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作者：任新建军事科学院

学位级别：硕士

氧是维持机体各组织器官正常代谢的基本物质,对维持机体生命活动具有十分重要的意义。缺氧是指因组织氧气供应不足或用氧障碍而导致组织代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。目前,国内外抗缺氧药物主要分为中草药、藏药、西药... 详细信息

氧是维持机体各组织器官正常代谢的基本物质,对维持机体生命活动具有十分重要的意义。缺氧是指因组织氧气供应不足或用氧障碍而导致组织代谢、功能和形态结构发生异常变化的病理过程。目前,国内外抗缺氧药物主要分为中草药、藏药、西药和中西药结合药物等。其中乙酰唑胺、硝苯地平、非甾体类抗炎药物盐酸苄达明、地塞米松等西药大多为其他疾病的治疗药物,存在较大的不良反应,而藏药存在成分复杂的缺点,因此研发新型高效的高原缺氧损伤防治药物,制定有效的高原缺氧损伤防治策略具有十分重要的意义。当前抗缺氧药物研发的热点之一是基于中药和天然产物发现疗效确切、安全性高的抗缺氧活性成分。研究表明,红景天苷具有抗癌、抗衰老、抗炎、增强吸氧、消除疲劳、保护神经、保护肝脏和抗氧化等多种药理作用。本文以红景天苷为先导化合物设计合成一系列新化合物,以期从中发现具有显著抗缺氧活性的分子,揭示构效关系规律,为进一步发现高效安全的抗缺氧新药提供重要的实验参考。主要完成了以下研究内容:1.基于红景天苷衍生物抗缺氧构效关系分析,以红景天苷为先导化合物分别对其酚羟基和酚羟基邻位进行结构改造,引入水溶性和脂溶性基团,设计合成了25个红景天苷结构类似物,其中R系列化合物10个,X系列化合物10个,J系列化合物5个,结构均未见文献报道,为新化合物。所有化合物的结构经H-NMR、C-NMR和HRMS进行确证。2.以对羟基苯乙醇和1,2,3,4,6-β-D-葡萄糖五乙酸酯为起始原料,经酚羟基成醚、氧苷键形成、脱乙酰基保护及曼尼希反应等,实现了25个目标化合物的合成,收率较好。在红景天苷的合成过程中,采用多步反应一步纯化的策略,显著缩短了化合物的合成时间,避免了大量有机溶剂的使用。在中间体a和J系列衍生物的合成过程中,发现采用1,3-二溴丙烷和烷基保护酚羟基后,氧苷化反应可在无氩气保护的条件下进行,简化了实验步骤,且对产率无明显影响。在由中间体a合成X系列衍生物一步反应中,以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,反应能在较温和的条件下进行且收率较好。3.以安宁包厌氧法建立H9C2心肌细胞缺氧/复氧(H/R)损伤模型,确定了细胞缺氧时间为8 h,复氧时间为24 h。在此模型下确定了红景天苷的最佳给药浓度为10μmol/L。初筛结果表明,在化合物浓度为25μmol/L条件下,24个化合物均可显著提高缺氧H9C2细胞的细胞活力,其中有8个化合物的抗缺氧活性显著优于阳性药红景天苷,分别为R5、R7、X2、X3、X8、X10、J1和J2。针对以上8个活性较好的化合物,分别向下设置5个给药浓度:10、5、2.5、1、0.5μmol/L,进行复筛。结果表明,当给药浓度为10μmol/L时,化合物R7、X2、X8、J1的细胞活力值高于红景天苷,表明其抗缺氧活性优于红景天苷;当给药浓度为5和2.5μmol/L时,化合物R7和X8的抗缺氧活性优于红景天苷;当化合物的给药浓度为1μmol/L时,化合物X8的抗缺氧活性优于红景天苷;当给药浓度降低至0.5μmol/L时,8个化合物抗缺氧活性均与红景天苷相当,无显著性差异。4.选取了人肾上皮细胞293T、人肺上皮细胞BEAS-2B、大鼠心肌细胞H9C2、人正常肝细胞LO2进行细胞毒性测试。结果表明,R7、X8、J1三个化合物对4种细胞均无明显毒性。化合物X2随着浓度逐渐增大,对四种细胞均显示出一定的毒性:在浓度≥1μmol/L时,X2对LO2细胞显示出较大的细胞毒性;在浓度≥2.5μmol/L时,X2对BEAS-2B细胞显示出较大的细胞毒性;在浓度≥25μmol/L时,X2对293T、H9C2细胞逐渐显示出较小的细胞毒性。5.采用软件Discovery Studio 20.0与网络工具Swiss ADME对红景天苷及25个衍生物的理化性质和药代特性进行预测,重点分析了细胞抗缺氧活性佳的化合物R7、X2、X8和J1的相关性质。预测结果表明:红景天苷及其4个衍生物均具有良好的水溶性;在口服红景天苷、R7、X2及X8后,其透过血脑屏障进入中枢神经系统的能力无法准确预测,提示可能难以通过血脑屏障,而化合物J1可能具有比较低的血脑屏障透过率;红景天苷及其4个衍生物对Cytochrome P4502D6酶的表达不产生抑制作用且不具有明显的肝脏毒性;化合物R7、X2、J1具有良好的肠吸收,而红景天苷与X8的吸收效果有所降低,为中度吸收;同时五个化合物均不会与血浆蛋白高度结合,从而影响化合物的药理作用。Swiss ADME预测结果表明:4个化合物的CLog P均有所提高,说明与红景天苷相比其脂溶性有所增加。同时其分子量、氢键受体、氢键供体、可旋转键数、极性表面积的参数值符合Lipinski’s rules and others所规定的相关值。6.常压缺氧实验结果表明,与生理盐水相比,红景天苷使缺氧

关键词：红景天苷衍生物合成抗缺氧活性细胞毒性常压缺氧低压缺氧

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刺梨多糖RRTP-1的理化性质及抗缺氧活性

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中国药学杂志 2005年第23期40卷 1775-1778页

作者：杨娟陈付学梁光义贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州贵阳550002 上海大学生命学院上海200436

目的研究刺梨多糖RRTP-1的理化性质及抗缺氧活性。方法刺梨汁浓缩,乙醇沉淀,得粗多糖。粗多糖脱游离蛋白质,脱色,DEAE-纤维素柱及Sepharose CL-6B凝胶柱色谱分离纯化得到刺梨多糖RRTP-1。应用凝胶渗透色谱法、气相色谱法和红外光谱法... 详细信息

目的研究刺梨多糖RRTP-1的理化性质及抗缺氧活性。方法刺梨汁浓缩,乙醇沉淀,得粗多糖。粗多糖脱游离蛋白质,脱色,DEAE-纤维素柱及Sepharose CL-6B凝胶柱色谱分离纯化得到刺梨多糖RRTP-1。应用凝胶渗透色谱法、气相色谱法和红外光谱法分别测定其理化性质,并通过观察硫代硫酸钠损伤后各组神经干细胞死亡率和乳酸脱氢酶漏出率,研究其对神经干细胞硫代硫酸钠损伤的保护作用。结果RRTP-1经凝胶柱色谱和聚丙烯酰胺凝胶电泳证明为相对分子质量分布均一的多糖,由鼠李糖、阿拉伯糖、未知糖、木糖、甘露糖、半乳糖、葡萄糖和葡萄糖醛酸组成,相对分子质量为3 200。抗缺氧活性实验表明,加入RRTP-1的实验组神经干细胞损伤有所减轻,高浓度实验组细胞死亡率和乳酸脱氢酶漏出率较低。结论 RRTP-1 对神经干细胞硫代硫酸钠损伤有明显的保护作用。

关键词：刺梨多糖纯化理化性质神经干细胞抗缺氧活性

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红景天苷衍生物的合成及其抗缺氧活性

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合成化学 2023年第1期31卷 1-13页

作者：任新建崔耀文陈婷婷温晓雪彭涛张首国王林军事医学研究院辐射医学研究所北京100850 广东药科大学药学院广东广州510000

为了寻找安全、高效的抗缺氧活性分子,以对羟基苯乙醇和1,2,3,4,6-β-D-葡萄糖五乙酸酯为起始原料,设计合成了25个新型红景天苷衍生物R1~R10、X1~X10、J1~J5,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征,且均未见文献报道。采用H9C2心肌细... 详细信息

为了寻找安全、高效的抗缺氧活性分子,以对羟基苯乙醇和1,2,3,4,6-β-D-葡萄糖五乙酸酯为起始原料,设计合成了25个新型红景天苷衍生物R1~R10、X1~X10、J1~J5,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI)表征,且均未见文献报道。采用H9C2心肌细胞缺氧/复氧模型对上述化合物进行体外抗缺氧活性评价,并通过人肾上皮细胞293T、人肺上皮细胞BEAS-2B、大鼠心肌细胞H9C2和人正常肝细胞LO2这4种细胞评价了体外抗缺氧活性较佳的化合物R7、X2、X8和J1的细胞毒性,最后通过常压缺氧小鼠模型,进一步评价了R7、X8和J1的体内抗缺氧活性。结果表明:R7、X8和J1表现出显著的体内外抗缺氧活性且无明显的细胞毒性。

关键词：红景天苷衍生物合成抗缺氧活性 H9C2细胞细胞毒性常压缺氧

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8-羟基染料木素及其甲基化衍生物的合成与抗缺氧活性研究

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华西药学杂志 2023年第1期38卷 1-6页

作者：张洁达清越张朋朋谭宏强马慧萍景临林西安交通大学第一附属医院药学部陕西西安710000 中国人民解放军联勤保障部队第九四零医院药剂科全军高原医学重点实验室甘肃兰州730000

目的制备8-羟基染料木素及其甲基化衍生物,并考察其抗氧化和抗缺氧活性,初步阐明其构效关系。方法以鹰嘴豆芽素A为原料,经甲基化、溴代、甲氧基化和去甲基化等反应,得到8-羟基染料木素(化合物Ⅰ)及3个甲基化衍生物(化合物Ⅱ~Ⅳ);用DPP... 详细信息

目的制备8-羟基染料木素及其甲基化衍生物,并考察其抗氧化和抗缺氧活性,初步阐明其构效关系。方法以鹰嘴豆芽素A为原料,经甲基化、溴代、甲氧基化和去甲基化等反应,得到8-羟基染料木素(化合物Ⅰ)及3个甲基化衍生物(化合物Ⅱ~Ⅳ);用DPPH自由基清除实验测定4个目标化合物的自由基清除活性;CCK-8法考察其对缺氧PC12细胞的保护作用,于光镜下观察经目标化合物处理后的细胞形态,比色法测定细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)的活性。结果目标化合物Ⅰ~Ⅳ的结构通过对比文献或经NMR、MS等波谱手段确认,HPLC检测纯度均>98%。化合物Ⅰ、Ⅱ对DPPH自由基有较好的清除作用。除化合物Ⅳ外,化合物Ⅰ~Ⅲ均可显著提高缺氧PC12细胞的存活率,降低LDH的活性,维持细胞形态,减轻缺氧对PC12细胞的损伤,其活性顺序为:Ⅰ>Ⅱ>Ⅲ>Ⅳ。结论 8-羟基染料木素及其甲基化衍生物的DPPH自由基清除活性及对缺氧PC12细胞的保护作用随着分子结构中酚羟基数目的增加而增强,提示这些化合物的自由基清除作用可能是其发挥抗缺氧活性的主要机制,其中,8-羟基染料木素的活性最佳。

关键词： 8-羟基染料木素甲基化羟基化化学合成抗氧化活性抗缺氧活性构效关系 PC12细胞

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北豆根中化学成分及其抗缺氧活性研究

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中国中药杂志 2019年第4期44卷 723-729页

作者：邵佳师超峰魏金霞李雅潇郭兴杰天津市第一中心医院药学部天津300192 武警后勤学院卫生勤务系天津300309 沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016

采用制备薄层色谱、硅胶柱色谱、ODS柱色谱、D101大孔树脂柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱等色谱分离方法,对北豆根的75%乙醇提取物进行分离纯化,根据化合物的理化性质和波谱数据进行结构鉴定。从北豆根的75%乙醇提取物中分离得到15... 详细信息

采用制备薄层色谱、硅胶柱色谱、ODS柱色谱、D101大孔树脂柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱等色谱分离方法,对北豆根的75%乙醇提取物进行分离纯化,根据化合物的理化性质和波谱数据进行结构鉴定。从北豆根的75%乙醇提取物中分离得到15个化合物,分别鉴定为N-methylcorydaldine(1)、白蓬草福林(2)、千金藤啶碱(3)、阿克吐明(4)、蝙蝠葛苏林碱(5)、阿克吐米定(6)、蝙蝠葛新苛林碱(7)、蝙蝠葛辛碱(8)、6-O-去甲基蝙蝠葛波酚碱(9)、蝙蝠葛定碱(10)、蝙蝠葛糖苷(11)、刺五加苷D(12)、马兜铃内酯(13)、马兜铃酸萜酯Ⅰ(14)和马兜铃酸(15),化合物12～15为首次从蝙蝠葛属植物中分离得到。利用MTT法对所分得量较大的6种生物碱进行了抗缺氧活性研究,结果表明6种生物碱均具有较显著的抗缺氧活性。

关键词：北豆根化学成分生物碱抗缺氧活性

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牦牛血低聚肽抗缺氧活性及其作用机制

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食品科学 2018年第23期39卷 149-154页

作者：肖岚王威吴玉娇杜昕李诚四川农业大学食品学院四川雅安625014 四川旅游学院食品学院四川成都610100

研究牦牛血低聚肽的抗缺氧活性及其可能的作用机制。将75只小鼠随机分为缺氧对照组、阳性对照组(红景天组)和牦牛血低聚肽高、中、低剂量组,连续灌胃给药30 d,末次灌胃60 min后,置于常压密闭容量瓶中直到呼吸停止,即刻取出心肌组织和脑... 详细信息

研究牦牛血低聚肽的抗缺氧活性及其可能的作用机制。将75只小鼠随机分为缺氧对照组、阳性对照组(红景天组)和牦牛血低聚肽高、中、低剂量组,连续灌胃给药30 d,末次灌胃60 min后,置于常压密闭容量瓶中直到呼吸停止,即刻取出心肌组织和脑组织并测定相关指标。结果表明:牦牛血低聚肽具有良好的抗缺氧活性,能够保护常压密闭缺氧小鼠的大脑及心脏。与对照组相比,高剂量牦牛血低聚肽干预能够极显著降低常压缺氧小鼠脑和心肌组织中丙二醛含量、H2O2含量和乳酸脱氢酶活力(P缺氧小鼠脑和心肌组织中超氧化物歧化酶活力(P缺氧小鼠脑和心肌组织中三磷酸腺苷含量(P缺氧对机体导致的氧化应激损伤,作用机制可能与清除自由基、抑制脂质过氧化、维持机体抗氧化酶系活性及维持线粒体内氧化磷酸化的正常进行有关。

关键词：牦牛血低聚肽抗缺氧活性自由基脂质过氧化抗氧化酶

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天山雪莲抗缺氧活性成分研究

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中药材 2015年第1期38卷 89-92页

作者：景临林何蕾樊鹏程贾正平马慧萍兰州军区兰州总医院/全军高原环境损伤防治重点实验室甘肃兰州730050

目的：对天山雪莲抗缺氧活性成分进行研究。方法：利用硅胶柱色谱并结合现代波谱技术对天山雪莲的化学成分进行分离纯化与结构鉴定。利用常压密闭缺氧小鼠模型,对分离得到的化合物进行抗缺氧活性评价。结果：从天山雪莲石油醚部位中分... 详细信息

目的：对天山雪莲抗缺氧活性成分进行研究。方法：利用硅胶柱色谱并结合现代波谱技术对天山雪莲的化学成分进行分离纯化与结构鉴定。利用常压密闭缺氧小鼠模型,对分离得到的化合物进行抗缺氧活性评价。结果：从天山雪莲石油醚部位中分离得到12个化合物,分别鉴定为：二十八烷（1）、1-十一烷醇（2）、1-十七烷醇（3）、1-二十七烷醇（4）、肉豆蔻醚（5）、欧芹脑（6）、β-谷甾醇（7）、羽扇豆醇（8）、苏荠苎黄酮（9）、荠苎黄酮（10）、7-甲氧基黄芩素（11）、5,6-二羟基-7,8-二甲氧基黄酮（12）。结论：除化合物7、8外,其余均为首次从该植物中分离得到。抗缺氧活性实验表明：化合物1、5、8~12具有较好的抗缺氧活性。

关键词：天山雪莲化学成分抗缺氧活性

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糖基化三氮唑白杨素衍生物的合成与抗缺氧活性研究

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天然产物研究与开发 2015年第3期27卷 427-431页

作者：范小飞景临林马慧萍樊鹏程高荣敏贾正平兰州军区兰州总医院药剂科兰州730050 兰州大学药学院兰州730000

以叠氮糖、炔丙基溴和白杨素为原料,利用"Click chemistry"将糖基化三氮唑药效基团巧妙的引入白杨素分子结构中得到4种糖基化三氮唑白杨素衍生物,产物结构经1H NMR、IR、ESI-MS和元素分析确认。并通过小鼠常压密闭耐缺氧模型对4个目标... 详细信息

以叠氮糖、炔丙基溴和白杨素为原料,利用"Click chemistry"将糖基化三氮唑药效基团巧妙的引入白杨素分子结构中得到4种糖基化三氮唑白杨素衍生物,产物结构经1H NMR、IR、ESI-MS和元素分析确认。并通过小鼠常压密闭耐缺氧模型对4个目标化合物的药理活性进行评价,均能不同程度的延长小鼠的存活时间,其中化合物1b和4b的活性优于乙酰唑胺。

关键词：白杨素点击化学糖基化三唑抗缺氧活性

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糖基化三氮唑鹰嘴豆芽素A衍生物的合成与抗缺氧活性研究

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化学试剂 2015年第1期37卷 13-17,52页

作者：景临林范小飞马慧萍樊鹏程贾正平兰州军区兰州总医院药剂科甘肃兰州730050 兰州大学药学院甘肃兰州730000

以叠氮糖、炔丙基溴和鹰嘴豆芽素A为原料,利用"Click chemistry"将糖基化三氮唑药效基团与鹰嘴豆芽素A巧妙结合,得到4种新的标题化合物,产物结构经1HNMR、13CNMR、IR、EI-MS和元素分析确认。通过小鼠常压密闭耐缺氧模型对其药理活性进... 详细信息

以叠氮糖、炔丙基溴和鹰嘴豆芽素A为原料,利用"Click chemistry"将糖基化三氮唑药效基团与鹰嘴豆芽素A巧妙结合,得到4种新的标题化合物,产物结构经1HNMR、13CNMR、IR、EI-MS和元素分析确认。通过小鼠常压密闭耐缺氧模型对其药理活性进行评价,结果表明:4个目标化合物均不同程度地延长小鼠的存活时间,其中半乳糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A和木糖苷三氮唑鹰嘴豆芽素A的活性优于乙酰唑胺。

关键词：鹰嘴豆芽素A 点击化学糖基化三唑抗缺氧活性

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葛根素4′-位和7-位衍生物的合成及其抗缺氧活性

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合成化学 2019年第3期27卷 168-172页

作者：邹奥男彭涛王刚温晓雪王彦志冯卫生张首国王林河南中医药大学药学院河南郑州450046 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

以葛根素为起始原料,经醚化反应制备中间体4′-O-(3-溴丙基)葛根素(3)和7-O-(3-溴丙基)葛根素(4),3和4分别经胺化反应合成葛根素衍生物4′-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(1)和7-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(2),其结构经~1H NMR、^(13)C NM... 详细信息

以葛根素为起始原料,经醚化反应制备中间体4′-O-(3-溴丙基)葛根素(3)和7-O-(3-溴丙基)葛根素(4),3和4分别经胺化反应合成葛根素衍生物4′-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(1)和7-O-[3-(4-吗啉基)丙基]葛根素(2),其结构经~1H NMR、^(13)C NMR、 HR-MS(ESI-TOF)和NOE表征,其中4和2为新化合物。通过小鼠常压抗缺氧实验对葛根素及1和2的活性进行评价,结果显示葛根素、1和2灌胃给药对缺氧小鼠存活时间的延长率分别为24.43%、 10.62%、 28.63%,化合物2的抗缺氧活性与葛根素相当,化合物1则较葛根素弱。

关键词：葛根素衍生物合成构象异构抗缺氧活性

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