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未折叠蛋白反应在肿瘤微环境髓样细胞中的功能

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现代肿瘤医学 2022年第20期30卷 3807-3810页

作者：王鹏王金格汪桐吴佳明郭凌峰贾晨黄晶晶潘华洋哈尔滨医科大学附属第一医院普外科黑龙江哈尔滨150001 哈尔滨医科大学护理学院黑龙江哈尔滨150086 哈尔滨医科大学附属第二医院护理教研室黑龙江哈尔滨150086

大量研究表明肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中髓样细胞对肿瘤发生发展有着重要作用。髓样细胞主要包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞等多种细胞,通过与肿瘤细胞相互作用发挥促癌或抗癌效应。未折叠蛋白反... 详细信息

大量研究表明肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中髓样细胞对肿瘤发生发展有着重要作用。髓样细胞主要包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、髓源性抑制细胞等多种细胞,通过与肿瘤细胞相互作用发挥促癌或抗癌效应。未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)下针对未折叠蛋白或错误折叠蛋白而产生的稳态调控,可诱发细胞适应性生存或凋亡。本文主要讨论TME髓样细胞中UPR对肿瘤生长转移的影响,以及靶向干预髓样细胞中UPR各通路在抗肿瘤免疫治疗中的作用。

关键词：肿瘤微环境未折叠蛋白反应髓样细胞巨噬细胞树突状细胞

未折叠蛋白反应分子XBP1在PCOS患者颗粒细胞凋亡中的作用研究

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未折叠蛋白反应分子XBP1在PCOS患者颗粒细胞凋亡中的作用研究

作者：吴小玲郑州大学

学位级别：硕士

背景多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)是由于雄激素分泌增多,导致卵巢呈现多囊样改变的疾病,是一种生育年龄女性常见的生殖内分泌紊乱和代谢异常综合征。其严重影响全球患病女性的生理和心理健康,降低她们的生活质量... 详细信息

背景多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome,PCOS)是由于雄激素分泌增多,导致卵巢呈现多囊样改变的疾病,是一种生育年龄女性常见的生殖内分泌紊乱和代谢异常综合征。其严重影响全球患病女性的生理和心理健康,降低她们的生活质量。主要临床表现为月经失调和卵巢多囊样化,继而引起不孕、胰岛素抵抗等一系列症状,并会增加患者不良妊娠结局的风险。无排卵和排卵障碍是女性不孕的病因之一,PCOS会导致患者稀发排卵甚至无排卵,造起女性不孕症。PCOS患者卵泡发育的异常主要表现为窦卵泡过多募集于卵巢皮质并且发育停滞,导致无优势卵泡的发生及排出,其排卵障碍的机制目前尚不清楚。文献研究表明PCOS患者卵泡发育异常与卵巢颗粒细胞异常的凋亡密切相关,然而其潜在的机制尚不明确。内质网途径引起的细胞凋亡是机体调控细胞程序性死亡的主要通路之一。人体各组织正常的细胞在遭受内或外因素过度刺激时,引起蛋白质加工工厂-内质网的功能障碍,影响了正确的蛋白质的合成或转运。蛋白质稳态是细胞功能的重要过程,内质网作为最大的细胞器之一,其功能障碍会导致大量的异常的折叠蛋白质或未折叠蛋白质聚积在内质网内,引起内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。细胞为修复损伤、恢复稳态将启动细胞内的未折叠蛋白质反应(Unfolded Protein Reaction,UPR)通路。激活UPR在很大程度上缓解了细胞的功能障碍。X-盒结合蛋白 1(X-box binding protein 1,XBP1)是CREB/ATF家族中的主要转录因子之一,其定位于细胞核,基因定位于22q12。胚胎时期,XBP1主要在外分泌腺体、肝脏和成骨细胞中表达,其参与胚胎发育,在成人组织中则广泛存在,表达于人体组织各发育阶段。XBP1是碱性亮氨酸拉链结构蛋白,生理状态下,以非活性XBP1(XBP1 unspliced,XBP1u)的形式存在。当细胞发生内质网应激时,XBP1u被剪切为为活性XBP1(XBP1 spliced,XBP1s),其作为转录因子进入细胞核内,有效的作用于细胞核内多个靶基因,以调控蛋白质修饰、折叠或通过内质网相关蛋白降解途径(ER-associated protein degradation,ERAD)降解错误的蛋白,并进一步促进内质网应激修复基因的表达来恢复细胞内环境稳态。XBP1调控细胞增殖分化、凋亡自噬及氧化应激等,参与人体多种正常生理活动。本课题前期研究发现PCOS患者颗粒细胞中XBP1高表达,但其在PCOS的发生发展中起到什么作用尚未见报道。因此,本研究拟探索人卵巢颗粒细胞中XBP1的表达与细胞凋亡的相关性,探索XBP1对PCOS患者颗粒细胞凋亡的可能作用,可为PCOS的诊治提供新的思路。目的1.对比单纯输卵管因素不孕患者与多囊卵巢综合征患者颗粒细胞凋亡情况差异,检测未折叠蛋白分子XBP1、内质网相关促凋分子CHOP和凋亡调控分子BAX、BCL-2、Caspase-3 的表达;2.探索PCOS患者颗粒细胞XBP1的表达对细胞增殖和凋亡的调控作用。材料与方法本研究纳入对照组及PCOS患者组共30例作为研究对象,对比两组细胞凋亡情况,并检测两组卵巢颗粒细胞中未折叠蛋白反应分子XBP1与凋亡调控分子BAX、BCL-2、Caspase-3及内质网相关促凋分子CHOP的表达水平差异。选用卵巢颗粒细胞瘤细胞KGN细胞株作为实验载体研究PCOS患者卵巢颗粒细胞中XBP1对内质网相关促凋分子及凋亡相关分子的影响。使用小干扰 RNA(Small interfering RNA,siRNA)技术在 KGN 细胞中下调XBP1 的表达,对比凋亡相关因子及内质网相关促凋分子的信使RNA(mRNA)及蛋白相对表达量的差异。结果1.用实时荧光定量(Real-time quantitative PCR,RT-qPCR)检测 PCOS 患者卵巢颗粒细胞mRNA的表达,结果显示:在PCOS组患者颗粒细胞中mRNA的表达量,未折叠蛋白分子XBP1显著高于对照组(P蛋白免疫印迹法(Western blot,WB)检测颗粒细胞内蛋白的表达:在PCOS患者组颗粒细胞中XBP1、CHOP、BAX、Caspase-3高于对照组,BCL-2的蛋白表达量低于对照组。半定量分析结果显示:XBP1的蛋白表达量显著高于对照组(P蛋白表达量显著高于对照组(P蛋白表达量显著高于对照组(P蛋白表达量低于对照组(P<0.05)。PCOS患者组颗粒细胞的细胞凋亡率

关键词：多囊卵巢综合征未折叠蛋白反应 X-盒结合蛋白1 卵巢颗粒细胞细胞凋亡

未折叠蛋白反应在抗新孢子虫感染中的作用研究

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未折叠蛋白反应在抗新孢子虫感染中的作用研究

作者：孙智超吉林大学

学位级别：硕士

犬新孢子虫(Neospora caninum,N.caninum)简称新孢子虫,是一种细胞内寄生性原虫,寄生于哺乳动物的有核细胞,由其引起的新孢子虫病,可造成奶牛及肉牛的繁殖障碍,主要引起孕畜流产。该病呈世界性分布,给养牛业造成严重经济损失。近年来虽... 详细信息

犬新孢子虫(Neospora caninum,N.caninum)简称新孢子虫,是一种细胞内寄生性原虫,寄生于哺乳动物的有核细胞,由其引起的新孢子虫病,可造成奶牛及肉牛的繁殖障碍,主要引起孕畜流产。该病呈世界性分布,给养牛业造成严重经济损失。近年来虽然对新孢子虫病的研究较多,但仍缺乏防治新孢子虫病的特效药及疫苗。因此探究新孢子虫与宿主相互作用的分子机制对于新孢子虫病的防治至关重要。未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是指在感染及其他各种应激条件下,内质网稳态失衡,导致错误折叠蛋白增多和钙紊乱导致内质网应激从而引起一系列的信号和转录事件。UPR在不同程度上与天然免疫反应途径相互关联。天然免疫可以通过激活UPR来抵抗部分病毒或细菌的感染。并且UPR在寄生虫感染中同样发挥着重要作用。然而UPR在新孢子虫感染中的作用及分子机制尚未见报道。因此,本研究针对新孢子虫感染小鼠腹腔巨噬细胞(peritoneal macrophages,PMs)是否引起UPR,以及UPR在新孢子虫感染中的作用及分子机制进行探究,主要内容如下:1、新孢子虫诱导巨噬细胞未折叠蛋白反应的检测(1)UPR诱导剂诱导巨噬细胞未叠蛋白反应检测用不同浓度的UPR诱导剂Thapsigargin(Tg)刺激PMs,通过CCK-8检测细胞活性,Western blot检测UPR指示蛋白BiP(Binding-immunoglobulin protein)蛋白表达水平,筛选诱导剂的最适工作浓度为1μM。(2)新孢子虫诱导巨噬细胞未叠蛋白反应分析用新孢子虫速殖子感染PMs,在不同感染比例以及不同感染时间下,通过Western blot检测BiP蛋白的表达水平。结果显示,新孢子虫感染可以显著上调BiP表达。(3)新孢子虫感染对UPR分支通路激活情况检测分别用新孢子虫与UPR诱导剂Tg刺激PMs,并通过Western blot检测UPR下游分支通路蛋白表达情况。结果表明新孢子虫感染PMs和诱导剂Tg刺激均可引起IRE1α和RERK蛋白磷酸化以及XBP1s蛋白表达显著上调。诱导剂Tg刺激PMs产生ATF6分支通路的活化片段ATF6-n,但在新孢子虫感染下未见ATF6-n。2、未折叠蛋白反应介导新孢子虫激活巨噬细胞NOD2通路的调控作用(1)XBP1s抑制剂的最佳工作浓度分离小鼠腹腔巨噬细胞,分别用不同浓度XBP1s抑制剂STF083010刺激PMs,通过CCK8检测细胞活性,筛选抑制剂STF083010的最佳工作浓度为50μM;Western blot检测P-IRE1α、XBP1s和PPERK蛋白表达水平,结果显示P-IRE1α、XBP1s和P-PERK三种蛋白的表达均被显著抑制。(2)XBP1s对新孢子虫诱导促炎性细胞因子分泌的影响新孢子虫感染STF083010预处理的PMs后,ELISA检测促炎性细胞因子分泌水平。结果显示IL-6、IL-12、TNF-α分泌量显著下降。(3)新孢子虫激活XBP1s调控NOD2信号通路用新孢子虫感染STF083010预处理的PMs,通过Western blot检测NOD2及其下游MAPK、NF-κB信号通路相关蛋白的表达情况。结果显示抑制XBP1s后,NOD2、P-p38、P-p65以及P-ERK蛋白水平均显著下调。用新孢子虫感染NOD2的si RNA处理的PMs,ELISA检测促炎性细胞因子的水平;Western blot检测NOD2及其下游MAPK、NF-κB信号通路的表达情况。结果显示干扰NOD2后IL-6、IL-12和TNF-α水平显著下降,P-p38、P-p65以及P-ERK蛋白水平均显著下调。3、未折叠蛋白反应在抗新孢子虫感染中的作用(1)XBP1s对新孢子虫增殖的影响用新孢子虫感染STF083010预处理的PMs,通过qRT-PCR检测虫体数量。结果显示,抑制XBP1s表达后,虫体数量较正常感染组显著升高。(2)NOD2在抗新孢子虫中的作用用新孢子虫感染NOD2的si RNA处理的PMs,qRT-PCR检测虫体数量。结果显示干扰NOD2后导致PMs内的虫体数量显著上升。(3)XBP1s抑制剂STF083010对新孢子虫的影响用STF083010处理新孢子虫,通过姬姆萨染色与显微镜观察检测新孢子虫感染率以及增殖率。结果表明STF083010对新孢子虫的感染与增殖均无影响。(4)XBP1s在新孢子虫感染中的作用用新孢子虫感染XBP1s抑制剂STF083010预处理的6-8周龄C57BL/6小鼠,仅虫体感染组为阳性对照,检测小鼠存活率、减重情况、血清中细胞因子的分泌情况、各器官组织的荷虫量以及病理变化观察。结果表明,与阳性对照组相比,STF083010处理组小鼠死亡时间明显提前,减重明显。心脏、肝脏、脾脏组织中新孢子虫数量显著增多;血清中IL-6、IL-12分泌显著减少;炎性反应减弱。综上所述,本研究

关键词：新孢子虫小鼠腹腔巨噬细胞未折叠蛋白反应 XBP1s NOD2

未折叠蛋白反应在发育不良性髋臼软骨中作用机制研究

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中华小儿外科杂志 2019年第11期40卷 1036-1043页

作者：倪晓燕林伊凤裴新红马瑞雪复旦大学附属儿科医院骨科上海201102 复旦大学附属儿科医院儿科研究院上海201102

目的研究未折叠蛋白反应在正常和发育不良性髋臼软骨发育中的影响.方法通过新生大鼠伸髋伸膝位模拟婴儿襁褓体位制作发育不良髋臼软骨模型,取对照组和模型组髋臼软骨标本,对不同时期(生后1周、2周、4周及8周)行HE染色观察组织形态学特... 详细信息

目的研究未折叠蛋白反应在正常和发育不良性髋臼软骨发育中的影响.方法通过新生大鼠伸髋伸膝位模拟婴儿襁褓体位制作发育不良髋臼软骨模型,取对照组和模型组髋臼软骨标本,对不同时期(生后1周、2周、4周及8周)行HE染色观察组织形态学特点,测量髋臼软骨上缘生长板肥大区以及增殖区宽度,荧光定量PCR方法检测不同时期软骨细胞成熟分化Sox9、Col2a1、Acan和肥大化指标Runx2、Col10A1、Mmp13 mRNA表达的变化.同时利用荧光定量PCR检测两组髋臼软骨中Grp78 mRNA的表达情况,利用免疫组织化学染色法检测髋臼软骨上缘生长板ATF6、XBP1s、p-eIF2α的表达情况.结果 ①不同时期模型组髋臼上缘平直,生长板细胞排列紊乱,极性异常,生长板增殖区和肥大区宽度短缩,与对照组相比差异有统计学意义(P未折叠蛋白反应信号通路蛋白XBP1s、P50A T F6表达下降,2周、4周、8周与对照组相比差异具有统计学意义(P未折叠蛋白反应通路参与了正常软骨细胞的成熟分化以及软骨内骨化,而发育不良性髋臼软骨中该通路受到抑制,干扰了软骨细胞正常的成熟分化以及软骨内骨化过程,可能参与了发育不良性髋臼软骨的病理过程.

关键词：髋臼软骨未折叠蛋白反应髋脱位,发育性软骨细胞分化

未折叠蛋白反应与生理性衰老及眼部神经血管退行性疾病的关系

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国际眼科纵览 2023年第6期47卷 570-576页

作者：金一帆邹佳钰吴彬榕张绍丹温州医科大学附属眼视光医院、国家眼耳鼻喉疾病(眼部疾病)临床医学研究中心浙江温州325027

未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是细胞维持蛋白稳态至关重要的途径。是当细胞内外环境受到刺激时,如氧化应激、炎症、钙失衡等会引起细胞内外蛋白质的稳态失衡,从而导致细胞内蛋白质的聚集或异常蛋白的积累,进一步诱发... 详细信息

未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是细胞维持蛋白稳态至关重要的途径。是当细胞内外环境受到刺激时,如氧化应激、炎症、钙失衡等会引起细胞内外蛋白质的稳态失衡,从而导致细胞内蛋白质的聚集或异常蛋白的积累,进一步诱发内质网应激,后续发生一系列的反应来试图恢复蛋白质稳态的过程。当适应性UPR不能恢复细胞内蛋白质稳态时,则会进一步引起细胞凋亡。UPR是生理性和病理性衰老,以及神经血管退行性疾病发生发展的重要影响因素。

关键词：未折叠蛋白反应衰老神经血管退行性疾病

未折叠蛋白反应-内质网自噬在心血管疾病中的研究进展

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岭南心血管病杂志 2022年第4期28卷 372-374,382页

作者：强郑周心怡吴晓媚冯家成珠海市妇幼保健院病理科广东珠海519000 珠海市妇幼保健院检验科广东珠海519000

未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是在病理因素刺激下,由于错误蛋白聚集在内质网诱导细胞核减少蛋白合成以缓解内质网压力的保护措施。内质网自噬是溶酶体特异性选择降解受损内质网的代谢过程。UPR和内质网自噬的表达关... 详细信息

未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)是在病理因素刺激下,由于错误蛋白聚集在内质网诱导细胞核减少蛋白合成以缓解内质网压力的保护措施。内质网自噬是溶酶体特异性选择降解受损内质网的代谢过程。UPR和内质网自噬的表达关系可以是协同,亦可是拮抗,更重要的是,将UPR-内质网自噬调节至正常水平范围内,这将更有利于心肌细胞生存。本文将概述未折叠蛋白反应-内质网自噬在心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)中的研究进展。

关键词：心血管疾病未折叠蛋白反应内质网自噬

未折叠蛋白反应与上皮间质转化在肿瘤中的研究进展

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现代肿瘤医学 2021年第23期29卷 4256-4259页

作者：王子岩耿敬姝哈尔滨医科大学附属肿瘤医院病理科黑龙江哈尔滨150081

内质网是新合成的蛋白质进入分泌途径的细胞器。受多种生理及病理因素影响,细胞的分泌能力被扰乱,导致错误折叠和未折叠蛋白质的积累。进展期肿瘤细胞由于受到各种内外应激因子的刺激出现蛋白质稳态失衡和内质网应激。为了应对这种情况... 详细信息

内质网是新合成的蛋白质进入分泌途径的细胞器。受多种生理及病理因素影响,细胞的分泌能力被扰乱,导致错误折叠和未折叠蛋白质的积累。进展期肿瘤细胞由于受到各种内外应激因子的刺激出现蛋白质稳态失衡和内质网应激。为了应对这种情况,肿瘤细胞通过激活未折叠蛋白反应维持生存。未折叠蛋白反应及上皮间质转化在肿瘤的发生、发展、转移中起到关键作用。这篇综述中,我们将分析未折叠蛋白反应在肿瘤中的作用,探讨内质网应激、未折叠蛋白反应与上皮间质转化之间的关系。

关键词：内质网应激未折叠蛋白反应上皮间质转化肿瘤

未折叠蛋白反应和内质网自噬与骨质疏松症关系的研究进展

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中国骨质疏松杂志 2024年第1期30卷 87-92页

作者：孟世龙童铭豪张徐符新蕾余阳张伟史晓林刘康浙江中医药大学第二临床医学院杭州310053 福建中医药大学第一临床医学院福州350000 浙江中医药大学附属第二医院仙居分院台州317300 浙江中医药大学附属第二医院杭州310005

内质网是一种重要的膜性细胞器,主要负责蛋白质合成、折叠和加工,脂质合成以及Ca2+平衡。在某些因素影响下,内质网结构和功能发生紊乱,进而诱发内质网应激。在应激状态下,内质网主要通过未折叠蛋白反应以及内质网自噬等过程来维持其正... 详细信息

内质网是一种重要的膜性细胞器,主要负责蛋白质合成、折叠和加工,脂质合成以及Ca2+平衡。在某些因素影响下,内质网结构和功能发生紊乱,进而诱发内质网应激。在应激状态下,内质网主要通过未折叠蛋白反应以及内质网自噬等过程来维持其正常结构和功能。内质网应激与多种疾病之间存在着密切的联系,如癌症、炎症性疾病、神经退行性疾病、骨质疏松症等。在内质网应激状态下,未折叠蛋白反应和内质网自噬可以参与骨代谢的调控过程,这一途径可能是治疗骨质疏松症的潜在靶点。因此,笔者查阅了现有相关文献和最新的研究报道,拟在阐明未折叠蛋白反应和内质网自噬对骨质疏松症的影响及作用机制,为进一步明确骨质疏松症的发病机制和治疗提供新思路。

关键词：未折叠蛋白反应内质网应激内质网自噬骨代谢骨质疏松症

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未折叠蛋白反应与肝脏疾病研究进展

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2023年第6期 0012-0014页

作者：何宇潘恩亮郝礼森华北理工大学附属医院消化内科河北唐山063000

未折叠蛋白反应是一种由内质网应激激活的适应性反应,通过减少内质网中不正确折叠或错误折叠的蛋白数量来减轻内质网的损伤。它具有抑制内质网中错误或未折叠蛋白聚集的作用,因此,未折叠蛋白反应的目的是减轻内质网应激对细胞的损伤。然... 详细信息

未折叠蛋白反应是一种由内质网应激激活的适应性反应,通过减少内质网中不正确折叠或错误折叠的蛋白数量来减轻内质网的损伤。它具有抑制内质网中错误或未折叠蛋白聚集的作用,因此,未折叠蛋白反应的目的是减轻内质网应激对细胞的损伤。然而,严重的内质网应激同样具有造成细胞损伤的作用。研究发现,未折叠蛋白反应与肝癌、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病等多种肝病的发生发展有关。

关键词：内质网应激未折叠蛋白反应肝脏疾病