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以FtsZ为靶点的新型1-甲基喹唑啉、1-甲基喹喔啉类衍生物的设计、合成以及抗菌活性评价

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以FtsZ为靶点的新型1-甲基喹唑啉、1-甲基喹喔啉类衍生物的设计、...

作者：张沈雁山东大学

学位级别：硕士

抗菌药物的出现彻底改变了人们面对感染性疾病束手无策的窘迫局面,为人们的生命健康提供了重要保障。然而耐药菌株的出现和快速发展与传播,给我们敲响了警钟,研发具有全新作用机制的新型抗菌药物,补充药物储备成为不可避免的重要任务。... 详细信息

抗菌药物的出现彻底改变了人们面对感染性疾病束手无策的窘迫局面,为人们的生命健康提供了重要保障。然而耐药菌株的出现和快速发展与传播,给我们敲响了警钟,研发具有全新作用机制的新型抗菌药物,补充药物储备成为不可避免的重要任务。细丝温度敏感蛋白Z(FtsZ)是于细菌分裂起始调控过程开始,参与整个分裂过程的具有GTP酶活性的关键蛋白,具有以下特点:①普遍性:广泛存在于各种细菌甚至多种古生菌的细胞质中;②保守性:在16种细菌分裂必须蛋白中,FtsZ是最具有高度保守性的一种,对大多数致病菌基本上不产生变异[1];③特异性:虽然FtsZ与人微管蛋白属于同源蛋白,但在蛋白质结构和序列方面具有重要差异。因此,FtsZ可被视为一个非常有潜力的抗菌新靶点,而开发靶向于FtsZ的新型抗菌药物,来阻止细菌正常分裂,最终杀死细菌,不失为一种良好选择。我们通过选取天然生物碱类FtsZ抑制剂(小檗碱、血根碱和白屈菜红碱)的共同结构:2-甲基-3-苯基异喹啉-2-鎓盐,在保持其一定的平面性及疏水性的基础上,增加分子柔性使其更易于靶点结合。同时,在2-甲基-3-苯基异喹啉-2-鎓盐结构基础上,引入氮原子、芳香乙烯基团和/或苯并噻唑基团,设计、合成了具有1-甲基喹喔啉-1-鎓盐和1-甲基喹唑啉-1-鎓盐结构的新型衍生物,并对其生物活性进行了系统评价。抗菌活性研究结果表明,具有单链芳香乙烯基的A系列化合物表现出更好的抗菌活性,且季铵正离子中心是抗菌活性的必需基团。大多B系列化合物对3种敏感型菌株(*** ATCC9372,*** CMCC63202 和*** ATCC25923)表现出较强的抗菌活性(MIC=0.0625-4 μg/mL);对2种耐药菌株(*** ATCC43300、*** ATCC31 007)也表现出较强的抗菌活性(MIC=0.125-4 μg/mL)。而B系列的化合物抗菌活性主要与化合物的脂溶性以及苯乙烯基上取代基的位置有关。当苯乙烯基上取代基为异丙基和叔丁基时,化合物的脂溶性较为适合,抗菌活性水平较高;当取代基位于3或4位时抗菌活性较2位取代时,抗菌活性更优。B系列化合物体外MIC实验中活性最好的两个化合物为 B3 与 B4,对 *** ATCC9372、*** CMCC63202 和 *** ATCC25923的抗菌活性都优于测试的对照药物;对于耐甲氧西林的*** ATCC 43300、耐青霉素的*** ATCC31007和耐青霉素的*** CI也表现出较强的抗菌活性,MIC值达到0.125-0.5 μg/mL,优于对照药物。但在体外MBC实验中,化合物B3、B4对所有受试菌株仅表现出抑菌作用。C系列化合物是具有1-甲基喹唑啉-1-碘化鎓结构的新型化合物衍生物,对敏感菌株 *** ATCC9372、*** CMCC6、*** ATCC25923 以及*** 1大多表现出较强的抗菌活性(MIC=0.0625-4μg/mL);对于耐药菌株*** CI、***,es 2大多数化合物也表现出较强的抗菌活性(MIC=0.25-4 μg/mL)。C系列化合物的抗菌活性可能与苯乙烯基上取代基团的位置及大小有关,4位取代的化合物较3位取代的化合物抗菌活性更优,取代基空间体积较小的化合物抗菌活性比取代基较大的更优。体外MIC实验中,C系列化合物抗菌活性最好的两个化合物为C1和C9,对*** ATCC9372的抗菌活性是万古霉素的8倍,MIC值可达0.0625μg/mL;对*** CMCC63202的抗菌活性为0.125 μg/mL,是万古霉素抗菌活性的16倍;对于耐药菌株*** ATCC 43300和***,C9的抗菌活性与万古霉素相当。并且在体外MBC实验中,化合物C1与C9对2种敏感型菌株(*** ATCC25923和*** 1)和 3 种耐药型菌株(*** ATCC43300、*** CI 和 *** 2)均表现出了良好的杀菌作用,有望成为候选药物。在诱导耐药性和时间-杀菌曲线实验中,化合物C9与环丙沙星、利福平相比,不易诱导*** ATCC25923产生耐药性;对*** ATCC25923表现出浓度依赖性的杀菌能力,在0.25和0.5 μg/mL浓度下分别9和6 h即可完全杀灭细菌。在溶血性实验中,C9与TritonX-100相比,在128×MIC(即16μg/mL)下未表现出明显的红细胞溶解现象。且在初步体内药效学实验中,化合物C9以25

关键词： FtsZ抑制剂 1-甲基喹唑啉-1-鎓盐类衍生物 1-甲基喹喔啉-1-鎓盐类衍生物抗菌活性评价作用机制

抗菌肽在细菌感染动物模型中的抗菌活性和毒性评价方法研究进展

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动物医学进展 2016年第3期37卷 103-108页

作者：黄海凤缑三虎马银云倪京满兰州大学药学院药剂学研究所甘肃兰州730000

抗菌肽作为新型的潜在抗菌药物,在耐药问题日益严峻的今天引起了广泛关注。在对抗菌肽体外研究不断深入的同时,抗菌肽体内研究也逐渐成为关注重点。论文主要从抗菌肽的体内抗菌活性研究和毒性评价两个方面进行了综述,在体内抗菌活性研... 详细信息

抗菌肽作为新型的潜在抗菌药物,在耐药问题日益严峻的今天引起了广泛关注。在对抗菌肽体外研究不断深入的同时,抗菌肽体内研究也逐渐成为关注重点。论文主要从抗菌肽的体内抗菌活性研究和毒性评价两个方面进行了综述,在体内抗菌活性研究中介绍了模型设计及动物试验原则、接种途径和模型鉴定方法,并对常用于抗菌肽体内研究的几种典型细菌感染动物模型建立及活性试验方法进行了总结,在毒性评价中主要介绍了测定半数致死量(LD50)法,同时对建模及活性毒性评价研究中的不同方法进行了对比分析。

关键词：抗菌肽动物模型抗菌活性评价毒性评价

11-O-烷芳基三唑氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮克拉霉素衍生物的设计、合成及抗菌活性研究

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11-O-烷芳基三唑氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮克拉霉素衍生物...

作者：滕月泰山东大学

学位级别：硕士

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类具有内酯环结构的亲脂化合物,具有抗菌活性强、抗菌谱广、用药安全等优点,能够有效治疗呼吸道和软组织感染,在临床上得到广泛应用。然而,细菌耐药问题的出现严重限制了大环内酯类抗生素临床应用的... 详细信息

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类具有内酯环结构的亲脂化合物,具有抗菌活性强、抗菌谱广、用药安全等优点,能够有效治疗呼吸道和软组织感染,在临床上得到广泛应用。然而,细菌耐药问题的出现严重限制了大环内酯类抗生素临床应用的有效性。因此,在杜绝抗生素滥用的同时,开发新型大环内酯类抗生素以对抗各种耐药病原菌是当前亟待解决的问题。大环内酯类抗生素结合于细菌核糖体50S亚基23S rRNA上肽酰转移酶中心的肽出口通道的入口,促进肽酰tRNA在核糖体上的解离,抑制肽链延长,阻断细菌蛋白质的合成,产生抗菌作用。细菌产生耐药的主要原因包括erm基因编码的甲基化酶对药物靶点的修饰和mef基因编码的外排泵蛋白将细胞内的药物泵出胞外。大环内酯类抗生素化学结构复杂,可修饰空间极大。根据其作用机制和耐药机制,对现有大环内酯类抗生素进行结构修饰是开发新型抗菌药物的重要途经。据报道,第二代大环内酯类抗生素克拉霉素C-5位的脱氧氨基糖是发挥抗菌活性的必需基团;C-3位的克拉定糖与细菌核糖体无相互作用,并可能诱导耐药基因mef表达使细菌产生耐药;C-11位修饰目前研究非常少,可能与该位置化学反应活性较差有关。我们先前发现C-11位侧链能与细菌核糖体50S亚基23S rRNA结构域Ⅱ区的核苷酸残基A752结合,有利于提高抗菌活性,特别是抗耐药菌活性。基于上述原因,我们以克拉霉素为母核,保留其活性必需的C-5位脱氧氨基糖,脱除C-3位的克拉定糖并将C-3位羟基氧化成酮,同时在C-11位引入烷芳基三唑氨基甲酸酯侧链,设计11-O-烷芳基三唑氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮克拉霉素衍生物。然后,我们以克拉霉素为起始原料,建立了合理的反应路线,经9步反应合成了 3个系列共计35个目标化合物,并通过MS、1H NMR和13C NMR等方法对目标化合物结构进行了表征。采用二倍递减浓度稀释法测定了目标化合物对4种敏感菌和5种耐药菌的体外抗菌活性。测定结果如下:对于4种受试敏感菌株,目标化合物对枯草芽孢杆菌的抗菌活性较好,表现出中等的抗菌活性,活性最好的化合物13f和13i的MIC值为1 μg/mL;对金黄色葡萄球菌表现出轻微的抗菌活性,活性最好的化合物13f和13i的MIC值为4μg/mL;对大肠杆菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性较差。对于5种受试耐药菌株,多数目标化合物对ermB型耐药的肺炎链球菌、mefA+ermB型耐药的肺炎链球菌和耐红霉素化脓性链球菌表现出显著提高的抗菌活性,活性最好的化合物13f对上述三种耐药菌的MIC值均为16 μg/mL,比克拉霉素（＞256、128、256 μg/mL）提高8-16倍以上,比阿奇霉素（＞256、256、256 μg/mL）提高16倍以上。目标化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐青霉素金黄色葡萄球菌也表现出有效的抗菌活性,活性最好的化合物13e对上述两种耐药菌的MIC值均为16 μg/mL,比克拉霉素（＞256、＞256 μg/mL）和阿奇霉素（＞256、＞256 μg/mL）提高了 16倍以上。总体而言,目标化合物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、耐红霉素化脓性链球菌、ermB型耐药的肺炎链球菌和mefA+ermB型耐药的肺炎链球菌活性较好,对测试的敏感菌和耐药菌MIC值分别可达1 μg/mL和16 μg/mL。所有目标化合物中,化合物13f对上述五种细菌同时表现出最佳的体外抗菌活性,MIC值分别为4、1、16、16、16 μg/mL。与对照药物相比,目标化合物表现出减弱的抗敏感菌活性和显著增强的抗耐药菌活性,其中B系列化合物的抗菌活性显著优于A和C系列化合物。值得注意的是,目标化合物对ermB型耐药肺炎链球菌和mefA+ermB型耐药肺炎链球菌的抗菌活性显著提高。这表明克拉霉素C-3位和C-11位的联合修饰能够克服耐药菌的主动外排作用,提高与细菌核糖体的亲和力,从而对erm和mef型耐药菌产生有效抑制,这与我们的设计思想一致。根据目标化合物的体外活性数据可以总结出以下构效关系:1)对克拉霉素的C-3位和C-11位进行联合修饰,改变了十四元大环内酯母核的空间结构,在部分保留克拉霉素抗敏感菌活性的同时显著提高了抗耐药菌活性;2)11位碳原子与侧链上1,2,3-三氮唑的间隔为6个原子时,化合物分子与细菌核糖体的结合最好,表现出最佳的抗敏感菌活性和抗耐药菌活性;3)烷芳基三唑氨基甲酸酯侧链末端苯环上的取代基对活性影响大:吸电子基取代能够提高抗菌活性,多数给电子基取代对抗菌活性不利;芳基取代和长链烷基取代对化合物的抗菌活性产生有利影响,其中直链烷烃优于支链烷烃;卤素原子取代对抗菌活性产生影响,其中氯原子优于氟原子和溴原子;取代基的位置对化合物抗菌活性几乎无影响。体外杀菌评价揭示了目标化合物通过抑菌作用对敏感菌株和耐药菌株发挥抗菌作用。杀菌

关键词：大环内酯耐药菌克拉霉素衍生物结构修饰抗菌活性评价

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氟喹诺酮酰腙的合成与抗菌抗肿瘤活性研究

氟喹诺酮酰腙的合成与抗菌抗肿瘤活性研究

作者：毋小魁河南大学

学位级别：硕士

喹诺酮类药物是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物。因具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、合成工艺成熟、价格低廉等优势,在临床上广泛应用于各种病原微生物引起的感染疾病治疗,但是随着抗菌药物的大量临床... 详细信息

喹诺酮类药物是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物。因具有抗菌谱广、抗菌活性高、毒副作用少、作用机制独特、合成工艺成熟、价格低廉等优势,在临床上广泛应用于各种病原微生物引起的感染疾病治疗,但是随着抗菌药物的大量临床应用,耐药性也日益严重。同时,由于对某些常见致病菌（如肺炎链球菌和铜绿假单胞菌）和一些非典型病原体活性不强,因此,寻找对这些致病菌活性更强的新喹诺酮类抗菌药,至今仍是药物化学家所关注的热点领域之一。同时,自抗菌氟喹诺酮（FQ）类药物的作用靶点拓扑异构酶（TOPO）被阐明以来,基于该靶点的氟喹诺酮抗肿瘤化合物的设计合成已成为FO研究的新策略,设计合成了结构包括二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等化合物,但候选化合物均存在毒性与活性相平行或体内溶解度差导致生物利用度低或体内易被代谢失活等亟待要解决的共性问题。基于喹诺酮药物已有的构效关系,鉴于目前对喹诺酮药物结构改造主要集中于其喹啉环结构中1-位和7-位的结构修饰研究,而对3-位羧基的取代研究甚少,本文结合酰腙类化合物在抑菌、抗病毒、抗肿瘤等方面的广泛应用,以酰腙替代氟喹诺酮骨架C-3位羧基,探讨其结构修饰的方法及对抗菌、抗肿瘤活性的影响,预示氟喹诺酮类抗菌剂的C-3位酰腙抗菌、抗肿瘤构-效关系值得进一步研究。1.目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮N-甲基环丙沙星、恩诺沙星以及7-氯-1-环丙基6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料,利用生物电子等排、活性拼合等药物设计原理,经肼解分别得到其相应的甲酰肼,然后分别与芳香醛缩合得到4类酰腙目标化合物,其结构经H-NMR、MS、IR光谱数对新的化合物结构进行表征。2.生物活性研究2.1体外抗菌活性评价采用肉汤稀释法,研究了目标化合物对金黄色葡萄球菌（*** ATCC29213）、大肠埃希菌（*** ATCC25922）及铜绿假单胞菌（*** ATCC2785）的体外生长抑制活性。结果表明,大部分N-甲基环丙沙星酰腙类化合物对革兰阴性大肠埃希氏菌（***）、革兰阳性金黄色葡萄球菌（***）、铜绿假单胞菌（ATCC2785）有较强的抑制活性,部分7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物也有抑制活性,而恩诺沙星酰腙类化合物和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙类化合物则对这三种菌株抑制活性较差。2.2体外抗肿瘤活性评价采用MTT的实验方法,对N-甲基环丙沙星酰腙做了人胃癌细胞SGC-7901,恩诺沙星酰腙类化合物做了人肝癌细胞BEL-7402,7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙和7-氯-1-环丙基6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物做了人肝癌细胞SMMC-7721的活性测试。结果表明,N-甲基环丙沙星酰腙类化合物对人胃癌细胞SGC-7901、恩诺沙星酰腙类化合物对人肝癌细胞BEL-7402有一定的抑制活性。7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酰腙和7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯酰腙类化合物对人肝癌细胞SMMC-7721的说抑制活性较差。3.结论所合成20个目标化合物的光谱数据与结构相一致。体外活性评价结果表明,C-3位羧基并非是喹诺酮基本结构中产生抗菌、抗肿瘤作用所必需的基团。

关键词：氟喹诺酮酰腙抗菌活性评价抗肿瘤活性评价

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青楷槭抗菌药皂的制备

山东化工 2021年第19期50卷 45-46,49页

作者：巩凤蓓杨娜王松泽张美慧高航崔恩姬延边大学药学系吉林延吉133000

本实验以抗菌活性为导向,筛选对青楷槭树皮活性最强的提取方法,发现70%乙醇冷浸法为最佳提取方法,且青楷槭树皮70%乙醇提取的乙酸乙酯层为活性部位。为了利用活性部位制备抗菌药皂,以抗菌活性为指标,优化抗菌药皂的制备工艺。结果表明,... 详细信息

本实验以抗菌活性为导向,筛选对青楷槭树皮活性最强的提取方法,发现70%乙醇冷浸法为最佳提取方法,且青楷槭树皮70%乙醇提取的乙酸乙酯层为活性部位。为了利用活性部位制备抗菌药皂,以抗菌活性为指标,优化抗菌药皂的制备工艺。结果表明,最佳制备工艺是:乙酸乙酯萃取物用量为15 mg,甘油用量为300μL,温度为80℃。

关键词：青楷槭抗菌活性评价提取方法药皂制备

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纺织品抗菌整理

国际纺织导报 2017年第5期45卷 34-35,50页

作者： P.Senthilkumar 刘蒙稣 PSG技术学院(印度)

随着消费者健康生活方式意识的与日俱增,对大部分纺织品进行抗菌整理势在必行。纺织纤维固有的特性为细菌的滋长提供了空间,基布的结构和化学加工过程也会导致细菌的滋长,温暖与潮湿的环境加剧了此问题。细菌感染会引起病原体交叉感染,... 详细信息

随着消费者健康生活方式意识的与日俱增,对大部分纺织品进行抗菌整理势在必行。纺织纤维固有的特性为细菌的滋长提供了空间,基布的结构和化学加工过程也会导致细菌的滋长,温暖与潮湿的环境加剧了此问题。细菌感染会引起病原体交叉感染,并使贴身衣物散发出异味。细菌侵害还会导致纺织基布的沾污和变质。鉴于此,为保护穿着者和纺织基布本身,需对纺织材料进行抗菌整理。

关键词：纺织品抗菌整理抗菌机理抗菌活性评价