计研究是具有重要意义的。第二章:文献报道了6-氧代-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-羧酸衍生物对NA抑制剂具有不错的抑制活性,选定活性好的几个分子运用密度泛函理论进行量子化学计算研究,结合文献报道的嘧啶化合物对NA抑制活性数据进行分析,得到嘧啶类化合物结构与NA抑制活性的构效关系。为进一步研究NA抑制剂结构与NA抑制活性的构效关系提供理论依据。第三章:奥斯他韦作为当前主要使用的NA抑制剂,由于口服利用度差和耐药性的出现,奥斯他韦衍生物研究成为新型NA抑制剂的重要研究方向。本章根据文献报道的系列N取代奥斯他韦衍生物的结构与抑制活性信息,利用DFT方法对化合物量子化学信息进行计算,使用QSAR方法构建N取代奥斯他韦衍生物抑制NA活性的定量构效关系方程,为设计双抑制作用的新分子提供理论支持。第四章:文献报道了苯磺酰胺类衍生物对HA具有较好的抑制活性,本章根据文献报道的系列苯磺酰胺类衍生物的结构与抑制活性信息,利用DFT方法对化合物进行计算研究,使用QSAR方法构建苯磺酰胺类衍生物抑制HA活性的定量构效关系方程,为设计双抑制作用的新分子提供理论支持。第五章:根据第三章和第四章的定量构效关系方程并结合NA与HA的活性中心结构特点设计新型具有双抑制作用的流感病毒药物分子,设计出的分子运用DFT方法进行结构计算,计算的结构参数分别带入方程都得到了很好的理论预测值,但也有些分子理论预测值不好,通过分析为进一步设计高抑制活性的双抑制抗流感病毒药物分子提供理论指导。

关键词：双抑制作用定量构效关系密度泛函流感病毒抑制剂活性预测分子设计

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多价硫连接唾液酸高聚物的合成及其抗流感活性研究

多价硫连接唾液酸高聚物的合成及其抗流感活性研究

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中国化学会第三届全国糖化学会议

作者：于耀杨杨天津科技大学生物工程学院

流感病毒神经氨酸酶（NA）存在于A、B型流感病毒表面,在流感病毒复制、扩散过程中起到重要作用,我们针对该酶设计流感病毒抑制剂,神经氨酸酶的天然配体是唾液酸（SA）,但其与唾液酸结合力较弱,因此我们对其天然配体唾液酸进行结构修饰,... 详细信息

流感病毒神经氨酸酶（NA）存在于A、B型流感病毒表面,在流感病毒复制、扩散过程中起到重要作用,我们针对该酶设计流感病毒抑制剂,神经氨酸酶的天然配体是唾液酸（SA）,但其与唾液酸结合力较弱,因此我们对其天然配体唾液酸进行结构修饰,在唾液酸4位引入胍基以提高与神经氨酸酶的结合力。NA可识别并水解唾液酸氧苷键,为此我们在唾液酸2位引入硫原子以避免NA水解。由于流感病毒表面NA呈蘑菇状的四聚体多拷贝分布,同时迄今为止针对糖类药物最成功的改造是采用多价效应对具有活性的寡糖小分子进行多价修饰,由此我们选用具有较多化学修饰位点的聚（乙烯基甲醚-alt-马来酸酐）作为骨架得到聚合度较高的多价硫连接唾液酸高聚物。最终我们成功构建出硫连接唾液酸单体（SG）以及多价硫连接唾液酸高聚物（SG-PM）作为流感病毒神经氨酸酶抑制剂。利用核磁、体积排阻色谱对化合物成功进行表征,NA酶活抑制实验结果显示SG-PM和SG较SA对N1和N2蛋白的抑制活性有了显著提高,SG-PM抑制活性达到了纳摩尔水平。细胞水平实验结果显示SG-PM对流感病毒的抑制活性同样达到了纳摩尔级别,随后进行的细胞毒性实验证明该高聚物具有较低的细胞毒性。与此同时,我们发现SG-PM不仅对流感病毒后期释放起到抑制作用,也在流感病毒前期入侵宿主细胞时存在抑制作用,该机制我们正在进行深入研究。前期研究成果证明硫连接唾液酸高聚物具有较好的抗流感活性,是一种具有发展前景的流感病毒抑制剂。

关键词：流感唾液酸流感病毒抑制剂多价

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香港研发2种新药

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今日药学 2010年第4期20卷 I0004-I0004页

近日，香港理工大学研究人员成功研发出新一代靶向抗癌药物BCA，用于对抗多种癌症。此外，香港大学医学院与加拿大的研究人员合作研发出新的禽流感病毒抑制剂。

关键词：香港理工大学流感病毒抑制剂香港大学医学院新药靶向抗癌药物研究人员 BCA 加拿大

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