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丙酮酸脱氢酶缺乏症PDHA1基因的一个新突变及其致病性鉴定

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中国当代儿科杂志 2015年第8期17卷 775-779页

作者：吴莫龄刘丽毛晓健彭敏芝刘鸿圣盛慧英蔡燕娜梅慧芬樊春黄永兰李秀珍程静广州市妇女儿童医疗中心遗传与内分泌科广东广州510623 广州市妇女儿童医疗中心影像科广东广州510623

目的研究丙酮酸脱氢酶缺乏症发病分子遗传学机制,从基因水平诊断丙酮酸脱氢酶缺乏症,为遗传咨询和产前基因诊断提供依据。方法对临床表现及实验室检查符合丙酮酸脱氢酶缺乏症的1例患儿采用PCR法对PDHA1基因的11个外显子及外显子交界区... 详细信息

目的研究丙酮酸脱氢酶缺乏症发病分子遗传学机制,从基因水平诊断丙酮酸脱氢酶缺乏症,为遗传咨询和产前基因诊断提供依据。方法对临床表现及实验室检查符合丙酮酸脱氢酶缺乏症的1例患儿采用PCR法对PDHA1基因的11个外显子及外显子交界区进行扩增,并通过对扩增产物直接测序检测突变。采用生物信息学方法对新突变进行氨基酸保守型分析,预测蛋白二、三级结构,鉴定其致病性。结果先症者PDHA1基因第11外显子出现小片段重复突变,即c.1111_1158dup48bp,为新发突变。50例正常对照直接测序均未检测到c.1111_1158dup48bp突变。蛋白质二级、三级结构预测结果显示:新突变c.1111_1158dup48bp引起Ser371_Phe386的16个氨基酸重复,导致蛋白质二、三级结构发生明显变化,而正常对照无此变化。结论 PDHA1基因c.1111_1158dup48bp重复突变不是多态性变异,可能是一种新的致病性突变,导致丙酮酸脱氢酶缺乏症的发病。

关键词：丙酮酸脱氢酶缺乏症 PDHA1 新突变儿童

Maroteaux-Lamy综合征的ARSB基因分析及新突变的致病性鉴定

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中山大学学报（医学版） 2018年第6期39卷 844-853页

作者：郭东炜谢杰潘伟绵唐佳艾阳李荣杜敏联郭奕斌中山大学中山医学院遗传室MPS科研组广东广州510080 厦门大学医学院福建厦门361102 福建医科大学附属二院免疫血液科福建泉州362000 中山大学附属第一医院儿科广东广州510080

【目的】对7家拟诊为Maroteaux_Lamy综合征(MPSⅥ)的患儿及其父母进行ARSB基因的突变检测和新突变的致病性鉴定,以揭示其分子发病机制,为将来的产前/植入前基因诊断等创造前提条件。【方法】在临床初诊及GAG尿检和MPS酶检的基础上,抽取... 详细信息

【目的】对7家拟诊为Maroteaux_Lamy综合征(MPSⅥ)的患儿及其父母进行ARSB基因的突变检测和新突变的致病性鉴定,以揭示其分子发病机制,为将来的产前/植入前基因诊断等创造前提条件。【方法】在临床初诊及GAG尿检和MPS酶检的基础上,抽取患儿及其父母EDTA抗凝血,进行ARSB基因的PCR扩增和Sanger测序。对所发现的新突变,在经HGMD、1000G和ExAC等数据库核实排查后,首先用SWISS-MODEL软件分析、比对突变蛋白和正常蛋白的空间构象,然后用Clustal X软件分析跨物种氨基酸的保守性,用PROVEAN、SIFT、PolyPhen-2软件预测新突变的致病性,最后用ACMG标准对新突变的致病性进行综合分析鉴定。【结果】1)7个家系先证者的基因检测结果分别为:No1:c.574T> C,p.C192R纯合错义突变;No2:c.160G> A/p.D54N(来自其母)和c.1197C> G/p.F399L(来自其父)的复合杂合子;No3:仅检出c.1072G> A/p.V358M和IVS5 as(-27)A>C变异,但酶检和临床表型符合Ⅵ型;No4:为c.281C> T,p.S94L(新突变,来自其母)和IVS5 as(-27)A> C(来自其父)的复合杂合子;No5:为c.1197 C> G,p.F399L纯合错义突变;No6:为c.1197 C> G,p.F399L(来自其母)和c.1379 C> T,p.S460F(新突变,来自其父)的复合杂合子;No7:为c.499 G> A,p.G167R(来自其父)和c.1325C>T,p.T442M(来自其母)的复合杂合子。2)新突变鉴定结果:对正常ARSB酶蛋白和p.S94L突变酶蛋白的空间构象的预测比对结果显示,两者有明显区别;跨物种保守性分析结果显示,p.94突变点所在氨基酸(S)在物种进化过程中具有高度保守性;PROVEAN、SIFT和PolyPhen-2软件对p.S94L预测结果分别为:Deleterious、Damaging和Probably damaging。用上述方法对p.S460F的预测结果及ACMG的综合分析结果也显示该突变可能是致病性的。【结论】1)家系4的p.S94L和家系6的p.S460F新突变可能都是新的致病性突变,有可能都是引起患儿发病的内在原因之一。2)家系1,2,5,6,7可以确诊为MPS Ⅵ型,其基因型和表现型具有显著的相关性,家系3虽经酶检确诊,临床症状和尿检结果也都与MPS Ⅵ型符合,但却未能在DNA水平查到明确的突变类型,其表现型与基因型的相关性还有待进一步证实。

关键词： Maroteaux_Lamy综合征 ARSB基因新突变致病性鉴定

一个X连锁隐性遗传耳聋基因POU3F4的新突变

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中华耳科学杂志 2014年第1期12卷 57-60页

作者：黄邦清曾佳玲苏钰黄莎莎袁永一王国建赵辉戴朴解放军总医院海南分院耳鼻咽喉头颈外科海南572000 解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科北京100853

目的基于耳聋患者的临床表现,选定POU3F4基因作为检测对象,为患者提供病因学诊断。方法对先证者进行全面的体格检查,排除其他器官病变,并进行详细的听力学及颞骨CT检查。提取先证者外周血白细胞基因组DNA,运用聚合酶链反应的方法,对先证... 详细信息

目的基于耳聋患者的临床表现,选定POU3F4基因作为检测对象,为患者提供病因学诊断。方法对先证者进行全面的体格检查,排除其他器官病变,并进行详细的听力学及颞骨CT检查。提取先证者外周血白细胞基因组DNA,运用聚合酶链反应的方法,对先证者POU3F4基因进行扩增,直接测序法对POU3F4基因进行全部编码序列检测。结果先证者表现出极重度感音神经性聋。颞骨CT显示双侧耳蜗分隔不全、前庭发育不良、内听道底膨大、耳蜗和内听道底相通。基因检测发现该患者POU3F4基因存在一个新的突变(c.530C>A(p.S177X)),该位点改变导致终止密码子提前出现,使POU3F4转录因子不能发挥其正常的功能。结论通过对该患者POU3F4基因的序列分析,发现了一个明确致病的新的提前终止的突变位点,丰富了POU3F4基因的突变谱。

关键词： POU3F4 耳聋新突变

SPG3A基因的一个新突变导致重症遗传性痉挛性截瘫

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科学通报 2006年第15期51卷 1854-1856页

作者：陈素琴周雁李洵桦拉布黄霜黄玮俊周春龙 MAXWELL Patrick H 王一鸣中山大学中山医学院医学遗传学教研室广州510089 国家人类基因组南方研究中心上海201203 中山大学附属第一医院神经内科广州510080 西藏自治区第二人民医院拉萨850002 杭州基因组中心杭州310007 Department of Medicine Hammersmith HospitalImperial CollegeLondonUK

在一个重症、病情进展迅速的西藏遗传性痉挛性截瘫(HSP)家系的SPG3A基因中发现了一个以前未报道的致病性新突变,c.1228G>A(p.G410R).这一突变发生在进化上高度保守的碱基上,且在家系中与疾病表型共传递;但在对照组中阙如.蛋白质结构预... 详细信息

在一个重症、病情进展迅速的西藏遗传性痉挛性截瘫(HSP)家系的SPG3A基因中发现了一个以前未报道的致病性新突变,c.1228G>A(p.G410R).这一突变发生在进化上高度保守的碱基上,且在家系中与疾病表型共传递;但在对照组中阙如.蛋白质结构预测表明,该p.G410R的改变发生在atlastin分子中鸟苷酸蛋白结合域与跨膜螺旋区的联结部位,并且位于一个α螺旋的起始点.这一突变很可能破坏了这一跨膜螺旋结构,并引起该分子内跨膜区整体结构的改变.研究结果表明,SPG3A基因的突变可引起重症HSP,atlastin分子中鸟苷酸蛋白结合域与跨膜螺旋区间的联结部位可能在决定疾病的严重性上起重要作用.本研究为SPG3A引起的HSP在表型严重性与atlastin分子结构改变程度之间可能存在的关系提供了证据.

关键词：遗传性痉挛性截瘫(HSP) SPG3A atlastin 新突变藏族

ANK1基因新突变致遗传性球形红细胞增多症1家系分析

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中华实用儿科临床杂志 2019年第23期34卷 1826-1827页

作者：高敏李府黄志伟张开慧律玉强盖中涛刘毅山东大学齐鲁儿童医院儿科研究所济南250022 山东大学齐鲁儿童医院血液肿瘤科济南250022

对1例不明原因的反复贫血患儿进行家系调查、临床和实验室检查及高通量测序分析,以明确其遗传学病因.患儿,女,5个月,出生2d出现黄疸、不明原因的反复贫血.其父患有遗传性球形红细胞增多症,母亲健康.实验室检查:红细胞、血红蛋白减少,血... 详细信息

对1例不明原因的反复贫血患儿进行家系调查、临床和实验室检查及高通量测序分析,以明确其遗传学病因.患儿,女,5个月,出生2d出现黄疸、不明原因的反复贫血.其父患有遗传性球形红细胞增多症,母亲健康.实验室检查:红细胞、血红蛋白减少,血涂片可见球形红细胞,基因检测示患儿及患儿父亲ANK1基因存在c.709C>T突变,为新发现的突变.提示ANK1基因c.709C>T突变可引起遗传性球形细胞增多症,是该患儿家系的遗传学病因.

关键词：遗传性球形细胞增多症 ANK1基因新突变

中国肾移植患者中细胞色素P450 3A4的新突变位点(英文)

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中国组织工程研究 2013年第5期17卷 791-796页

作者：石磊贺宝霞曾晓晖朱云松张宏斌保泽庆赵树进解放军广州军区广州总医院广东省广州市510010 河南省肿瘤医院药剂科河南省郑州市450003

背景:环孢素A在人体内主要经过细胞色素P450 3A4 代谢。已有研究表明细胞色素 P450 3A4 基因多态性影响环孢素A的药代动力学,而且环孢素A慢性肾毒性主要是由于环孢素A在体内的长期蓄积。因此推测细胞色素 P450 3A4 基因多态性可能是肾... 详细信息

背景:环孢素A在人体内主要经过细胞色素P450 3A4 代谢。已有研究表明细胞色素 P450 3A4 基因多态性影响环孢素A的药代动力学,而且环孢素A慢性肾毒性主要是由于环孢素A在体内的长期蓄积。因此推测细胞色素 P450 3A4 基因多态性可能是肾移植移植后环孢素A慢性肾毒性的主要原因之一。目的:分析细胞色素 P450 3A4 基因多态性与肾移植移植后环孢素A慢性肾毒性的相关性。方法:纳入 200 例服用环孢素A的肾移植患者参加此项研究,其中105例经肾活检和(或)血肌酐值的变化诊断为环孢素 A慢性肾毒性,其他 95 例未发生肾毒性)。采集受试者外周静脉血并提取基因组DNA,采用聚合酶链式反应和直接测序法检测细胞色素P450 3A4基因外显子5,7,9 和 12 的点突变。结果与结论:中国肾移植患者中发现 3 个细胞色素 P450 3A4 新突变位点,即 336A>G,837 G>A 和 406 A>C。其中 3 例肾移植患者可检测出 336 A>G,8 例肾移植患者可检测出 837 G>A。新突变点 406A>C 仅发现于 3 例环孢素A慢性肾毒性患者,在非肾毒性患者中未发现新突变位点,且 406 A>C 可导致细胞色素 P4503A4 保守区 136 位苏氨酸(Thr)转变为苯丙氨酸(Phe)。文章未发现已报道的中国人群细胞色素P450 3A4基因在外显子5,7,9 和 12 的多态性。结果证实,文章在中国肾移植患者中发现了 3 个细胞色素P450 3A4 的新突变位点 336 A>G,837G>A 和 406 A>C,其中 406 A>C 可能引起细胞色素 P450 3A4 酶活性的改变。

关键词：器官移植肾移植慢性肾毒性细胞色素P450 3A4 环孢素A 新突变省级基金

以感觉异常起病的Wilson病伴ATP7B基因新突变1例

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中国神经精神疾病杂志 2018年第10期44卷 625-627页

作者：陈君逸徐迎胜樊东升北京大学第三医院神经内科北京100191

Wilson病(Wilson disease,WD)是一种常染色体隐性遗传疾病,因铜代谢异常致病,临床表现包括神经和精神症状、肝症状、角膜色素环等,致病基因为ATP7B基因。本文报道了一例少见的以感觉异常起病的成年WD患者,基因检查显示ATP7B基因复合杂... 详细信息

Wilson病(Wilson disease,WD)是一种常染色体隐性遗传疾病,因铜代谢异常致病,临床表现包括神经和精神症状、肝症状、角膜色素环等,致病基因为ATP7B基因。本文报道了一例少见的以感觉异常起病的成年WD患者,基因检查显示ATP7B基因复合杂合突变,其中母源获得p.I1284N为新突变,此前未见报道。1临床资料患者女性,29岁,主因“双手麻木疼痛3个月,伴发作性右侧面部、肢体发紧感”入院。患者3个月前出现双手手指麻木、疼痛,遇冷加重,双手颜色无明显变化,症状持续约10 d缓解,伴发作性右侧面部、肢体发紧感,右侧口角上抬,持续3~4 s后可自行缓解,于发病3 d内反复发作,平均6~7次/d,每次症状相似,发作时无意识丧失、大小便失禁。此后无类似症状发作,入院时觉右足行走时疼痛明显。病程中无发热,无头晕、头痛,无视物改变,无言语不清、吞咽困难及饮水呛咳,无肢体无力。既往:5年来间断节食、口服多种减肥药(包括含有决明子、薏苡仁、泽泻、茯苓、荷叶、葛根等成分的复方中药制剂以及盐酸西布曲明等),体重于55~80 kg间波动,近3个月体重无明显变化。患者为独生女,父母否认近亲婚配,否认相关家族史。查体:身高163 cm,体重85 kg(BMI 31.99 kg/m2),神清,颅神经查体未及明显异常,四肢肌容积、肌张力对称正常,四肢肌力V级,双侧共济运动正常。四肢浅、深感觉正常对称。四肢腱反射正常,病理征均未引出。

关键词： Wilson病感觉异常新突变

导致Leigh综合征的SURF1基因的两个新突变

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临床儿科杂志 2005年第8期23卷 534-537页

作者：孙芳张尧杨艳玲戚豫王朝霞宋金青钱宁王丽秦炯吴希如北京大学第一医院儿科北京100034 北京大学第一医院中心实验室北京100034 北京大学第一医院神经内科北京100034

目的研究 1例因常染色体 SURF1基因新突变所致 Leigh综合征患者的临床及遗传学的特点.方法提取患儿外周血白细胞 DNA,先进行线粒体基因热点突变的筛查,然后运用聚合酶链式反应扩增 SURF1基因的全部外显子序列,进行正反向序列测定以检测... 详细信息

目的研究 1例因常染色体 SURF1基因新突变所致 Leigh综合征患者的临床及遗传学的特点.方法提取患儿外周血白细胞 DNA,先进行线粒体基因热点突变的筛查,然后运用聚合酶链式反应扩增 SURF1基因的全部外显子序列,进行正反向序列测定以检测突变. 103名无关健康个体为正常对照组. 结果患儿从 1岁 2个月起出现进行性运动智力倒退,无力,喂养困难, 2岁 3个月时死于呼吸衰竭.其兄临床经过类似, 2岁时死亡.线粒体基因筛查排除 8993C>T、 3243A>G、 8344A>G突变. SURF1基因序列测定显示该患者存在复合杂合性缺失,分别为外显子 7第 622位缺失 A( 622delA)和第 653～ 654位缺失 CT( 653-654delCT).结论 SURF1基因参与调控细胞色素 C氧化酶复合物的组装,而细胞色素 C氧化酶复合物缺陷是导致 Leigh综合征的主要原因.本研究发现了 SURF1基因 622delA以及 653-654delCT两个杂合性缺失为 2个新突变,明确了患者的病因,并进一步充实了人类 Leigh综合征致病基因库,将有助于今后 Leigh综合征家系的遗传咨询.

关键词：亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh综合征) SURFl基因细胞色素 C氧化酶新突变

一患青年型糖原贮积症Ⅱ型姐弟的家系GAA基因新突变分析

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重庆医学 2016年第18期45卷 2460-2463页

作者：徐玲玲唐雯梁玉坚张成黄雪琼张丽丹裴瑜馨程玉才中山大学附属第一医院PICU 广州510080 中山大学附属第一医院神经内科广州510080

目的鉴定一患青年型糖原贮积症Ⅱ型(GSDⅡ)姐弟的家系酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因的新致病性突变。方法对因"反复呼吸道感染、呼吸衰竭伴全身肌无力"就诊的一姐弟俩的临床及家系资料进行分析,均经α-1,4GAA活性测定确诊为青年型GSDⅡ,... 详细信息

目的鉴定一患青年型糖原贮积症Ⅱ型(GSDⅡ)姐弟的家系酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)基因的新致病性突变。方法对因"反复呼吸道感染、呼吸衰竭伴全身肌无力"就诊的一姐弟俩的临床及家系资料进行分析,均经α-1,4GAA活性测定确诊为青年型GSDⅡ,并提取先证者及其父母的外周血脱氧核糖核酸(DNA),聚合酶链反应(PCR)扩增GAA基因的全部20个外显子及剪接位点序列,对PCR产物进行直接测序。结果弟弟GAA基因有2个复合杂合性突变,为遗传自父亲的外显子8的c.1216G>A(***406Asn)错义突变和遗传自母亲的外显子14的c.1935C>A(***645Glu)错义突变。结论 GAA基因的c.1216G>A和c.1935C>A复合杂合性突变导致了该患儿出现以呼吸困难及心肌肥厚为特征的青年型GSDⅡ,新的突变c.1216G>A突变可能与青年型GSDⅡ相关。

关键词：糖原贮积症Ⅱ型 pompe病青年型酸性α-葡萄糖苷酶新突变 c.1216G〉A c.1935C〉A