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替普瑞酮对胃上皮细胞增殖、迁移及凋亡的作用研究

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替普瑞酮对胃上皮细胞增殖、迁移及凋亡的作用研究

作者：刘丹中南大学

学位级别：硕士

目的：观察替普瑞酮对人正常胃上皮细胞增殖、迁移及凋亡等生物学现象的作用方法：1、体外培养人正常胃上皮细胞GES。2.、用MTT法检测不同浓度替普瑞酮对胃上皮细胞增殖的作用及确定替普瑞酮最佳作用浓度。3、用替普瑞酮最佳作用浓度培... 详细信息

目的：观察替普瑞酮对人正常胃上皮细胞增殖、迁移及凋亡等生物学现象的作用方法：1、体外培养人正常胃上皮细胞GES。2.、用MTT法检测不同浓度替普瑞酮对胃上皮细胞增殖的作用及确定替普瑞酮最佳作用浓度。3、用替普瑞酮最佳作用浓度培养胃正常上皮细胞,以无水乙醇溶剂组作为对照,采用TRANSWELL实验、划痕实验检测替普瑞酮对胃上皮细胞运动能力及迁移的作用。4、以无水乙醇溶剂组作为对照,采用细胞流式分析方法检测替普瑞酮对胃上皮细胞凋亡的作用。结果：1、替普瑞酮作用于胃上皮细胞24小时后,开始出现促进胃上皮细胞增殖的作用,从10uM-80uM随着浓度增加,促进作用越明显,而80uM-320uM随着浓度增加,促进作用无明显改变,同时,确定药物最佳作用浓度为80uM。2、替普瑞酮处理胃上皮细胞24小时后,TRANSWELL小室膜下蓝染的细胞明显多于对照组,溶剂对照组的迁移率为1.328,加药组的迁移率为3.338,加药组迁移率明显高于对照组(P替普瑞酮处理胃上皮细胞8小时后,加药组划痕区域细胞迁移率为0.54,对照组为0.38,加药组与对照组迁移率无明显差异(P>0.05),而替普瑞酮作用24h后,加药组迁移率为1.00,对照组迁移率为0.72,加药组迁移率明显高于对照组(P替普瑞酮处理胃上皮细胞48小时后,加药组与对照组相比,早期凋亡细胞及晚期凋亡细胞均明显减少,加药组细胞凋亡率为11.9%,对照组细胞凋亡率为24.54%,加药组细胞的凋亡率低于对照组(P替普瑞酮能够促进人正常胃上皮细胞增殖。2、替普瑞酮能够促进人正常胃上皮细胞迁移。3、替普瑞酮能够抑制人正常胃上皮细胞凋亡。

关键词：胃上皮细胞替普瑞酮增殖迁移凋亡

替普瑞酮及叶酸联合根除Hp治疗中老年慢性萎缩性胃炎的疗效观察

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替普瑞酮及叶酸联合根除Hp治疗中老年慢性萎缩性胃炎的疗效观察

作者：罗振国南京医科大学

学位级别：硕士

目的:评估替普瑞酮及叶酸联合根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylor,Hp)治疗中老年慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)的疗效及安全性。方法:选取2014年10月至2016年10月在江苏省人民医院门诊就诊的中老年CAG患者100例,采用... 详细信息

目的:评估替普瑞酮及叶酸联合根除幽门螺杆菌(Helicobacterpylor,Hp)治疗中老年慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)的疗效及安全性。方法:选取2014年10月至2016年10月在江苏省人民医院门诊就诊的中老年CAG患者100例,采用前瞻性自身对照的研究方式,Hpp阳性组先给予标准四联根除Hp治疗,然后与Hp阴性组一样,给予替普瑞酮(150mg/次,3次/d)及叶酸(10mg/次,3次/d)治疗6个月,比较患者服药前后的临床症状改善情况、内镜下表现及病理变化以评估疗效,并监测药物的不良反应。结果:100例CAG患者中,男性53例,女性47例;年龄40～80岁,平均(65.18±10.60)岁。Hp根除组46例,Hp阴性组50例,所有患者治疗前症状评分平均3.07±1.44,治疗后症状评分1.89±0.79,总有效率77.08%(74/96),治疗前后临床评分相比,差异具有统计学意义(t=6.77,P替普瑞酮及叶酸联合根除Hp治疗中老年CAG患者安全有效。

关键词：慢性萎缩性胃炎替普瑞酮叶酸幽门螺杆菌中老年人

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替普瑞酮抗急性应激诱导的抑郁研究

替普瑞酮抗急性应激诱导的抑郁研究

作者：徐嘉珂昆明理工大学

学位级别：硕士

抑郁症是一种常见的心境障碍,主要由各种心理压力、社会压力、重大事故等多种因素造成,其主要的临床特征为心情表现低落,情感缺乏和障碍,认知出现障碍等。更为严重的是,有较大比例的抑郁症病人会有自杀的动机。因此,抑郁症已经成为社会... 详细信息

抑郁症是一种常见的心境障碍,主要由各种心理压力、社会压力、重大事故等多种因素造成,其主要的临床特征为心情表现低落,情感缺乏和障碍,认知出现障碍等。更为严重的是,有较大比例的抑郁症病人会有自杀的动机。因此,抑郁症已经成为社会性问题。抑郁症的发病机理十分复杂,除了经典的单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴假说等,氧化应激,各种神经营养因子与抑郁症的发病和发展密切相关。另外,研究报道学习与记忆能力的损伤是抑郁症的症状之一,突触可塑性是学习与记忆的机制,突触可塑性与抑郁症的关系密切。突触可塑性的变化受到谷氨酸的两种受体的活性变化调控：N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受体。在抑郁模型中,NMDA受体的亚型NR2B受体的表达及AMPA受体的活性下降。硫氧还蛋白(thioredoxin,Trx)具有氧化还原平衡调控的功能,还有促进细胞生长的作用,已成为一类很好的用于治疗各种氧化应激疾病、衰老以及炎症作用所诱发的疾病的药物。所以,如何诱导Trx的表达,并让Trx靶向组织治疗病变,已经成为一个开发药物的新方向。热休克蛋白70(heat shock protein70,Hsp70)是分子量为70kDa的热休克蛋白,不论在真核还是原核细胞中,都可以检测到其表达。当细胞遭受应激反应时,Hsp70最先做出反应,避免细胞的损伤。它在维持线粒体的正常生物功能的同时还能抑制细胞凋亡及坏死,并具有对抗炎症反应的作用。在临床上,替普瑞酮(geranylgeranylacetone,GGA)已经广泛地应用,主要的应用在胃肠道的溃疡疾病治疗中。近年的研究表明,在多个脑区的神经元中、肝脏组织细胞中、视网膜的细胞中,以及肾衰竭、脑梗塞以及光损伤等造成的细胞损伤中,GGA可以诱导Trx表达量以及Hsp70的表达量升高,从而达到保护细胞损伤的作用。但是,GGA对于治疗和预防抑郁症还并见报道。本课题通过构建急性应激诱导的小鼠抑郁模型,研究替普瑞酮对急性应激诱导的抑郁的保护机制,研究其在动物模型中对行为学变化及相关蛋白的表达调节机制。主要研究结果如下： 1、GGA给予的小鼠对急性应激具有抵抗作用,在悬尾与强迫游泳测试中,不动时间显著低于抑郁模型组;说明GGA具有抗小鼠急性应激所致抑郁的作用。 2、GGA引起小鼠脑组织中Trx、Hsp70的表达上调,起到抗氧化、神经保护等作用;说明GGA通过调节Trx、Hsp70的表达抵抗细胞损伤。 3、GGA组的小鼠脑组织中,磷酸化的环磷腺苷效应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein (CREB), p-CREB)表达量上调明显,同时糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase3β, GSK3β)的表达增加;说明GGA通过GSK3β途径,以及CREB的磷酸化,促进Trx的表达。 4、GGA对小鼠模型的突触可塑性相关分子具有调节作用,起到抗抑郁药的作用。在GGA组小鼠的海马中,我们发现突触可塑性调节相关的分子：CaMKⅡ,NR2B等蛋白都有明显的变化。说明CaMKⅡ、NR2B与GGA的作用有关。总结：GGA通过GSK3β途径和p-CREB诱导Trx及Hsp70的表达,对急性应激诱导的小鼠抑郁具有保护性作用,同时,GGA通过调节突触可塑性的变化,起到抗抑郁药的效果。该研究为预防及治疗急性应激引起的抑郁症提供了基础理论依据和新靶点。

关键词：抑郁替普瑞酮硫氧还蛋白热休克蛋白70 环磷腺苷效应元件结合蛋白

序贯疗法联合叶酸和替普瑞酮治疗老年幽门螺杆菌阳性慢性萎缩性胃炎的临床研究

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中国临床药理学杂志 2020年第13期36卷 1794-1796,1811页

作者：刘晓菊高文婷仙桃职业学院医学院湖北仙桃433000 仙桃市第一人民医院内科湖北仙桃433000

目的观察序贯疗法联合叶酸和替普瑞酮治疗老年幽门螺杆菌(Hp)阳性慢性萎缩性胃炎(CAG)的临床疗效。方法将140例老年Hp阳性CAG患者随机分为对照组和试验组,每组70例。对照组采用序贯疗法:艾普拉唑肠溶片,每次10 mg,每天2次,口服;阿莫西... 详细信息

目的观察序贯疗法联合叶酸和替普瑞酮治疗老年幽门螺杆菌(Hp)阳性慢性萎缩性胃炎(CAG)的临床疗效。方法将140例老年Hp阳性CAG患者随机分为对照组和试验组,每组70例。对照组采用序贯疗法:艾普拉唑肠溶片,每次10 mg,每天2次,口服;阿莫西林胶囊每次1 g,每天2次,口服;克拉霉素胶囊,每次0.5 g,每天2次,口服。试验组在对照组的基础上给予叶酸,每次10 mg,每天3次,口服;替普瑞酮,每次50 mg,每天3次,口服。2组患者均连续治疗3个月。比较2组患者生活质量、胃镜病理积分、炎症因子和胃蛋白酶原(PG)。以苏木精-伊红(HE)染色观察胃黏膜组织病理学变化。结果治疗后,试验组和对照组的胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)水平分别为(156.51±13.50),(122.91±12.04)μg·L^-1,胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)分别为(9.52±1.43),(14.71±2.05)μg·L^-1,白细胞介素-6(IL-6)分别为(20.16±3.31),(41.95±6.62)ng·mL^-1,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)分别为(1.08±0.51),(2.06±0.94)μg·mL^-1,可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)分别为(304.85±23.64),(382.26±31.97)kU·L^-1,差异均有统计学意义(均P0.05)。结论序贯疗法基础上加用叶酸和替普瑞酮能够抑制炎症反应,改善病理损伤,提高生活质量,是治疗老年Hp阳性CAG患者的有效治疗手段。

关键词：慢性萎缩性胃炎幽门螺杆菌序贯疗法叶酸替普瑞酮胃蛋白酶原

替普瑞酮诱导HSP60、70高水平表达后对严重烧伤患者急性胃黏膜损伤保护作用的研究

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替普瑞酮诱导HSP60、70高水平表达后对严重烧伤患者急性胃黏膜损...

作者：曾志刚南昌大学

学位级别：硕士

目的：通过预防性应用HSPs诱导剂替普瑞酮及胃镜动态观察严重烧伤患者胃黏膜损伤情况，同时检测热休克70基因及热休克蛋白60、70的表达变化，探讨HSPs诱导剂替普瑞酮对严重烧伤患者胃黏膜的保护作用及HSP60、70保护胃黏膜的可能机制。 ... 详细信息

目的：通过预防性应用HSPs诱导剂替普瑞酮及胃镜动态观察严重烧伤患者胃黏膜损伤情况，同时检测热休克70基因及热休克蛋白60、70的表达变化，探讨HSPs诱导剂替普瑞酮对严重烧伤患者胃黏膜的保护作用及HSP60、70保护胃黏膜的可能机制。方法：将严重烧伤患者分为替普瑞酮治疗组、常规治疗组及正常对照组，其中替普瑞酮及常规治疗组每组15人，正常对照组为10人。于入院第1周及第4周通过行胃镜检查及进行胃黏膜标本采集，采用免疫组化方法检测胃黏膜HSP60、HSP70的表达;采用Realtime-PCR方法检测胃黏膜组织内HSP72mRNA的表达。结果：1.胃镜检查及HE染色结果显示替普瑞酮治疗组胃黏膜损伤程度比常规治疗组胃黏膜损伤程度明显减轻。2.免疫组化检测结果显示：替普瑞酮治疗组中患者伤后第1周内的HSP60表达水平（0.1427±0.0149）明显高于常规治疗组患者伤后第1周内的表达水平（0.1122±0.0118）及正常对照组的表达水平(0.0406±0.0037),差异有统计学意义（P替普瑞酮治疗组患者伤后第4周的HSP60表达水平（0.0468±0.0051）略高于常规治疗组患者伤后第4周的表达水平（0.0433±0.0045）及正常对照组的表达水平(0.0406±0.0037),差异无统计学意义（P>0.05）。替普瑞酮治疗组中患者伤后第1周内的HSP70表达水平（0.1587±0.0162）明显高于常规治疗组患者在伤后第1周内表达水平（0.1281±0.0131）及正常对照组的表达水平(0.0402±0.0038),差异有统计学意义（P替普瑞酮治疗组中患者伤后第4周的HSP70表达水平（0.047±0.0048）略高于常规治疗组患者伤后第4周的表达水平（0.0439±0.0044）及正常对照组的表达水平(0.0402±0.0038),差异无统计学意义（P>0.05）。***-time PCR检测结果显示：替普瑞酮治疗组中患者在伤后第1周的HSP72mRNA表达水平（1.002±0.061）明显高于常规治疗组患者在伤后第1周的表达水平（0.797±0.049）及正常对照组的表达水平（0.312±0.033），差异有统计学意义（P替普瑞酮治疗组中患者在伤后第4周的HSP72mRNA表达水平（0.355±0.028）略高于常规治疗组中患者在伤后第4周的表达水平（0.338±0.024）及正常对照组的表达水平（0.312±0.033），差异无统计学意义（P>0.05）。结论：替普瑞酮治疗组的重度烧伤患者通过预防性的应用HSPs诱导剂替普瑞酮后胃黏膜内HSP60、HSP70的表达均比常规治疗组增加，而其胃黏膜应激性溃疡的严重程度比常规治疗组要明显减轻，这说明HSPs诱导剂替普瑞酮在诱导HSP60、70高表达后确实能对大面积烧伤后应激性溃疡产生防护作用，这为替普瑞酮在临床上作为胃黏膜保护剂防治应激性溃疡提供了重要的依据.

关键词：烧伤替普瑞酮 HSP60 HSP70 胃黏膜保护

替普瑞酮治疗慢性非萎缩性胃炎伴糜烂的临床研究

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替普瑞酮治疗慢性非萎缩性胃炎伴糜烂的临床研究

作者：裴连薇大连医科大学

学位级别：硕士

目的：通过观察患者服药前后内镜评分和症状表现的变化，判断和比较替普瑞酮与硫糖铝治疗非萎缩性胃炎伴糜烂的疗效及安全性。方法：采用随机、双盲、双模拟，以硫糖铝片为阳性药物平行对照的设计进行临床观察。将符合入组标准的32例受... 详细信息

目的：通过观察患者服药前后内镜评分和症状表现的变化，判断和比较替普瑞酮与硫糖铝治疗非萎缩性胃炎伴糜烂的疗效及安全性。方法：采用随机、双盲、双模拟，以硫糖铝片为阳性药物平行对照的设计进行临床观察。将符合入组标准的32例受试者随机分入2组，治疗组中男性9例，女性7例，平均年龄（44.3±11.2）岁;而对照组中男性10例，女性6例，平均年龄（43.5±11.6）岁。治疗组（16例）：口服替普瑞酮1粒（50mg）+硫糖铝片安慰剂4片，餐后服用，每日3次，共4周;对照组（16例）：替普瑞酮安慰剂1粒+硫糖铝片4片（1.0g），餐后口服，每日3次，共4周。4周后行内镜检查并同时取组织活检、抽血化验相关安全性指标，对症状疗效、内镜疗效及其安全性行进一步统计学分析、判断。结果：1、治疗前后两组患者的症状评分为，治疗组：治疗前2.8±0.7分，治疗后0.7±0.3分;对照组：治疗前2.5±0.6分，治疗后1.8±0.5分。结果显示，治疗前两组患者的临床症状评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;而治疗后两组患者的临床症状评分比较，差异存在统计学意义（P0.05）;而治疗后两组患者的内镜评分比较，差异存在统计学意义（P0.05)，两组均无一失访病例。治疗前后两组患者的血、尿常规和肝肾功能均未见异常。结论：替普瑞酮在治疗慢性非萎缩性胃炎伴糜烂有确切的临床疗效，且安全可靠，在临床上值得推广应用。

关键词：替普瑞酮慢性非萎缩性胃炎伴糜烂

替普瑞酮对急性高眼压大鼠视神经保护作用的实验研究

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替普瑞酮对急性高眼压大鼠视神经保护作用的实验研究

作者：董毅大连医科大学

学位级别：硕士

目的青光眼目前已成为世界上最主要的致盲眼病之一,其典型表现是视神经乳头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡,一种高度调控的细胞死亡,是青光眼视神经损伤的最终共同通路。用... 详细信息

目的青光眼目前已成为世界上最主要的致盲眼病之一,其典型表现是视神经乳头的凹陷性萎缩和视野的特征性缺损缩小。视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGCs)凋亡,一种高度调控的细胞死亡,是青光眼视神经损伤的最终共同通路。用药物或其他方法干预,使那些未受损的,仅部分受损的,或正处于毒性内环境中临近死亡的视网膜细胞得以存活或延长生存时间具有重大意义,也成为当前研究的热点。热休克蛋白70(heat shock protein 70,HSP70)是组织缺血损失时敏感而可靠的指标,HSP70表达的增强对神经组织具有保护作用。本实验通过制作急性高眼压大鼠模型,探讨替普瑞酮(geranylgeranylacetone, GGA)对大鼠视网膜HSP70表达的影响,及其对急性高眼压大鼠视神经的保护作用。方法健康SD大鼠60只随机分为3组,分为健康对照组大鼠20只(A组)、急性高眼压对照组20只(B组)和GGA治疗组20只(C组),A组和B组给予生理盐水灌胃,C组给予替普瑞酮灌胃,一周后B组和C组采用前房加压法制作大鼠急性高眼压模型,A组不加任何干预措施。术后6h、24h、48h、72h处死动物,完整取出眼球,放人事先编号盛有10%中性甲醛的瓶中保存。石蜡包埋,制作切片。HE染色,光镜下观察再灌注后不同时间段各组鼠视网膜组织结构变化,采用免疫组织化学法检测大鼠视网膜HSP70和凋亡蛋白酶-3(Cysteine-containing aspartate-specific proteases-3, caspase-3)的表达,阳性结果为胞浆或胞核呈黄色或棕黄色染色。计数,采用SPSS16.0统计软件处理,采用独立样本t检验,P＜0.05表示差异有统计学意义。结果术后A组均为正常视网膜结构。C组大鼠视网膜水肿较B组轻,各时间段C组大鼠视网膜内层厚度均较B组厚。B组HSP70在术后6h即有表达,随时间段延长表达逐渐增加,至再灌注后24 h达到高峰,之后渐下降。C组HSP70表达较之明显增强,差异有统计学意义(P＜0.05)。B组caspase-3于术后6h开始表达,并逐渐递增,24 h达到高峰,48h开始下降,72h仅有少量表达。C组caspase-3表达较之明显减弱,差异有统计学意义(P＜0.05)。A组几乎无HSP70和caspase-3的表达。结论急性高眼压可以造成视神经缺血,引起视网膜水肿和RGCs凋亡,同时能诱导视网膜HSP70的表达。替普瑞酮能诱导视网膜HSP70的表达增强,对急性高眼压造成的视神经损伤起到保护作用。

关键词：替普瑞酮急性高眼压视网膜神经节细胞 HSP70

替普瑞酮对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预作用及机制初探

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替普瑞酮对大鼠慢性萎缩性胃炎的干预作用及机制初探

作者：孙柯科浙江大学

学位级别：硕士

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)是一种长期困扰国人的常见胃病，其与胃癌发生密切相关，WHO将其定义为胃癌前状态。从胃癌一级预防的角度出发，干预阻断CAG的发生、发展有着重要的意义。但现有的有关CAG逆转治疗的研... 详细信息

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)是一种长期困扰国人的常见胃病，其与胃癌发生密切相关，WHO将其定义为胃癌前状态。从胃癌一级预防的角度出发，干预阻断CAG的发生、发展有着重要的意义。但现有的有关CAG逆转治疗的研究成果出入很大，而预防性的干预措施也存在很大争议。值得注意的是，以往的研究多侧重消除粘膜致损因子的作用，而忽视了改善粘膜自身防御力的努力。特别是近年来随着粘膜保护机制研究的深入，粘膜保护制剂有了新发展。替普瑞酮是一种具备良好理化特性的粘膜保护制剂，已经在急、慢性胃炎的治疗，改善溃疡愈合质量等临床应用上得到验证，有报道替普瑞酮能够抑制MNNG诱导的胃粘膜萎缩性改变。本研究参照我们既往成功运用氨水、酒精、胆酸等综合处理制备的SD大鼠CAG模型，以此为校检平台，验证替普瑞酮干预CAG的效果，以指导临床用药。材料与方法采用健康、性成熟的8周龄雄性SD大鼠50只(浙江省医学科学院动物中心提供)，平均体重250g±50g，随机分为正常组、CAG组、替普瑞酮组、硫糖铝组及生理盐水组(空白对照)。正常组常规饲养24周。CAG组采用0.1％氨水、60％酒精和20mmol／L去氧胆酸钠综合处理的方法制备CAG模型，共24周。余下三组除接受CAG组相同的处理外，分别应用替普瑞酮200 mgkgd，硫糖铝800 mgkgd，生理盐水2ml d进行干预，每日灌胃一次，共24周。最后采集大鼠胃标本，沿长轴取材作常规切片，进行旺染色和增殖细胞核抗原(PCNA)免疫组化染色，另外，刮取部分胃粘膜组织测定氨基己糖及前列腺素E2(PGE2)的水平。结果研究结果发现，综合运用0.1％氨水、60％酒精和20mmol／L去氧胆酸钠制模24后模型组浙江大学硕士学位论文制备成功，镜下表现为:胃窦粘膜腺体减少，排列紊乱，粘膜肌层增厚向粘膜固有层呈分枝状插入腺体，伴有大量的炎症细胞浸润，但未见肠化及异型增生。定量指标指示，CAG组胃窦部粘膜腺体层厚度、Ilnm长度内腺体分布数明显低于正常组;而炎症评分与粘膜肌层厚度无论在胃窦还是胃体均高于正常组。替普瑞酮组、硫糖铝组的镜下表现接近正常，但定量指标显示粘膜肌层厚度有增厚;与CAG‘组比较，胃窦腺体层厚度、Ilnm长度内腺体分布数明显较高，炎症指数较低。但替普瑞酮组与硫糖铝组间比较在上述指标方面差异不明显。 PCNA免疫组化染色结果显示，接受致萎缩性因素刺激的各组(CAG组、替普瑞酮组、硫糖铝组及生理盐水组)胃窦粘膜腺体PCNA阳性表达高度均低于正常，而替普瑞酮组及硫糖铝组与CAG组比较，前两组表达高度有显著的优势。接受致萎缩因素刺激的各组粘膜内氨基己糖的水平较正常有显著的下降，而PGEZ的数据显示与正常组没有统计的差异。但是比较替普瑞酮组、硫糖铝组与CAG组，前两组氨基己糖与PGEZ水平均较CAG组有显著意义的增高。尽管替普瑞酮与硫糖铝之间的结果没有统计差异，但相对CAG组的优势以替普瑞酮更为明显。结论 1.替普瑞酮对SD大鼠CAG形成有干预作用。 2.替普瑞酮通过对胃粘膜细胞的保护性促增殖，提高胃粘膜内氨基己糖和PGEZ的水平而发挥它对SD大鼠CAG的干预作用。

关键词：替普瑞酮粘膜保护慢性萎缩性胃炎干预作用大鼠增殖核抗原氨基己糖前列腺素E2

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替普瑞酮抵抗吗啡复吸点燃的作用

替普瑞酮抵抗吗啡复吸点燃的作用

作者：朱光洁昆明理工大学

学位级别：硕士

药物复吸是药物成瘾的主要特征之一,也是治疗药物成瘾最主要的问题。药物复吸通常是指药物依赖者停止使用成瘾药物一段时间即戒断后,由于一种或多种因素的激发,重现觅药和用药的行为。能有效的诱导复吸因素有：看到或使用成瘾者曾使用... 详细信息

药物复吸是药物成瘾的主要特征之一,也是治疗药物成瘾最主要的问题。药物复吸通常是指药物依赖者停止使用成瘾药物一段时间即戒断后,由于一种或多种因素的激发,重现觅药和用药的行为。能有效的诱导复吸因素有：看到或使用成瘾者曾使用的药物或相似类药物;与药物相关的环境刺激,及与药物相关的暗示;遭受应激事件。中脑边缘多巴胺系统即前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area, VTA)及其投射脑区伏隔核(nucleus accumbens, NAc)等脑区与药物成瘾相关,是强迫觅药和复吸的重要神经回路。这个回路的改变能产生强化效应、药物渴求行为、戒断症状中的焦虑、恐惧等情绪反应。此外,激活由VTA、NAc及海马构成的强化学习记忆回路在吗啡成瘾和复吸中也发挥重要的作用。成瘾药物作用于与学习记忆有关的一系列分子,如多巴胺D1受体,cAMP反应元件结合蛋白(cAMP responsive element binding protein, CREB),最终引起突触可塑性变化,神经系统的结构重塑。吗啡(morphine)是罂粟提取物中的一种生物碱,因其强大的镇痛和镇静作用,被临床上广泛用于各类急慢性疼痛、癌性疼痛和术后疼痛的治疗。随着吗啡的广泛应用其造成的成瘾性及对神经系统的损害也逐渐显现,吗啡能导致神经细胞凋亡、抑制神经细胞生成和产生氧化应激反应等,然而吗啡成瘾已成为困扰人类的世界性难题,且其成瘾及复吸机制尚不完全清楚。有研究表明,吗啡可引起细胞信号分子如N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs)、CREB、细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)等分子的变化。NR2B是NMDA受体的一个亚基,在突出可塑性和学习记忆的过程中起着重要的作用,NR2B高表达的小鼠比普通小鼠表现出更强的学习记忆能力。吗啡复吸是一种病理性学习记忆过程的形成,所以NR2B与药物成瘾及复吸密切相关。Cdk5属细胞周期依赖性蛋白激酶家族,吗啡成瘾过程中,Cdk5可使吗啡的delta受体磷酸化,进而延缓了吗啡的耐受。另外,Cdk5还参与了成瘾过程中的多巴胺信号调节。CREB是一种重要的核转录因子,它能调节基因的转录、细胞的发育与生存、成瘾、抑郁以及学习记忆等。阿片类药物能诱导p-CREB的表达,产生药物依赖。硫氧还蛋白-1 (Thioredoxin-1, Trx-1)是一种能调节机体内氧化还原状态的小分子蛋白质,在机体内参与了多种生理过程, 具有抑制细胞凋亡、抗氧化、促进细胞增殖以及调节基因转录等作用。替普瑞酮(Geranylgeranylacetone, GGA)是临床上广泛用于治疗胃溃疡的药物,能在多种细胞中诱导Trx-1表达,对心脏、胃黏膜和肝脏等组织起保护作用。目前用于治疗成瘾及复吸的药物存在副作用大、实用性低等特点,所以本文检测了Trx-1的诱导物替普瑞酮对吗啡条件性位置偏爱消退点燃的作用。本论文的研究结果如下：本文采用吗啡条件性位置偏爱消退点燃小鼠模型作,首先给予小鼠GGA预处理(800 mg/kg/d,灌胃16天),之后在第9天开始吗啡给药(20 mg/kg/d,隔天腹腔注射,共8天)引起CPP的形成,之后进行消退,再点燃,并检测小鼠大脑PFC、VTA、NAc和海马区的相关分子变化。本文证明了GGA预处理可以抑制吗啡慢性给药引起的复吸和小鼠体重降低。在分子水平上,GGA降低了吗啡条件性位置偏爱消退点燃后NAc区和海马区Cdk5表达的增加,抑制了PFC区、VTA区和海马区NR2B表达的增加,同样也抑制了VTA区和NAc区CREB的活化水平。总结：GGA可以抵抗吗啡所致的条件性位置偏爱消退点燃,体重的降低,这种抵抗作用可能是GGA能够诱导Trx-1和NR2B的高表达而实现的。可见硫Trx-1诱导物GGA具有抵抗吗啡复吸的作用,这种作用可能还与其诱导NR2B的表达有关。

关键词：吗啡硫氧还蛋白-1 细胞周期依赖性蛋白激酶5 N-甲基-D-天门冬氨酸受体替普瑞酮