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抗生素耐药与抗生素新药开发的研究进展

现代药物与临床 2022年第2期37卷 221-229页

作者：孙双勇王蒙蒙李丽任戎李虎玲任萌李汉卿章彦文王玉丽刘昌孝天津医药集团研究院有限公司天津300171 天津医科大学药学院天津300070 天津大学化学与技术工程学院系统生物工程教育部重点实验室天津300072 天津药物研究院释药技术与药代动力学重点实验室天津300462

抗生素的发现和使用是20世纪最伟大的成就之一。随着抗生素的广泛应用,抗生素耐药成为药物使用时应重点关注的问题。抗生素耐药主要与细菌的自然选择、抗生素不合理使用有关,同时也使得抗生素新药的开发存在着诸多挑战。世界卫生组织(W... 详细信息

抗生素的发现和使用是20世纪最伟大的成就之一。随着抗生素的广泛应用,抗生素耐药成为药物使用时应重点关注的问题。抗生素耐药主要与细菌的自然选择、抗生素不合理使用有关,同时也使得抗生素新药的开发存在着诸多挑战。世界卫生组织(WHO)一直关注抗生素的危害和耐药问题,认为这些问题已经成为公共卫生和可持续医疗的最严重挑战。对抗生素耐药现状、原因、机制和抗生素新药开发的研究进展进行综述,为应对抗生素耐药,需要全球医学家、企业家、各国政府和公众共同努力,相信一定可以找到解决抗生素耐药的适宜途径。

关键词：抗生素抗生素耐药作用机制新药开发

糖尿病足创面铜绿假单胞菌三型分泌系统和生物膜特点及与抗生素耐药性的关系

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中华内分泌代谢杂志 2021年第2期37卷 135-142页

作者：徐俊霍爱梅王素李梦君柴周毅程志晖吴卫辉王鹏华国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室(天津医科大学)、天津市代谢性疾病重点实验室、天津医科大学朱宪彝纪念医院(代谢病医院) 天津市内分泌研究所糖尿病足科300134 天津迪安执信医学检验所 300308 南开大学生命科学院微生物学系天津300071

目的探讨糖尿病足(diabetic foot,DF)创面中铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)三型分泌系统、生物膜特点,分析其与抗生素耐药性的关系。方法收集2018年2月1日至2018年12月31日天津医科大学朱宪彝纪念医院糖尿病足科住院DF患者创面... 详细信息

目的探讨糖尿病足(diabetic foot,DF)创面中铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)三型分泌系统、生物膜特点,分析其与抗生素耐药性的关系。方法收集2018年2月1日至2018年12月31日天津医科大学朱宪彝纪念医院糖尿病足科住院DF患者创面中铜绿假单胞菌33株,作为DF组,同时收集非糖尿病创面中铜绿假单胞菌13株,作为对照组。做抗生素敏感试验,检测铜绿假单胞菌三型分泌系统毒力基因exoS、exoU及生物膜形成能力。分析其特点及与抗生素敏感性的关系和临床转归情况。结果两组均以携带exoS的铜绿假单胞菌为主。DF组占90.9%,对照组占84.6%,差异无统计学意义(χ^(2)=0.54,P=0.46)。携带exoS的多重耐药菌株在DF组占16.7%,对照组占18.2%,差异无统计学意义(χ^(2)=0.18,P=0.83)。携带exoU的铜绿假单胞菌共5株,DF组3株,1株多重耐药,对照组2株,无多重耐药株。DF组中生物膜增强的铜绿假单胞菌占57.6%,多重耐药株生物膜增强的占83.3%。两种铜绿假单胞菌产生的生物膜耐药性不同,但均对碳青霉烯类抗生素无效。产生生物膜的DF创面清创次数更多(P抗生素使用时间更长(P耐药的原因之一,通过多次清创联合敏感抗生素治疗是清除生物膜的有效方法。

关键词：糖尿病足铜绿假单胞菌 exoS基因 exoU基因生物膜抗生素耐药

动物源性和人源性的肠球菌对抗生素耐药性及ermB基因相关性研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2008年第8期28卷 733-738页

作者：汪玲马耀玲王咏红吕萍徐樨巍甄景慧杨永弘沈叙庄首都医科大学附属北京儿童医院 100045

目的了解大环内酯类耐药基因在人源和动物源性肠球菌之间水平转移的可能性。方法采用KB法和琼脂稀释法检测52株动物源性和55株儿科临床分离肠球菌对8种抗生素的敏感性；PCR检测肠球菌的ermB、mefA、terM、aac（6′）／aph（2″）基因以... 详细信息

目的了解大环内酯类耐药基因在人源和动物源性肠球菌之间水平转移的可能性。方法采用KB法和琼脂稀释法检测52株动物源性和55株儿科临床分离肠球菌对8种抗生素的敏感性；PCR检测肠球菌的ermB、mefA、terM、aac（6′）／aph（2″）基因以及Tn1545的整合酶沈基因；PCR扩增联合测序对比人源性和动物源性ermB等位基因的同源性；接合实验研究ermB基因在不同种属、不同来源的肠球菌之间水平转移。结果两种来源肠球菌对红霉素的耐药率高达80％以上；ermB是肠球菌对红霉素耐药的主要基因，在人源性和动物源性肠球菌的检出率分别为61，82％（34／55）和53．85％（28／52）；已测序菌株中53．0％的北京临床分离株与69．5％的动物分离株携带同一ermB等位基因EF525477；通过接合实验，ermB基因可以在不同来源、不同种属分离株之间进行传递。结论动物源性和人源性肠球菌对红霉素和四环素都有高耐药率；滤膜实验证实ermB基因在体外条件下可以在动物源性肠球菌和人源性肠球菌之间传递，但传递频率比较低。动物源性和人源性肠球菌及不同种属的肠球菌有相同ermB等位基因，提示其ermB耐药基因在动物源性和人源性肠球菌水平传递存在的可能性。

关键词：肠球菌抗生素耐药 ermB等位基因

分枝杆菌非典型错配修复及其在抗生素耐药中的研究进展

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遗传 2023年第11期45卷 1018-1027页

作者：向莎莎谢建平西南大学生命科学学院现代生物医药研究所重庆400715

错配修复(mismatch repair,MMR)是生物体DNA复制后的一种常见修复系统,对于维持基因组稳定性至关重要,其关键步骤由MutS和MutL蛋白家族的成员执行,尽管这种修复途径十分重要,但在许多古菌和放线菌基因组中并不存在MutS或MutL的同源蛋白... 详细信息

错配修复(mismatch repair,MMR)是生物体DNA复制后的一种常见修复系统,对于维持基因组稳定性至关重要,其关键步骤由MutS和MutL蛋白家族的成员执行,尽管这种修复途径十分重要,但在许多古菌和放线菌基因组中并不存在MutS或MutL的同源蛋白。这类细菌(例如分枝杆菌等)采用另一种非典型的MMR途径,由核酸内切酶EndoMS/NucS发挥关键作用,与典型MMR蛋白(MutS/MutL)相比没有结构同源性。EndoMS/NucS介导的非典型错配修复在分枝杆菌DNA修复、突变和同源重组以及抗生素耐药等方面发挥重要作用。本文通过对比典型MMR途径和非典型MMR途径,深入阐述了分枝杆菌EndoMS/NucS介导的非典型MMR途径及其最新进展,以期为分枝杆菌错配修复分子机制带来新见解以及对分枝杆菌抗生素治疗提供研究线索。

关键词：分枝杆菌错配修复 EndoMS/NucS 抗生素耐药

抗生素耐药性大肠杆菌外膜蛋白mOmpA N端序列分析

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生物技术通报 2013年第3期29卷 155-159页

作者：赵志平聂鑫李再新丁杰张智谢万如四川理工学院化学与制药工程学院自贡643000

从抗生素耐药大肠杆菌中克隆了mOmpA(突变OmpA)并构建表达载体pET32a-mOmpA。序列比对分析表明,mOmpA N端与OmpA N端DNA序列同源性为79.93%,氨基酸同源性为81.17%。Swiss-Model蛋白结构预测表明,mOmpA loop环的方向发生了显著变化。研... 详细信息

从抗生素耐药大肠杆菌中克隆了mOmpA(突变OmpA)并构建表达载体pET32a-mOmpA。序列比对分析表明,mOmpA N端与OmpA N端DNA序列同源性为79.93%,氨基酸同源性为81.17%。Swiss-Model蛋白结构预测表明,mOmpA loop环的方向发生了显著变化。研究结果有助于进一步了解大肠杆菌OmpA的结构和功能以及大肠杆菌耐药机制。

关键词：抗生素耐药外膜蛋白 OmpA 大肠杆菌突变

2019年我国不同地区牧场生牛乳中致病菌污染及抗生素耐药情况研究

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中国食品卫生杂志 2021年第6期33卷 709-716页

作者：甘辛李孟寒闫韶飞孙喜贺徐进国家食品安全风险评估中心国家卫生健康委员会食品安全风险评估重点实验室北京100021 北京联合大学生物化学工程学院北京100023

目的了解我国不同地区牧场生牛乳中致病菌污染情况和细菌耐药特征。方法对2019年9—11月采集自43家不同地区牧场的53份生牛乳样品进行6种致病菌的分离鉴定,对分离株开展抗生素耐药性检测。结果 53份样品中大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌... 详细信息

目的了解我国不同地区牧场生牛乳中致病菌污染情况和细菌耐药特征。方法对2019年9—11月采集自43家不同地区牧场的53份生牛乳样品进行6种致病菌的分离鉴定,对分离株开展抗生素耐药性检测。结果 53份样品中大肠埃希氏菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌和单核细胞增生李斯特氏菌(单增李斯特菌)的污染率分别为62.26%(33/53)、20.75%(11/53)、5.66%(3/53)和3.77%(2/53),克罗诺杆菌和沙门氏菌均未检出。选取117株分离株进行药物敏感性实验,其中58株菌耐药,总体耐药率为49.57%(58/117);90株革兰氏阴性菌中有33株耐药,耐药率为36.67%(33/90);27株革兰氏阳性菌中有25株耐药株,耐药率为92.59%(25/17)。结论不同地区牧场采集的生牛乳中细菌污染情况差异较大,污染随气温降低呈下降趋势。同时生乳中细菌分离株多重耐药率高,需进一步严格控制兽用抗生素的使用。

关键词：生乳致病菌污染率抗生素耐药

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核糖体停靠与抗生素耐药

中国抗生素杂志 2014年第3期39卷 161-170页

作者：郑薇凌保东贾旭李显志成都医学院药物研究所成都610500 成都医学院结构特异性小分子药物研究四川省高校重点实验室成都610500 成都医学院科研中心成都610500 加拿大卫生部药品食品局

蛋白质在核糖体的合成受多个分子层面的精细调控,包括核糖体停靠(ribosome stalling,亦称为核糖体延宕)机制,即核糖体可与tRNA及氨基酸、肽或其它化合物如抗生素持久结合形成复合物,使核糖体停靠在正在转录的前导肽mRNA的开放阅读框内,... 详细信息

蛋白质在核糖体的合成受多个分子层面的精细调控,包括核糖体停靠(ribosome stalling,亦称为核糖体延宕)机制,即核糖体可与tRNA及氨基酸、肽或其它化合物如抗生素持久结合形成复合物,使核糖体停靠在正在转录的前导肽mRNA的开放阅读框内,并促使前导肽下游未翻译结构基因如耐药基因mRNA的表达。核糖体停靠需要前导肽参与,可分为非抗生素依赖和抗生素依赖两种类型,后者诱导多种作用于核糖体靶位抗生素(如大环内酯类、氯霉素类及四环素类等)的耐药性形成。对大环内酯类介导的核糖体停靠已有深入了解,这些研究有助于了解抗生素耐药机制及进化,并从干扰蛋白质表达的角度探索控制耐药性和研发新型抗菌化合物。本文也讨论了影响蛋白质表达的核糖体拯救(ribosme rescue)和核糖开关(riboswitch)机制。

关键词：抗生素耐药核糖体停靠(核糖体延宕) 核糖体拯救核糖开关前导肽

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免疫感染抗生素耐药专题研讨会会议纪要

中华儿科杂志 2005年第1期43卷 24-25页

作者：王晓红朱启镕复旦大学附属儿科医院传染科上海200032

由编委会和中华医学会儿科学分会感染学组共同主办的免疫感染抗生素耐药专题研讨会于2004年7月26-28日在贵阳召开.来自全国11个省、直辖市的102位代表出席了本次会议.会议共收到88篇论文,专题讲座7篇,大会发言12篇.与会代表就目前国内... 详细信息

由编委会和中华医学会儿科学分会感染学组共同主办的免疫感染抗生素耐药专题研讨会于2004年7月26-28日在贵阳召开.来自全国11个省、直辖市的102位代表出席了本次会议.会议共收到88篇论文,专题讲座7篇,大会发言12篇.与会代表就目前国内儿科感染现状、临床耐药问题、感染和免疫的关系及检测技术的应用等方面进行了深入的讨论.感染学组在本次会议期间组建了全国儿科临床病毒学协作组,有利于在全国范围内进行儿科病毒感染领域的科研协作和学术交流.本次会议内容简要总结如下.……

关键词：感染现状抗生素耐药免疫专题研讨会会议纪要中华医学会儿科学分专题讲座杂志

抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的抑制研究

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抗生素耐药靶蛋白金属β-内酰胺酶及其耐药细菌的抑制研究

作者：刘晓龙西北大学

学位级别：硕士

β-内酰胺类抗生素是一类重要的也是最为广泛使用的抗生素,但是,抗生素的滥用导致了广泛的细菌耐药性。细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药机理之一是产生水解8-内酰胺环的β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶(MβLs)是β-内酰胺酶家族中的一... 详细信息

β-内酰胺类抗生素是一类重要的也是最为广泛使用的抗生素,但是,抗生素的滥用导致了广泛的细菌耐药性。细菌对β-内酰胺类抗生素的主要耐药机理之一是产生水解8-内酰胺环的β-内酰胺酶。金属β-内酰胺酶(MβLs)是β-内酰胺酶家族中的一类,它几乎水解所有的β-内酰胺类抗生素,但迄今没有任何可用于临床的MβLS抑制剂。对付细菌耐药的理想策略是研究和发展MβLs的抑制剂,以其与现有的抗生素协同来应对。显然,研究和发展MβLs的抑制剂具有重要的应用和学术价值。基于这一思想,本文进行了以下三方面的研究工作：1、通过改变氨基酸侧链和N末端的基团,成功合成了13个氨基酸硫酯化合物,酶抑制动力学研究结果表明,其中12个化合物对MβL L1有非常好的抑制效果,IC值达0.02-1.08州。抑菌实验表明,这些酶抑制剂可有效地协同抗生素,使其对耐药菌的MIC值降低4-8倍。Docking研究表明,N末端大的疏水基团使得抑制剂和L1的键合模型与L1和拉氧头孢水解产物的的键合模型非常相似。2、设计合成了5个依布硒衍生物,酶动力学方法测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,其中4个化合物对NDM-1和CcrA的IC值均小于0.1μM。抑菌实验表明,4个化合物分别协同抗生素对四种耐药菌表现出良好的抑制效果,其中2个致使抗生素的MIC值至少降低256倍!3、设计合成了14个唑基硫代乙酰胺,测定了其对四种MβLs的抑制活性,结果表明,这些化合物对NDM-1有很好的抑制效果,其中一个的IC值达到3.80 μM。

关键词：抗生素耐药金属β-内酰胺酶抑制剂氨基酸硫酯化合物依布硒衍生物唑基硫代乙酰胺