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菲啶类抗PEDV与SARS-CoV-2的活性化合物设计与作用机制研究

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菲啶类抗PEDV与SARS-CoV-2的活性化合物设计与作用机制研究

作者：王宜挺云南大学

学位级别：硕士

冠状病毒是一类含有巨大基因组的单股正链RNA病毒,容易发生变异,进化出了多种干扰素拮抗蛋白产生免疫逃逸,目前对冠状病毒的治疗手段有限。本课题组前期发现若干菲啶型分子能通过下调宿主Hsc70的表达起到抗多种病毒的作用,这类分子是否... 详细信息

冠状病毒是一类含有巨大基因组的单股正链RNA病毒,容易发生变异,进化出了多种干扰素拮抗蛋白产生免疫逃逸,目前对冠状病毒的治疗手段有限。本课题组前期发现若干菲啶型分子能通过下调宿主Hsc70的表达起到抗多种病毒的作用,这类分子是否也能作用于难以治疗的冠状病毒引发了研究兴趣。因此我们最初以一种典型的冠状病毒猪流行性腹泻病毒(PEDV)作为研究对象,探讨了这类分子的抗病毒作用,并展开了活性分子的结构修饰研究,以获得抗病毒活性更好的分子;课题进行时恰逢新型冠状病毒(SARS-CoV-2)爆发,基于对冠状病毒和菲啶类分子的研究基础,我们以SARS-CoV-2核衣壳蛋白(N蛋白)和主蛋白酶(Mpro)为靶点,利用计算机辅助药物设计手段展开了抗SARS-CoV-2的先导化合物发现研究。论文第一章阐述了基于调控宿主Hsc70的作用机制,设计、合成PEDV抑制剂的研究,揭示了宿主Hsc70作为抗病毒治疗的潜在价值,合成各种类型衍生物69个。从中发现了以化合物58为代表的一类4号位烷氧取代,8,和9号位连接杂环药效片段的菲啶酮分子,这类分子抗PEDV活性优良,同时也保留了下调宿主Hsc70的新颖抗病毒机制。研究结果为抗PEDV的药物提供了新型活性先导化合物,基于该类化合物作用于宿主的特点,暗示了其有可能对更多冠状病毒进行防治。基于对菲啶类化合物和冠状病毒的研究基础,论文第二章阐述了基于靶蛋白,设计、合成SARS-CoV-2抑制剂的研究,以文献报道的冠状病毒N蛋白抑制剂PJ34作为模板,设计并合成了19个衍生物。接着测试了其与SARS-CoV-2 N蛋白的亲和力,其中化合物70的平衡解离常数K=7.8μM,相较于PJ34与SARS-CoV-2 N蛋白的解离常数K=696μM,活性提升了90倍;利用“药物重定位”思想,以Mpro作为靶点,对疫情爆发时已合成分子1-69进行了基于结构的虚拟筛选工作,获得对Mpro抑制活性良好的化合物41和67,其在10μM浓度下,抑制率分别达到85.6%和71.6%,研究结果为抗SARS-CoV-2药物发现提供了一些线索。论文第三章对目前发现的PEDV小分子抑制剂进行了总结,包括其结构特点和作用靶标,同时对PEDV抑制剂的研发进行了讨论与展望。

关键词：菲啶冠状病毒核衣壳 Hsc70 主蛋白酶

黄地老虎颗粒体病毒的研究——Ⅱ.包含体和病毒粒子的分离提纯与形态结构

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微生物学报 1983年第1期 15-19页

作者：王小凤裴美云石玉瑚吴祖银中国科学院微生物研究所新疆农业科学院微生物研究所

本文介绍了AsGV-XJ包含体、病毒粒子的提纯方法及其形态结构。提纯的AsGV-XJ包含体在弱碱（0.05M Na2CO3,0.05M NaCl,pH10.8）中,20℃水解2小时,释放出完整的病毒粒子,再经超离心和10—70%蔗糖密度梯度离心可得提纯的病毒。完整的病毒... 详细信息

本文介绍了AsGV-XJ包含体、病毒粒子的提纯方法及其形态结构。提纯的AsGV-XJ包含体在弱碱（0.05M Na2CO3,0.05M NaCl,pH10.8）中,20℃水解2小时,释放出完整的病毒粒子,再经超离心和10—70%蔗糖密度梯度离心可得提纯的病毒。完整的病毒粒子具有双层膜结构,平均大小为310×70nm,核衣壳平均大小为325×45nm。病毒沉降系数为1,400S。并对病毒的紫外吸收特性和保存过程中的形态变化进行了讨论。

关键词：包含体弱碱胰蛋白酶悬液核衣壳病毒粒子病毒体形态结构分离提纯

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家蚕核型多角体病毒结构多肽的双向电泳分析

Virologica Sinica 1988年第1期 87-93页

作者：刘定干李载平中国科学院上海生物化学研究所中国科学院上海生物化学研究所上海

用等电聚焦-聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳的双向电泳法和银染色方法,分析了家蚕核型多角体病毒粒子和核衣壳的结构多肽。该病毒单粒包埋型病毒粒子含约96种多肽,核衣壳含约72种多肽。病毒粒子制剂和核衣壳制剂中含有较多量的分子量为31K的多... 详细信息

用等电聚焦-聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳的双向电泳法和银染色方法,分析了家蚕核型多角体病毒粒子和核衣壳的结构多肽。该病毒单粒包埋型病毒粒子含约96种多肽,核衣壳含约72种多肽。病毒粒子制剂和核衣壳制剂中含有较多量的分子量为31K的多肽,用蔗糖梯度离心、离心洗涤、碱处理甚至蛋白酶酶解和去污剂处理,都不能将其除去。向病毒制剂中加入纯化的多角体蛋白后作双向电泳,发现外加多角体蛋白改变原等电点面与上述31K多肽重合。对31K多肽的来源进行了讨论。

关键词：核衣壳蛋白制剂多肽病毒粒子病毒体家蚕核型多角体病毒双向电泳分析多角体分子量标准 BmNPV

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两种病毒混合感染稻纵卷叶螟及其形态发生

武汉大学学报(自然科学版) 1982年第4期 101-109页

作者：胡远扬刘年翠

从稻纵卷叶螟病死幼虫中分离出颗粒体病毒(简称CmGV)。其大小为200-330nm×350-500nm,呈椭园形。在电镜下其蒴状体(Capsule)蛋白质晶体,显示高度规则的线形,正方形和菱形。蛋白质晶格间距为55。其核酸为DNA,多呈闭合环状,且显示'超螺旋... 详细信息

从稻纵卷叶螟病死幼虫中分离出颗粒体病毒(简称CmGV)。其大小为200-330nm×350-500nm,呈椭园形。在电镜下其蒴状体(Capsule)蛋白质晶体,显示高度规则的线形,正方形和菱形。蛋白质晶格间距为55。其核酸为DNA,多呈闭合环状,且显示'超螺旋'结构。分子量为71-74×10~6道尔顿。在室内C_mGV单独感染率极低,但与斜纹夜蛾核型多角体病毒(简称P1NP V)一起混合感染稻纵卷叶螟幼虫显著提高感染率。本文将着重报导混合感染后幼虫的组织病理变化及二种病毒的形态发生过程。在感染幼虫的一些组织中能看到两种病毒同时增殖。两种病毒一般都是分别在不同细胞中增殖,有时也在同一细胞中复制和增殖。CmGV和PINPV在复制过程中,都以两种方式进行病毒的装配。

关键词：混合感染 NPV 幼虫稻纵卷叶螟水稻害虫核衣壳形态发生形态建成

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在云贵茶区发现的茶树害虫病毒

茶叶科学 1985年第2期 29-38页

作者：郑茂材陈流光夏绍湄梁东瑞赵克斌蔡毓能孙爱珍武汉大学病毒研究所贵州省茶叶研究所

从云南和贵州茶区茶树害虫的自然罹病幼虫中分离获得的22种病毒,即:油桐尺蠖 NPV、云尺蠖 NPV、茶蓑蛾 NPV、大蓑蛾 NPV、木橑尺蠖 NPV、蔚茸毒蛾 NPV、乌桕黄毒蛾 NPV、茶毛虫 NPV、褐蓑蛾 NPV、丽绿刺蛾 NPV、GV、黑褐盗毒蛾NPV、窄... 详细信息

从云南和贵州茶区茶树害虫的自然罹病幼虫中分离获得的22种病毒,即:油桐尺蠖 NPV、云尺蠖 NPV、茶蓑蛾 NPV、大蓑蛾 NPV、木橑尺蠖 NPV、蔚茸毒蛾 NPV、乌桕黄毒蛾 NPV、茶毛虫 NPV、褐蓑蛾 NPV、丽绿刺蛾 NPV、GV、黑褐盗毒蛾NPV、窄斑褐剌蛾 NPV、GV、CPV、尘污灯蛾 NPV、扁刺蛾 NPV、茶小卷叶蛾 GV、茶蚕 GV、分月扇舟蛾 GV、梭舟蛾 PV 和1种剌蛾 PV。其中:云尺蠖 NPV、蔚茸毒蛾 NPV、丽绿剌蛾 NPV、黑褐盗毒蛾 NPV,窄斑褐刺蛾 NPV、GV、CPV 和梭舟蛾PV 等8种为国内外首次记录,茶蓑蛾 NPV、褐蓑蛾 NPV 2种为国内首次报道。

关键词：茶树害虫 NPV 窄斑褐刺蛾病毒粒子病毒体茶毛虫茶毒蛾多角体颗粒体病毒昆虫病毒核型多角体病毒核多角体病毒幼虫茶蓑蛾图版核衣壳扁刺蛾茶区

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我国已发现的家蚕病毒的形态结构

武汉大学学报(自然科学版) 1985年第2期 91-94页

作者：胡远扬何华钧梁东瑞

运用透射电镜和扫描电镜技术,对目前我国已发现的家蚕核型多角体病毒(NPV)、家蚕细胞质型多角体病毒(CPV)、家蚕脓核病毒(DNV)的包涵体、病毒粒子、核衣壳以及部分核酸进行了比较系统的观察研究。对上述三种病毒的形态结构和国外所发表... 详细信息

运用透射电镜和扫描电镜技术,对目前我国已发现的家蚕核型多角体病毒(NPV)、家蚕细胞质型多角体病毒(CPV)、家蚕脓核病毒(DNV)的包涵体、病毒粒子、核衣壳以及部分核酸进行了比较系统的观察研究。对上述三种病毒的形态结构和国外所发表的有关报导进行了比较分析。尤其是对家蚕CPV病毒粒子的观察,证实了国外学者推测的模式图。

关键词：家蚕 NPV 包涵体桑蚕核衣壳病毒粒子病毒体形态结构

大菜粉蝶颗粒体病毒和菜粉蝶颗粒体病毒的形态学、血清学以及毒力的比较

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植物保护学报 1987年第1期 1-7页

作者：万兴生胡萃李德葆浙江农业大学

电镜观察的结果表明,大菜粉蝶颗粒体病毒(PbGV)和菜粉蝶颗粒体病毒(PrGV)的包涵体、病毒粒子和核衣壳在形态上相似。它们的包涵体在血清学上属同型,包涵体蛋白在电泳分析时均只能见到1条浓带。 PbGV和PvGV对菜粉蝶幼虫的致死中量接近,... 详细信息

电镜观察的结果表明,大菜粉蝶颗粒体病毒(PbGV)和菜粉蝶颗粒体病毒(PrGV)的包涵体、病毒粒子和核衣壳在形态上相似。它们的包涵体在血清学上属同型,包涵体蛋白在电泳分析时均只能见到1条浓带。 PbGV和PvGV对菜粉蝶幼虫的致死中量接近,但幼虫对它们的剂量——死亡率反应有差异,在较高剂量时,PbGV引起的死亡率高于PrGV。PbGV对大菜粉蝶幼虫的毒性则比PrGV强得多。

关键词：核衣壳生物测定包涵体毒力毒性血清学菜粉蝶幼虫菜粉蝶颗粒体病毒病毒粒子病毒体形态学

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小麦丛矮病病原的鉴定

中国农业科学 1978年第1期 78-81+97-101页

小麦丛矮病,在陕西俗名“小蘖”,在河北叫做“坐坡”,山东又称“芦楂”。它除为害小麦外,还能寄生在大麦、燕麦、谷子等禾本科作物和杂草上。试验证明,该病不能经土壤、汁液及病株种子传布,而是由传毒昆虫介体灰飞虱(Laodelphax striate... 详细信息

小麦丛矮病,在陕西俗名“小蘖”,在河北叫做“坐坡”,山东又称“芦楂”。它除为害小麦外,还能寄生在大麦、燕麦、谷子等禾本科作物和杂草上。试验证明,该病不能经土壤、汁液及病株种子传布,而是由传毒昆虫介体灰飞虱(Laodelphax striatellusFallen)传的病毒。病毒不经卵传递,但带毒若虫越冬时,病毒可以在若虫体内越冬。为了进一步控制小麦丛矮病的危害,争取高产再高产,有必要搞清病原,掌握发病

关键词：小麦丛矮病核衣壳杆状病毒病毒质粒外膜灰飞虱小麦病害昆虫病毒水稻害虫小麦丛矮病毒北方禾谷花叶病毒

杨尺蠖核型多角体病毒的提纯及某些理化性质分析

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林业科学 1987年第2期 221-226页

作者：于在林王贵成中国林业科学研究院

作者试验将杨尺蠖核型多角体病毒经0.02M Tris-HC1（pH7.6）—0.005MEDTA配制的尿素、SDS和NaCl分别处理后,达到较好的分离效果。采用蔗糖梯度离心和Sepharose 2B柱层析法分离纯化的病毒粒子和核衣壳,经10％聚丙烯酰胺凝胶电泳检测,纯... 详细信息

作者试验将杨尺蠖核型多角体病毒经0.02M Tris-HC1（pH7.6）—0.005MEDTA配制的尿素、SDS和NaCl分别处理后,达到较好的分离效果。采用蔗糖梯度离心和Sepharose 2B柱层析法分离纯化的病毒粒子和核衣壳,经10％聚丙烯酰胺凝胶电泳检测,纯化的病毒粒子和核衣壳不能进入凝胶,胶板无蛋白带着色。理化性质分析表明,多角体中DNA含量约6μg/mg,不含RNA。对完整多角体作16种氨基酸含量分析,总回收率为77.09％。病毒粒子和核衣壳的紫外吸收光谱各具特征。病毒柱子的超离心沉降系数为S20w=705,同时还有一个S20w=57的组分存在。对所得结果作了讨论。

关键词：核衣壳沉降系数紫外吸收光谱沉淀常数核多角体病毒核型多角体病毒病毒体病毒粒子蔗糖密度梯度离心多角体杨尺蠖理化性质