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氨磷汀与香菇多糖及细胞因子联合应用对辐射损伤小鼠的保护作用

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中国药学杂志 2023年第5期58卷 403-409页

作者：刘玉明江叔奇蒋定文何颖李珂娴侯登勇海军特色医学中心上海200433 浙江中医药大学杭州310053

目的探讨氨磷汀(amfostine,别名WR-2721)与香菇多糖(Lentian,LNT)、重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)、重组人白介素-11(recombinant human Iinterleukin-11,rhIL-11)联合应用对辐射损伤小鼠的协同保护作用,为急性放射损伤的临床治疗提供一种新的治疗方案。方法取70只ICR小鼠,分为7组,分别为对照组、模型组、5个用药组,除对照组外,其他组用60Co-γ射线1次照射,剂量率为0.8 Gy·min^(-1),累积剂量为5.0 Gy。测定小鼠照前第3天、照后第3、7及14天的血常规,照后14 d处死小鼠,测定小鼠睾丸指数、骨髓DNA、骨髓有核细胞数、小鼠精子总数及睾酮和雌二醇含量。结果WR-272与LNT、rhIL-11、rhG-CSF联合应用在白细胞、红细胞、血红蛋白指标中有促进恢复的作用(P<0.05或P<0.01),小鼠睾丸指数、骨髓DNA含量、骨髓有核细胞数及小鼠精子总数均有恢复作用。结论WR-2721与LNT、rhIL-11、rhG-CSF联合应用具有较好的协同保护作用,是急性放射损伤治疗的一种较好的用药方案。

关键词：协同作用电离辐射氨磷汀香菇多糖细胞因子

氨磷汀通过上调PKM2表达增强肾近端小管上皮细胞抵抗顺铂毒性

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陆军军医大学学报 2023年第5期45卷 433-440页

作者：薛嵘马金刚李莹屏张健高佩娟黄文辉杨晓军李小丽甘肃省人民医院肾内科兰州730000 甘肃省人民医院普外科兰州730000 西宁联勤保障中心药品仪器监督检验站兰州730050

目的探究氨磷汀缓解顺铂肾毒性的分子机制。方法在肾近端小管上皮细胞系HK-2及原代细胞中,采用CCK-8细胞活性实验检测氨磷汀对顺铂细胞毒性的抑制作用。通过在线数据库tabula-muris分析肾脏组织各细胞亚群PKM2的表达。通过流式细胞术检... 详细信息

目的探究氨磷汀缓解顺铂肾毒性的分子机制。方法在肾近端小管上皮细胞系HK-2及原代细胞中,采用CCK-8细胞活性实验检测氨磷汀对顺铂细胞毒性的抑制作用。通过在线数据库tabula-muris分析肾脏组织各细胞亚群PKM2的表达。通过流式细胞术检测细胞凋亡比例。通过荧光定量PCR和蛋白免疫印迹实验检测细胞中PKM2基因表达。通过小RNA干扰技术敲低细胞中PKM2基因表达。结果氨磷汀显著增强HK-2细胞和原代肾近端小管上皮细胞抵抗顺铂的毒性。在顺铂处理的细胞中,随着氨磷汀浓度的增加,细胞的活力从0.37增加到0.45至0.77(P氨磷汀浓度的增加,HK-2细胞中PKM2基因表达依次增加,在1μmol/L浓度时增加到8.76倍(P氨磷汀对顺铂的细胞毒性的保护作用显著受到抑制。顺铂诱导的细胞凋亡比例、标志蛋白Cleaved-PARP和Cleaved-caspase3的表达被氨磷汀显著抑制。单细胞数据分析的结果表明,相对于肾脏组织其他细胞亚群,PKM2在肾近端小管上皮细胞中表达最低。结论氨磷汀通过上调肾近端小管上皮细胞PKM2的表达抑制顺铂诱导的细胞凋亡,从而缓解顺铂的细胞毒性。

关键词：氨磷汀肾近端小管上皮细胞 PKM2 顺铂毒性

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氨磷汀对乳腺癌化疗患者心脏功能的影响

郑州大学学报（医学版） 2022年第2期57卷 275-279页

作者：董静祝万洁司元元郑州大学第二附属医院心血管内科郑州450014

目的:探讨氨磷汀对乳腺癌化疗患者心电图、左室射血分数(LVEF)和血清B型脑钠肽(BNP)、心肌酶谱的影响。方法:选取88例乳腺癌化疗患者,分为对照组(43例)与试验组(45例)。2组均给予右丙亚胺治疗,试验组加以氨磷汀治疗。检测2组患者治疗前... 详细信息

目的:探讨氨磷汀对乳腺癌化疗患者心电图、左室射血分数(LVEF)和血清B型脑钠肽(BNP)、心肌酶谱的影响。方法:选取88例乳腺癌化疗患者,分为对照组(43例)与试验组(45例)。2组均给予右丙亚胺治疗,试验组加以氨磷汀治疗。检测2组患者治疗前和治疗4周后血清心肌酶谱、BNP、LVEF,观察治疗后心电图变化,观察临床疗效,并统计不良反应。结果:试验组治疗后心电图异常发生率低于对照组(P=0.033)。2组患者治疗后血清肌酸激酶(CK)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平均高于治疗前,且试验组治疗前后差值小于对照组(P氨磷汀具有阻滞蒽环类药物所致心脏毒性的作用。

关键词：乳腺癌化疗氨磷汀心电图心肌酶谱 B型脑钠肽左室射血分数

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氨磷汀对氢醌诱导细胞凋亡的保护作用

中华劳动卫生职业病杂志 2004年第3期22卷 165-167页

作者：陈怡俞康吴建波张君丽胡旭东蒋磊章圣辉胡晓霞高申孟浙江省温州医学院附属第一医院血液科 325000 浙江省温州医学院附属第一医院医学科学研究所 325000

目的　研究体外培养条件下氨磷汀对氢醌诱导的骨髓单个核细胞凋亡的影响 ,探讨氨磷汀对苯骨髓毒性的抑制作用。方法　分离人骨髓单个核细胞 ,分成空白对照组、氨磷汀组、氨磷汀+氢醌组和氢醌组。培养后 ,采用HT荧光染色观察形态学变化 ,... 详细信息

目的　研究体外培养条件下氨磷汀对氢醌诱导的骨髓单个核细胞凋亡的影响 ,探讨氨磷汀对苯骨髓毒性的抑制作用。方法　分离人骨髓单个核细胞 ,分成空白对照组、氨磷汀组、氨磷汀+氢醌组和氢醌组。培养后 ,采用HT荧光染色观察形态学变化 ,DNA片段的琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡 ,流式细胞术ANNEXINV FITC加碘化丙啶 (PI)双染定量检测不同时间细胞凋亡率和坏死率的变化。结果　培养 10h后氢醌组可见大量的凋亡细胞 ,氨磷汀加氢醌组凋亡细胞明显减少 ,差异有显著性 (P 氨磷汀加氢醌组细胞凋亡率明显低于氢醌组 ,差异有显著性 (P 氨磷汀加氢醌组的细胞坏死率明显低于氢醌组 ,差异有显著性 (P 氨磷汀能抑制氢醌诱导的骨髓单个核细胞凋亡和减少坏死。

关键词：氨磷汀氢醌细胞凋亡体外培养 HT荧光染色电泳检测流式细胞术检测苯中毒

氨磷汀预防消化道肿瘤草酸铂化疗引起的神经毒性

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癌症 2008年第10期27卷 1117-1120页

作者：鲁培樊青霞王留兴王鑫宗红王瑞林郑州大学第一附属医院肿瘤科河南郑州450052

背景与目的:草酸铂广泛用于消化道肿瘤的化疗,突出的神经毒性限制了剂量和疗效的提高。本研究旨在评价氨磷汀对草酸铂神经毒性的防治效果。方法:92例FOLFOX4方案化疗的结直肠癌、胃癌患者,随机进入氨磷汀组(草酸铂前静脉注射氨磷汀500mg... 详细信息

背景与目的:草酸铂广泛用于消化道肿瘤的化疗,突出的神经毒性限制了剂量和疗效的提高。本研究旨在评价氨磷汀对草酸铂神经毒性的防治效果。方法:92例FOLFOX4方案化疗的结直肠癌、胃癌患者,随机进入氨磷汀组(草酸铂前静脉注射氨磷汀500mg/m2,n=46)或对照组(草酸铂前静脉注射还原性谷胱甘肽1500mg/m2,n=46)。每化疗2周期详细评价神经毒性。结果:氨磷汀组Ⅰ～Ⅱ度和Ⅲ～Ⅳ度神经毒性发生率与对照组相比,分别为10.9%:73.9%(P氨汀组因化疗毒性的方案改变明显少于对照组(4.3%:23.9%,P=0.007)。化疗近期有效率氨磷汀组与对照组差异无显著性(44.4%:38.5%,P=0.659)。结论:氨磷汀对含草酸铂方案化疗的神经毒性有明显防治作用,不降低化疗疗效。

关键词：胃肿瘤结肠肿瘤化学疗法草酸铂神经毒性氨磷汀预防

氨磷汀对顺铂肾毒性损伤的保护作用及其机制的研究

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中华肿瘤杂志 2006年第1期28卷 8-12页

作者：郭晔刘晔许立功郭慕依复旦大学附属肿瘤医院化疗科上海200032 复旦大学上海医学院病理学系

目的观察顺铂的肾毒性损伤部位、形式与肾功能检查结果的相关性,以了解细胞凋亡的发生机制和氨磷汀的保护机制是否与肾组织Fas和FasL表达改变有关。方法随机将大鼠分成3组,即对照组(生理盐水)、顺铂组(6mg/kg)和氨磷汀组(顺铂6mg/kg+氨... 详细信息

目的观察顺铂的肾毒性损伤部位、形式与肾功能检查结果的相关性,以了解细胞凋亡的发生机制和氨磷汀的保护机制是否与肾组织Fas和FasL表达改变有关。方法随机将大鼠分成3组,即对照组(生理盐水)、顺铂组(6mg/kg)和氨磷汀组(顺铂6mg/kg+氨磷汀200mg/kg),取其血清标本和肾组织,分别做血清BUN、Cr检测和肾组织病理学检查,并用原位缺口末端标记法(TUNEL)做肾组织凋亡细胞检测、Fas和FasL免疫组化染色,再用图像分析软件对其做阳性细胞计数和染色总灰度值测定。结果顺铂组动物血清BUN、Cr值均明显高于对照组和氨磷汀保护组,3d时,差异已有统计学意义(P氨磷汀组(P值均氨磷汀组(P值均氨磷汀对顺铂的肾毒性损伤有保护作用,其机制可能与抑制肾组织Fas和FasL的表达有关。

关键词：顺铂肾毒性损伤氨磷汀细胞凋亡

氨磷汀和维生素E对顺铂导致大鼠卵巢功能损伤作用机制探讨

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社区医学杂志 2023年第11期21卷 573-578页

作者：彭红发蒋静静王惠兰杜辉河北医科大学第二医院妇科河北石家庄050000 河北省人民医院产科河北石家庄050001

目的探讨氨磷汀和维生素E是否可减轻顺铂对大鼠卵巢功能的损伤及其作用机制。方法将40只雌性SD大鼠随机分为顺铂组(A组)、顺铂+维生素E组(B组)、顺铂+氨磷汀组(C组)、空白对照组(D组)4组,每组10只。D组大鼠正常饲养。A、B、C组大鼠于... 详细信息

目的探讨氨磷汀和维生素E是否可减轻顺铂对大鼠卵巢功能的损伤及其作用机制。方法将40只雌性SD大鼠随机分为顺铂组(A组)、顺铂+维生素E组(B组)、顺铂+氨磷汀组(C组)、空白对照组(D组)4组,每组10只。D组大鼠正常饲养。A、B、C组大鼠于实验的第1天、第8天分别给予顺铂6 mg/kg腹腔注射;B组大鼠再于实验开始后每日给予维生素E 100 mg/kg灌胃,共13 d;C组大鼠再于实验第1天、第8天分别给予氨磷汀200 mg/kg腹腔注射。实验第14天处死大鼠,取腹主动脉血清,ELISA法检测雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)值。取左卵巢组织4%甲醛固定石蜡包埋切片后HE染色,光镜下对各组大鼠卵巢的各级卵泡记数;取右卵巢组织提取细胞胞质,通过WST-1法测胞质超氧化物歧化酶(SOD)活性值。结果 A组原始卵泡数为(12.70±2.79)个,与B组的(19.30±2.79)个比较,差异有统计学意义,P=0.001;与C组的(22.00±6.16)个比较,差异有统计学意义,P氨磷汀和维生素E在一定程度上可减轻这种损伤,对卵巢起保护作用,其机制可能与两者减轻顺铂诱导产生的氧自由基损伤有关。

关键词：卵巢功能氨磷汀维生素E 顺铂 SD大鼠性腺毒性

脂质体包封氨磷汀通过抑制铁死亡减轻放射损伤

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脂质体包封氨磷汀通过抑制铁死亡减轻放射损伤

作者：邱栋苏州大学

学位级别：硕士

研究背景目前,恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势,该病是引起世界人口主要死亡的疾病之一,并且影响着中国人的生命健康。放射治疗是恶性肿瘤首选治疗手段,但是该方法带来的副作用常常导致治疗终止,影响病人预后。电离辐射(Radiation,RT)... 详细信息

研究背景目前,恶性肿瘤发病率呈现逐年上升趋势,该病是引起世界人口主要死亡的疾病之一,并且影响着中国人的生命健康。放射治疗是恶性肿瘤首选治疗手段,但是该方法带来的副作用常常导致治疗终止,影响病人预后。电离辐射(Radiation,RT)诱导的氧化损伤早已被发现和关注。研究表明,该途径与铁死亡(Ferroptosis)的调节密切相关,但是其相关的作用机制还需要进一步的研究。氨磷汀(Amifostine)是美国食品药品监督管理局(Food and drug administration,FDA)批准上市的第一个辐射防护剂,它原是由冷战期间美国Walter-Reed陆军研究所合成。氨磷汀能够选择性保护正常器官免受放疗时产生的毒副作用,从而减轻放射损伤。但是,氨磷汀活性代谢产物不稳定,易被肾脏迅速代谢,而放射治疗中产生大量的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)需要极高血药浓度的氨磷汀进行中和。因此,临床上常常使用大剂量的氨磷汀药物以达到辐射防护效果。大剂量的氨磷汀药物会致使患者出现剂量依赖的毒副作用,这使它在放射治疗中的使用存在局限性。1971年Ryman首次提出利用脂质体作为药物递送系统。大量的研究表明,脂质体具有抗氧化性和靶向性特点,可以提高药物摄取率,在体内能延缓释药,达到提高药效的同时还能降低药物毒性的功能。近30年来,脂质体等药物递送体系在抗肿瘤、提高药效、装载生物药物、克服生物屏障及疫苗制备等领域的应用取得了较大的进展。但是,目前将其应用于辐射防护剂的研究还相对较少,相比于副作用大、药效差的传统辐射保护剂,研发一种低毒高效安全的辐射防护剂具有重大意义。研究目的通过聚乙二醇化的脂质体包裹氨磷汀,研发一种低毒高效的辐射防护剂并探讨它在辐射保护过程中的相关作用机制。研究方法1.通过温和的一步反应将二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC):聚乙二醇修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG):胆固醇(Cholesterol)按3:2:1比例合成聚乙二醇化脂质体后包裹氨磷汀,经过超声-旋蒸-搅拌-挤膜-离心的流程合成氨磷汀脂质体。2.使用动态光散射仪(Dynamic light scattering,DLS)、X射线衍射仪(X-ray diffraction,XRD)、傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR spectromete,FTIR)和透射电镜观察氨磷汀脂质体的粒径大小和形态等表征。3.将三种不同的细胞系鼠精原GC-1细胞、支气管上皮BEAS-2B细胞和胸腺上皮TEC细胞,用不同浓度的氨磷汀脂质体培养24 h,通过标准甲基噻唑基四氮唑(Methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)测定细胞活力。4.设定0/2/4/6 Gy四个不同照射剂量,对BEAS-2B细胞进行照射,通过MTT、克隆形成存活试验测定细胞活力。5.用X射线辐照仪对BEAS-2B细胞进行照射,照射剂量为4 Gy。照射后24h,通过γ-H2AX免疫荧光染色、ROS染色实验以及线粒体的透射电镜,检测细胞损伤和线粒体损伤。6.通过文献查阅以及预实验,氨磷汀的浓度采用临床放疗使用剂量,小鼠给药量按照人和动物的体表面积计算法,对小鼠药物剂量进行换算而得。小鼠的照射剂量通过预实验选取了低照射剂量4 Gy,进行全身照射。7.使用荧光花青素染料(Cyanine5.5,Cy5.5)与氨磷汀脂质体在室温下恒定搅拌混合一小时,通过透析超滤去除多余的游离Cy5.5后,将Cy5.5染料成功标记到氨磷汀脂质体上。标记后的氨磷汀脂质体通过尾静脉注射到小鼠体内,分别取2h、4h、12h、24h小鼠的心肝脾肺肾用于小动物活体成像。8.将两批BALB/c小鼠随机分为四组(每组n=4):对照组(CTL)、照射组(RT)、照射+氨磷汀组(RT+Ami)、照射+氨磷汀脂质体组(RT+Pami)。在进行X射线照射前30 min尾静脉注射氨磷汀与氨磷汀脂质体,辐射保护剂的给药剂量为63.6 mg/kg,X射线剂量为4 Gy。第一批次的小鼠从照射第0天开始,每天记录体重并进行行为学评分。第二批小鼠照射后24h,对小鼠称重记录初始体重,安乐死后眼眶静脉取血,测定血生化指标。取小鼠的脾脏、胸腺称重记录。对结肠和肺进行苏木素-伊红染色(Hematoxylin-eosin staining,H&E)和免疫组化染色观察组织病理损伤情况。采用Q-PCR和Western-Blot检测铁死亡指标蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4(Glutathione peroxidase 4,GPX4)在结肠和肺部的表达水平,并取RT组和RT+Pami组的小鼠结肠组织进行RNA测序和机制验证。。研究结果1.材料表征通过观察发现,与小分子氨磷汀相比,氨磷汀脂质体分子体积相对较大,由晶体结构转为非晶体结构,形成大小均匀的球形纳米颗粒。2.材料毒性三种细胞系在氨磷汀脂质体浓度体系为0.2mg/mL时,细胞的增殖活性

关键词：氨磷汀放射损伤脂质体铁死亡

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氨磷汀治疗苯致骨髓增生异常综合征五例

中华劳动卫生职业病杂志 2006年第10期24卷 622-623页

作者：钱红兰沈志坚胡旭东胡永仙俞康浙江省温州医学院附属第一医院血液科 325000

长期接触苯可引起慢性苯中毒,以造血系统损害为主要表现,早期可出现白细胞下降、血小板减少,甚至全血细胞减少,严重者可引起再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病.国内时有报道慢性苯中毒致MDS,但对于氨磷汀（amifostine,... 详细信息

长期接触苯可引起慢性苯中毒,以造血系统损害为主要表现,早期可出现白细胞下降、血小板减少,甚至全血细胞减少,严重者可引起再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病.国内时有报道慢性苯中毒致MDS,但对于氨磷汀（amifostine,WR-2721）治疗苯致MDS的疗效尚无人报道.氨磷汀是一种特异性的全细胞保护剂,在国外已有人将其用于对抗MDS的无效造血.我们应用氨磷汀治疗苯致MDS患者并观察了其疗效,现将2003年10月至2005年8月我科收治5例患者的疗效报告如下.

关键词：骨髓增生异常综合征慢性苯中毒氨磷汀治疗再生障碍性贫血造血系统损害全血细胞减少疗效报告