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葡萄多酚在糖尿病视网膜病变中的抗氧化作用及其机制

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中华实验眼科杂志 2014年第11期32卷 1004-1009页

作者：孙嬿栾亚楠王建荣张苗苗张伟宋静吴欣怡济南市第二人民医院眼科 250012 山东大学医学院济南250012 山东大学齐鲁医院眼科济南250012

背景目前认为,糖尿病视网膜病变（DR）的发病和进展可能与氧化应激有关联.研究表明,葡萄多酚（GSPE）在多种系统性疾病中发挥强大的抗氧化作用,但其在DR中的作用及其机制尚不完全清楚.目的探讨GSPE对糖尿病的视网膜是否具有保护作用,... 详细信息

背景目前认为,糖尿病视网膜病变（DR）的发病和进展可能与氧化应激有关联.研究表明,葡萄多酚（GSPE）在多种系统性疾病中发挥强大的抗氧化作用,但其在DR中的作用及其机制尚不完全清楚.目的探讨GSPE对糖尿病的视网膜是否具有保护作用,并分析其作用机制.方法按照随机数字表法将30只SPF级成年Wistar大鼠随机分为对照组、糖尿病组和糖尿病＋GSPE组,用100 mg/kg枸橼酸缓冲液制备链脲佐菌素（STZ）的一次性腹腔内注射法制备大鼠糖尿病模型,对照组大鼠以同样的方法注射等容量枸橼酸缓冲液.造模即日起,糖尿病＋GSPE组大鼠用GSPE溶液灌胃,每天250 mg/kg,共56 d;糖尿病组和对照组大鼠用等量蒸馏水灌胃.动物饲养至第8周处死,分离视网膜,苏木精-伊红染色法,观察各组大鼠视网膜形态学改变;部分视网膜制备组织匀浆,分别检测大鼠视网膜中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性及丙二醛（MDA）含量;用免疫组织化学对各组大鼠视网膜中核红细胞相关因子2（Nrf2）的表达进行定性和定位分析,用Western blot法对大鼠视网膜中Nrf2和血红素加氧酶1（HO-1）蛋白的表达进行定量分析;TUNEL法测定各组大鼠视网膜细胞的凋亡情况并进行比较.结果实验后8周,糖尿病组和糖尿病＋GSPE组大鼠血糖水平明显高于对照组,而体质量明显低于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.01）.对照组大鼠视网膜结构正常,糖尿病组大鼠视网膜组织疏松,各层细胞排列不规则,视网膜神经纤维层、视神经节细胞（RGCs）层以及内丛状层（IPL）变薄,而糖尿病＋GSPE组大鼠视网膜形态的异常轻于糖尿病组.3个组间SOD和GSH-Px活性及MDA含量均明显不同,差异均有统计学意义（F=11.010,P=0.001;F=12.072,P=0.000;F=25.224,P=0.000）,其中糖尿病组大鼠SOD和GSH-Px活性均明显低于对照组和糖尿病＋GSPE组,而MDA含量明显高于对照组和糖尿病＋GSPE组,差异均有统计学意义（P＜0.01）.糖尿病＋GSPE组和糖尿病组大鼠视网膜中Nrf2表达量分别为（165.5±29.4）％和（134.8±7.8）％,差异有统计学意义（t=2.450,P=0.044）;与糖尿病组比较,糖尿病＋GSPE组大鼠视网膜中HO-1蛋白表达量明显升高[（170.2±22.0）％和（125.3±9.2）％],差异有统计学意义（t=2.360,P=0.002）.TUNEL法检测表明,糖尿病组大鼠视网膜细胞凋亡主要分布在视网膜神经纤维层、RGCs层和内核层、外核层,荧光显微镜下糖尿病＋GSPE组大鼠视网膜细胞凋亡数明显少于糖尿病组大鼠.结论 GSPE通过激活Nrf2通路而改善糖尿病大鼠视网膜氧化应激状态,减少视网膜细胞凋亡,对糖尿病大鼠的视网膜发挥保护作用.

关键词：糖尿病/并发症视网膜疾病/治疗葡萄多酚核红细胞相关因子2 氧化应激细胞凋亡

罗汉果皂苷对妊娠糖尿病大鼠氧化应激损伤影响

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中国临床药理学杂志 2019年第21期35卷 2723-2727页

作者：于万芹杜晓娜刘巧敏杜彦芳河北医科大学第二医院产科

目的探究罗汉果(MG)皂苷提取物是否通过Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)-核因子E2-相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路影响妊娠期糖尿病(GDM)大鼠的氧化应激损伤。方法用高脂饮食结合链脲佐菌素多次诱导的方法建立GDM模型大鼠,并分为... 详细信息

目的探究罗汉果(MG)皂苷提取物是否通过Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)-核因子E2-相关因子2(Nrf2)/抗氧化反应元件(ARE)通路影响妊娠期糖尿病(GDM)大鼠的氧化应激损伤。方法用高脂饮食结合链脲佐菌素多次诱导的方法建立GDM模型大鼠,并分为模型组和低、中、高3个剂量实验组,每组6只;另取同期仅注射同体积枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液的6只妊娠大鼠为对照组。对照组和模型组均予以等量0.9%Na Cl;低、中、高3个剂量实验组分别按50,100和200 mg·kg^-1的剂量灌胃予以60 mg·m L^-1MG皂苷提取物。5组大鼠均每天给药1次,连续给药2周。用免疫组化法检测Keap1、Nrf2和ARE蛋白阳性的表达情况。结果低、中、高3个剂量实验组和模型组、对照组的Keap1阳性表达率分别为(41.16±7.87)%,(28.24±7.16)%,(16.47±6.35)%,(60.64±7.18)%和(11.58±5.13)%,Nrf2阳性表达率分别为(28.63±6.17)%,(43.52±5.37)%,(56.53±7.48)%,(15.16±5.09)%和(68.62±6.23)%,ARE阳性表达率分别为(22.14±5.27)%,(37.72±5.15)%,(49.17±6.74)%,(9.27±4.57)%和(54.17±6.74)%,低、中、高3个剂量实验组和对照组的上述指标与模型组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论MG皂苷提取物可通过激活Keap1-Nrf2/ARE通路缓解GDM大鼠的氧化应激损伤,从而发挥对胰腺组织的保护作用。

关键词：罗汉果皂苷提取物妊娠期糖尿病氧化应激损伤 Kelch样ECH相关蛋白1 核红细胞相关因子2

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辣椒素对膀胱癌细胞侵袭转移的影响

山东大学学报（医学版） 2018年第3期56卷 34-40页

作者：刘亚骁史本康山东大学齐鲁医院泌尿外科山东济南250012

目的探讨辣椒素对膀胱癌细胞系253J与RT112侵袭转移的影响。方法以0、100、200μmol/L辣椒素分别作用于人膀胱癌253J与RT112细胞0、12、24 h,采用MTT法检测253J与RT112细胞活力,划痕实验检测253J与RT112细胞迁移能力,Transwell法检测253... 详细信息

目的探讨辣椒素对膀胱癌细胞系253J与RT112侵袭转移的影响。方法以0、100、200μmol/L辣椒素分别作用于人膀胱癌253J与RT112细胞0、12、24 h,采用MTT法检测253J与RT112细胞活力,划痕实验检测253J与RT112细胞迁移能力,Transwell法检测253J与RT112细胞侵袭能力。Western blotting法检测上皮间充质转化相关蛋白(E-钙黏蛋白,N-钙黏蛋白,波形蛋白)和Nrf2相关蛋白的表达水平。结果与0μmol/L比较,在100、200μmol/L辣椒素作用下,253J与RT112各组细胞活性降低(P253J:P2:P=0.026或P=0.014)。细胞E-钙黏蛋白、C-nrf2表达上升,而波形蛋白与N-nrf2蛋白表达减弱,并呈剂量-时间依赖性。结论辣椒素可抑制人膀胱癌细胞的侵袭与转移,该作用可能与Nrf2的调节有关。

关键词：辣椒素膀胱肿瘤核红细胞相关因子2 上皮-间充质转化

LncRNA TUG1通过miR-144-3p/Nrf2信号轴延缓内皮细胞衰老的机制研究

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LncRNA TUG1通过miR-144-3p/Nrf2信号轴延缓内皮细胞衰老的机制研...

作者：曹云格郑州大学

学位级别：硕士

研究背景随着全球逐渐步入老龄化,衰老相关的疾病逐渐成为世界性难题。衰老是指机体内各种分子和细胞损伤随时间增加而逐步积累后出现的正常生物学功能进行性下降的现象。大量研究证实内皮细胞衰老在诸多衰老相关疾病的病生理变化进程... 详细信息

研究背景随着全球逐渐步入老龄化,衰老相关的疾病逐渐成为世界性难题。衰老是指机体内各种分子和细胞损伤随时间增加而逐步积累后出现的正常生物学功能进行性下降的现象。大量研究证实内皮细胞衰老在诸多衰老相关疾病的病生理变化进程中发挥关键作用。因此,开展衰老相关机制研究意义重大。近年转录组学和表观遗传学理论和技术的日趋成熟,长链非编码RNA(Long Noncoding RNA,LncRNA)由原来被认为的无生物学活性到后被证实具有广泛的生物学功能。既往研究证实LncTUG1广泛参与内皮细胞多种损伤的病理生理进程,但其是否调控内皮细胞衰老尚无报道。目的探索LncTUG1与衰老的关系及调控机制。方法1.人脐静脉内皮细胞经50mM D-半乳糖孵育48h构建细胞衰老模型,β-半乳糖苷酶染色结合WB检测P16、P21表达水平的变化,CCK-8、EDU检测细胞增殖水平、划痕实验、Transwell实验检测内皮细胞迁移能力,通过RT-qPCR检测内皮细胞两组之内皮细胞中LncTUG1的表达水平的变化。2.通过慢病毒上调LncTUG1表达水平,观察衰老模型中LncTUG1表达水平的变化,并进行β-半乳糖苷酶染色、P16、P21蛋白含量检测,观察细胞活性、增殖、迁移能力的变化。3.通过生信分析预测lncRNA下游靶点,利用荧光素酶实验报告基因,结合RIP、RNA Pull-down,Western blot,RT-qPCR以及免疫荧光方法验证三者的调控关系,绘制调控网络,对阐明LncTUG1调控内皮细胞衰老的机制。结果1.内皮细胞衰老组和control组相比,P16、P21水平显著升高,β-半乳糖苷酶染色阳性率升高、内皮细胞体积变大、形态变化明显。CCK-8、EDU染色显示细胞增殖速度明显放缓,划痕实验及Transwell结果显示内皮细胞迁移速度较control组显著减弱。RT-qPCR结果显示senescence组内皮细胞中LncTUG1的表达水平显著下调。***-qPCR检测发现senescence+LV-LncTUG1组的中的LncTUG1水平比较Vector组显著上调,内皮细胞P16、P21蛋白含量显著降低,β-半乳糖苷酶染色阳性率下降。细胞增殖比例显著提高,划痕实验及Transwell结果显示内皮细胞迁移速度较control组显著增强。3.生物信息学分析预测miR144-3p与LncTUG1和Nrf2存在相同的miRNA响应元件。Rescue实验验证LncTUG1通过内源竞争性抑制作用机制吸附miR144-3p,继而调控Nrf2的表达水平,延缓内皮细胞衰老。结论LncTUG1通过ceRNA机制吸附miR144-3p调控Nrf2实现延缓内皮细胞衰老。

关键词：长链非编码RNA牛磺酸上调基因1 内皮细胞衰老微小RNA144-3p 核红细胞相关因子2 氧化应激

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辣椒素对膀胱癌细胞侵袭转移的影响

辣椒素对膀胱癌细胞侵袭转移的影响

作者：刘亚骁山东大学

学位级别：硕士

背景膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。男性发病率是女性的4倍。由于近年来膀胱癌发病率的上升,现已被公认为世界范围内的一个重要的公共健康问题,受到越来越多的关注。辣椒素(Capsaicin)是一种从辣椒果实中提取出的高香草酸衍生... 详细信息

背景膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。男性发病率是女性的4倍。由于近年来膀胱癌发病率的上升,现已被公认为世界范围内的一个重要的公共健康问题,受到越来越多的关注。辣椒素(Capsaicin)是一种从辣椒果实中提取出的高香草酸衍生物。辣椒素不仅可以作为一种肿瘤启动子或同致癌物的作用,也可以在某些癌症模型中抑制肿瘤的发生发展。大量研究证实,辣椒素治疗可以通过多种机制阻滞膀胱癌形成,诱导膀胱癌细胞生长停滞和细胞凋亡。辣椒素促进细胞的代谢活化和氧化应激,这主要是由于过量活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生所导致的。中等量的活性氧不但在诱导细胞的生长停滞和凋亡中起作用,并在上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition,EMT)的进程中发挥着极为重要的功能。核红细胞相关因子2(nuclearerythroid related factor 2,Nrf2)是调节氧化还原反应的转录因子,在抗氧化防御系统中扮演关键角色,可以诱导细胞保护蛋白的产生和维持细胞的氧化还原代谢平衡。目的观察不同浓度营养复合辣椒素对人膀胱癌细胞侵袭和转移的影响,探讨核因子易位相关因子2(Nrf2)信号通路在癌细胞侵袭和转移过程中的作用。方法培养人膀胱癌细胞系(RT112,253J),观察不同浓度辣椒素(Oμmol/L,100μmol/L,2000μmol/L)于不同时间(Oh,12h,24h)对人膀胱癌细胞的影响,通过MTT实验、Transwell实验、划痕实验及Western Blot评估侵袭、迁移和上皮间充质转化能力的改变。结果.辣椒素抑制人膀胱癌细胞株的增殖能力。用MTT法检测分析细胞株的增殖能力,可以明显看出,实验组细胞增殖能力下降,具有剂量和时间依赖性。辣椒素抑制人膀胱癌细胞的迁移和侵袭力。通过划痕实验观察辣椒素刺激(Oμmol/L,100μmol/L,200μmol/L)对细胞运动能力的影响。辣椒素浓度越高,作用时间越长,划痕愈合速度越慢。此外,我们通过Transwell实验评估细胞侵袭能力,结果显示辣椒素能显著抑制细胞侵袭作用,并呈剂量依赖性。与对照组相比,实验组穿膜细胞下降了近90%。两组间差异具有统计学意义。为了进一步研究辣椒素对人膀胱癌细胞株EMT的影响,我们通过Western-blot检测EMT标记物E-钙黏蛋白(E-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)。在辣椒素作用下,E-cadherin表达升高而Vimentin表达下降。同时,Western-blot检测证实实验组核Nrf2(n-nrf2)蛋白表达下调,而胞浆Nrf2(c-nrf2)表达上调,表达具有剂量依赖性和时间依赖性。结论1辣椒素能够抑制人膀胱癌细胞的增殖、迁移和侵袭。2.辣椒素可以诱导上皮间质转化中的关键因子E-钙黏素的表达,并抑制Vimentin3.辣椒素抑制核因子易位相关因子2(Nrf2)的传递,具有抗膀胱肿瘤的作用,Nrf2可能是其重要靶点之一。

关键词：辣椒素核红细胞相关因子2 上皮间充质转化膀胱癌