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人参研究 2010年第3期22卷 38-42页

作者：明磊卢丹刘金平李平亚吉林大学再生医学科学研究所吉林长春130021

对近5年来国内外抗心肌缺血中药有效成分的研究情况进行了综述。大量研究证实许多中药有效成分如黄酮、生物碱、皂苷、糖苷、酚类可能具有较强的抗心肌缺血作用,很可能会为心肌缺血的防治、特别是为抗心肌缺血药物的开发提供新的策略和... 详细信息

对近5年来国内外抗心肌缺血中药有效成分的研究情况进行了综述。大量研究证实许多中药有效成分如黄酮、生物碱、皂苷、糖苷、酚类可能具有较强的抗心肌缺血作用,很可能会为心肌缺血的防治、特别是为抗心肌缺血药物的开发提供新的策略和方向。

关键词：抗心肌缺血黄酮生物碱皂苷酚类

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罗汉松实抗心肌缺血化学成分初探

罗汉松实抗心肌缺血化学成分初探

作者：彭益淳广西医科大学

学位级别：硕士

罗汉松(Podocarpus macrophyllus)又名罗汉杉,土杉;为罗汉松科(Podocarpacae)罗汉松属(Podocarpus)植物。是一种小型到中型的常绿乔木植物,多分布于东南亚的亚热带区域,台湾以及日本也有分布。在我国,罗汉松的分布范围比较广,江苏、浙... 详细信息

罗汉松(Podocarpus macrophyllus)又名罗汉杉,土杉;为罗汉松科(Podocarpacae)罗汉松属(Podocarpus)植物。是一种小型到中型的常绿乔木植物,多分布于东南亚的亚热带区域,台湾以及日本也有分布。在我国,罗汉松的分布范围比较广,江苏、浙江、福建、安徽、江西、湖南、四川、云南、贵州、广西、广东等省区都有分布。该植物具有多种药用价值,其球果种子能治心胃痛,补中益气,补肾益肺,用于血虚、面色萎黄等。前人对该植物的枝、叶、根、皮等部位的化学成分进行了研究,分离获得一些黄酮类化合物,其中许多化合物表现出了抗心肌缺血、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗真菌、杀虫以及增强免疫力的活性。然而,目前关于罗汉松实化学成分及药理活性研究的报道较少。本文拟对罗汉松实化学成分及其抗心肌缺血作用进行初步探索,为今后获得新的抗心肌缺血化学成分奠定基础。目的:对罗汉松实化学成分类型进行初步探索;了解不同产地罗汉松实化学组成,比较化学成分的差异;建立罗汉松实总黄酮的含量测定方法,并研究其抗心肌缺血活性;对罗汉松实化学成分进行初步分离和结构鉴定,以期获得具有抗心肌缺血作用的单体成分。方法:1.用气质联用法(GC-MS)分析比较六个不同产地(河北、湖南、江苏、四川、广西、福建)罗汉松实挥发油的化学组成。2.采用紫外分光光度法测定七个产地(广西、广东、江苏、福建、浙江、安徽、四川)的罗汉松实粗黄酮中的黄酮含量。3.用液相色谱串联质谱法(LC-MS-MS)对广西产罗汉松实粗黄酮的化学组成进行分析。4.采用垂体后叶素致大鼠心肌缺血模型,探索罗汉松实粗黄酮的抗心肌缺血作用。动物分为空白对照组(生理盐水)、模型组(生理盐水)、阳性对照组(硝苯地平,3.6 mg/kg)、罗汉松实粗黄酮高、中、低剂量组(88,44,22 mg/kg),各组分别给药7 d后,通过测定心电图、血清生化指标(LDH、MDA、SOD、CK-MB、Myo G)和病理切片检查,观察罗汉松实粗黄酮的抗心肌缺血作用。5.采用硅胶柱色谱对罗汉松实化学成分进行分离,以波谱法对单体成分结构进行鉴定。结果:1.六个不同产地罗汉松实挥发油中,相对百分含量最高的化学成分均为β-石竹烯,分别为河北(26.04%)、湖南(27.37%)、江苏(25.46%)、四川(17.70%)、广西(22.02%)、福建(20.28%)。其他主要共有成分为古巴烯、γ-榄香烯和α-荜澄茄油烯等。2.建立了紫外分光光度法测定罗汉松实总黄酮含量的方法,标准曲线方程为:A=2.2823C+0.3957,r=0.9904。七个不同产地罗汉松实粗黄酮中黄酮含量分别为:广西(30.16%)、广东(38.75%)、江苏(40.13%)、福建(41.06%)、浙江(25.48%)、安徽(26.24%)、四川(17.60%)。***-MS-MS鉴定出罗汉松实粗黄酮中的41种化合物,其中有机酸17种,糖苷类12种,黄酮类10种,苯丙素和酚类各3种,芳香醛和生物碱各2种,鞣质和甾体化合物各1种。其中有6种黄酮类化合物已被证实具有抗心肌缺血作用。相对百分含量最高的三种黄酮类化合物为荭草素-2"-O-β-L-半乳糖苷(17.48%)、牡荆素-2''-O-鼠李糖苷(8.21%)和牡荆素-4''-O-葡萄糖苷(7.42%)。4.抗心肌缺血实验结果表明,与模型组相比,罗汉松实粗黄酮中、高剂量组可以抑制心肌缺血大鼠Ⅱ导联心电图在15 s时ST段抬高(P心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌细胞生成素(Myo G)的漏出(P心肌病理损伤程度。病理切片观察显示,罗汉松实粗黄酮高剂量组可以显著改善心肌纤维变形坏死的情况,减少细胞的肿胀溶解。5.从罗汉松实中分离获得5个化合物,分别为:川芎嗪、竹柏内酯C、β-谷甾醇、棕榈酸和邻苯二甲酸二丁酯,其中川芎嗪和β-谷甾醇为首次从罗汉松实中分离得到。结论:1.六个不同产地罗汉松实挥发油中,含量最高的化学成分均为β-石竹烯,其他主要共有成分为古巴烯、γ-榄香烯和α-荜澄茄油烯等。2.建立的紫外分光光度法可用于罗汉松实粗黄酮中黄酮含量的测定,方法准确度和精密度良好。七个不同产地中,罗汉松实粗黄酮含量最高的是福建,平均黄酮含量达到410.61 mg/g。3.罗汉松实粗黄酮中鉴定出10种黄酮类化合物,分别为荭草素-2"-O-β-L-半乳糖苷、牡荆素-2''-O-鼠李糖苷、牡荆素-4''-O-葡萄糖苷、射干苷、罗汉松黄酮A、异荭草素、补骨脂乙素、牡荆素、新补骨脂异黄酮和补骨脂异黄

关键词：罗汉松实挥发油黄酮含量测定抗心肌缺血

短梗五加叶抗心肌缺血活性评价及其速溶茶研制

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短梗五加叶抗心肌缺血活性评价及其速溶茶研制

作者：王室雅吉林农业大学

学位级别：硕士

心肌缺血(Myocardial Ischemia,MI)是心脏缺血缺氧导致心肌能量代谢出现问题的心血管疾病,不及时的治疗和预防会导致心绞痛、心率不齐等疾病的发生,长期的MI会造成心肌梗死等心脏不可逆转的损伤。从中药中寻找并开发具有抗MI作用的药食... 详细信息

心肌缺血(Myocardial Ischemia,MI)是心脏缺血缺氧导致心肌能量代谢出现问题的心血管疾病,不及时的治疗和预防会导致心绞痛、心率不齐等疾病的发生,长期的MI会造成心肌梗死等心脏不可逆转的损伤。从中药中寻找并开发具有抗MI作用的药食两用资源具有十分重要的现实意义。短梗五加(Acanthopanax sessiliflorus(*** Maxim.)Seem.)为五加科(Araliaceae)五加属(Acanthopanax)药用植物,是长白山地区优质的药食两用资源,已被获批为新资源食品。短梗五加叶是短梗五加的药用部位,含有多种化学成分,具有较高的营养价值,是“治未病”的可选原料之一,已被证实具有抗心绞痛、抗血栓、抗血小板凝集、降血脂及预防大鼠动脉粥样硬化等心脏保护作用,具有开发抗MI辅助治疗产品的潜力,应用前景广阔。本论文以短梗五加叶为研究对象,开展了短梗五加叶提取物对异丙肾上腺素(isoproterenol,ISO)诱导的急性MI大鼠心脏保护作用研究,结合非靶向代谢组学技术,筛选并确定内源性差异代谢物,分析代谢通路,初步探索其抗MI作用机制。同时,开发制备一种以短梗五加叶为原料的速溶茶产品,提高短梗五加叶产品附加值,扩大短梗五加叶的药食用途。主要研究内容和结果如下:(1)短梗五加叶抗心肌缺血作用研究制备2种短梗五加叶提取物(短梗五加叶水提物、短梗五加叶醇提物),分别考察其对ISO诱导的MI大鼠的心电图、心肌三酶、氧化应激指标及组织形态学变化的影响。药理学实验结果显示,短梗五加叶提取物具有较好的抗MI作用。与模型组相比,短梗五加叶提取物预防性干预后,能够显著减缓心率,降低心电图ST段波动;显著抑制乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙二醛(MDA)、心肌肌钙蛋白T(c Tn T)的水平,显著提高超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性,明显改善心肌组织形态异常现象。其中,短梗五加叶醇提物组效果优于短梗五加叶水提物组。(2)基于非靶向代谢组学分析短梗五加叶抗心肌缺血作用采用UPLC-Orbitrap-MS结合非靶向代谢组学技术对短梗五加叶提取物干预前后大鼠血清及心脏样品进行差异代谢物筛选,确定差异代谢物干预的代谢通路,初步探讨短梗五加叶发挥抗MI活性的潜在作用机制。非靶向代谢组学研究结果表明,短梗五加叶提取物可显著回调MI所致的13个内源性代谢物的异常改变,差异代谢物共影响16条代谢通路,亚油酸代谢通路、牛磺酸和低牛磺酸代谢通路和花生四烯酸代谢通路是权重最高的3条代谢通路,判断其可能与短梗五加叶抗MI作用机制有关。(3)短梗五加叶速溶茶制备工艺优化及品质评价利用单因素及响应面法确定短梗五加叶速溶茶最佳制备工艺,并通过感官评价、速溶性、稳定性测定及活性成分含量测定对短梗五加叶速溶茶进行了品质评价。短梗五加叶速溶茶的最优制备工艺是:粉碎度80目、乙醇浓度60%、料液比1:30 g/m L、提取时间45min、提取温度55℃、提取2次,速溶茶得率为36.25%;阴干法制备下的短梗五加叶速溶茶粉感官评价评分最高(93.8分),稳定性、速溶性均符合标准,总黄酮、总皂苷、茶多酚含量分别为98.46 mg/g、283.19 mg/g、15.60%。综上所述,本文开展了短梗五加叶抗MI作用及作用机制研究,并开发了一种感官评价良好、速溶性、稳定性达标、活性成分含量明确的短梗五加叶速溶茶产品,为短梗五加叶资源的进一步开发和利用提供了有力的数据支撑。

关键词：短梗五加叶抗心肌缺血非靶向代谢组学速溶茶

心肌宁冲剂治疗抗心肌缺血和抗心率失常的实验室研究

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心肌宁冲剂治疗抗心肌缺血和抗心率失常的实验室研究

作者：李姝颀吉林大学

学位级别：硕士

病毒性心肌炎是危害人类健康的常见病多发病,其住院病人在心血管内科占前5位,西药以支持和营养疗法为主,特效药较少,中药治疗病毒性心肌炎有独特的优势。我们根据多年的临床治疗验方,在此基础上进行加减研制出中药复方制剂心肌宁冲剂,... 详细信息

病毒性心肌炎是危害人类健康的常见病多发病,其住院病人在心血管内科占前5位,西药以支持和营养疗法为主,特效药较少,中药治疗病毒性心肌炎有独特的优势。我们根据多年的临床治疗验方,在此基础上进行加减研制出中药复方制剂心肌宁冲剂,为验证其药理作用和作用机制,我们作了如下三个方面的药效学研究:心肌宁冲剂对感染CVB3病毒的大鼠乳鼠心肌细胞具有良好的保护作用,明显降低培养心肌细胞的病变程度(CPE),也明显降低感染心肌细胞的病毒滴度,并呈良好的量效关系。从药效学试验结果可以认为心肌宁冲剂具有抗CVB3病毒、保护心肌细胞、增加心肌供血供氧、改善心肌缺血和抗心律失常等作用,是一个较理想的治疗病毒性心肌炎的药物,最终评价有待于临床实验结果。

关键词：心肌宁冲剂抗心肌缺血抗心律失常

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山沉香抗心肌缺血的药效评价研究

山沉香抗心肌缺血的药效评价研究

作者：曹愿北京中医药大学

学位级别：硕士

《中国心血管病报告2013》显示,每年我国约有350万人死于心血管病。缺血性心脏病是目前临床上较为常见的心血管疾病,严重威胁人类健康。寻找和开发一种能有效治疗缺血性心脏病的药物一直是研究的热点。我国具有丰富的传统医药资源,其中... 详细信息

《中国心血管病报告2013》显示,每年我国约有350万人死于心血管病。缺血性心脏病是目前临床上较为常见的心血管疾病,严重威胁人类健康。寻找和开发一种能有效治疗缺血性心脏病的药物一直是研究的热点。我国具有丰富的传统医药资源,其中四大少数民族药之一的蒙药是心血管疾病药物研究的重要资源,山沉香作为其代表性的一种,在内蒙古地区有着长期和广泛的临床应用,值得关注。山沉香为木犀科丁香属植物羽叶丁香Syringa pinnatifolia Hemsl.去皮的根、茎及粗枝,是内蒙古与宁夏地区的特有药用植物,蒙药名'阿拉善-阿嘎如'。蒙医认为山沉香可抑赫依、清热、止痛等,主治胸刺痛,赫依性疾病等,临床用于胸闷气短、心肌缺血等心肺疾病的治疗,但现代科学研究不多。本研究结合山沉香的传统临床应用,采用与临床心梗病症相匹配的左冠状动脉结扎法,评价山沉香乙醇提取物抗心肌缺血的作用,以及相应的作用机制、药效物质分析、体外活性等。具体包括以下几部分内容:一、论文综述:总结了近20年来丁香属植物化学和药理作用的研究进展。本属植物的主要化学成分为环烯醚萜类、木脂素类、苯乙醇及其苷类,有机酸以及挥发油等,药理活性包括抗肿瘤、降血压、抗氧化以及抗炎作用等。蒙药山沉香作为其中重要的一种药用资源,虽然研究不多,但可预见其具有广泛的医药应用前景。本综述为丁香属植物中民族药尤其是蒙药的研究提供了参考。二、山沉香总提物抗大鼠心肌缺血的药效评价:结扎大鼠左冠状动脉前降支制备心梗模型,术后连续灌胃给药28天后,心脏超声检测大鼠心功能。结果表明,山沉香能够降低左室收缩末内径(LVEDs),从而显著提高心脏射血分数(EF)和短轴缩短率(FS),有效改善心功能;心脏组织病理学切片显示,山沉香能够显著抑制心肌梗死边缘区炎症细胞浸润,并改善半缺血区心肌纤维化程度。上述结果初步确定山沉香具有抗大鼠心肌缺血的作用。三、山沉香抗小鼠心肌缺血的药效评价:连续灌胃给药7天后,结扎小鼠左冠状动脉前降支,48 h后对山沉香乙醇总提物进行抗心肌缺血的药效评价。超声结果显示,山沉香口服80 mg/kg剂量时,能显著保护心肌缺血小鼠的心功能;减少梗死边缘区炎症细胞的浸润和胶原生成,作用机制与抑制环氧酶(COX)活性、调节循环和心肌中6-酮-前列腺素(6-keto-PG)F1α和血栓素(TX)B2的平衡有关。山沉香能够降低血清中升高的肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶(LDH)的水平,显示其具有保护心肌细胞的功能;抑制NF-κB和Jak-Stat信号通路,进一步提示抑制炎症反应是山沉香抗心肌缺血的主要作用机制。四、山沉香不同流分抗心肌缺血的药效初评价:为进一步锁定药效物质的范围,本章对总提物化学分割,经由HP-20大孔树脂和硅胶柱色谱两种方式获得了部位/流分M,X,Y,然后进行抗心肌缺血药效评价。结果显示,山沉香总提取物(T)和中小极性成分为主的M与X部位具有抗心肌缺血活性,能够显著提高缺血小鼠的EF和FS值,特别是对LVEDs有恢复作用;能够降低血清中升高的CK-MB和LDH水平,提高超氧化物歧化酶(SOD)活性;病理切片结果显示,总提取物T及M和X流分均能显著保护心肌细胞,降低炎症细胞的浸润程度。上述初评价结果有利于进一步优化活性部位及阐明山沉香抗心肌缺血活性的药效物质。五、山沉香活性部位化学表征:通过HPLC-MS-IT-TOF方法对山沉香药效部位的成分定性分析,结果表明,山沉香的有效物质主要在中小极性部位,这与其传统研粉服用而非煎煮较吻合。一定程度上也表明山沉香抗心肌缺血的药理作用可能由不同极性的多组分协同所致。六、山沉香化合物体外活性筛选:以LPS诱导RAW264.7细胞产生的上清刺激H9c2心肌细胞作为炎症模型,对山沉香中分离得到的部分单体化合物进行了抗炎活性评价,发现3个化合物有显著的抗炎活性;采用H2O2诱导H9c2心肌细胞氧化损伤模型,发现9-humuladien-6-ol-8-one(50)能够显著保护心肌细胞;以H9c2心肌细胞作为缺氧-复氧模型评价,发现5个化合物具有显著的保护心肌细胞的活性。本部分结果为山沉香体内药理提供了部分佐证,但相应的体内研究及机制需要进一步探讨。总之,本课题首次证明了山沉香乙醇提取物具有明显的抗心肌缺血药效作用,阐明了其作用机制与COX调控有关,即通过抑制COX-1和COX-2的表达,进而调节循环和心肌中PGI2/TXA2的比值发挥药效。不同分割方式的药效再评价以及HPLC-MS-IT-TOF定性分析阐释了山沉香的药效物质主要为中小极性成分,如萜类、木脂素等。本研究为进一步明确山沉香抗心肌缺血的药效物质和系统作用机制奠定了基础,为山沉香应用于缺血性心脏病的临床治疗提供了科学依据,为山沉香用于开发缺血性心脏病药物提供了一定的参考。

关键词：蒙药山沉香抗心肌缺血炎症通路化学表征药效物质

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冠脉通抗心肌缺血药效学研究

冠脉通抗心肌缺血药效学研究

作者：刘亚宇西南交通大学

学位级别：硕士

冠心病是以动脉粥样硬化为基本病变,继而引起冠脉管腔狭窄的缺血性心脏病(ischemic heart disease)。冠心病已成为威胁全人类健康的重要疾病之一。目前现代医学治疗冠心病主要仍以扩冠、抗凝、降脂以及对症处理为主,远期疗效并不甚理想... 详细信息

冠心病是以动脉粥样硬化为基本病变,继而引起冠脉管腔狭窄的缺血性心脏病(ischemic heart disease)。冠心病已成为威胁全人类健康的重要疾病之一。目前现代医学治疗冠心病主要仍以扩冠、抗凝、降脂以及对症处理为主,远期疗效并不甚理想。而中医药治疗冠心病,采用辨证论治为主,标本同治,越来越显示出它的优势。中药复方冠脉通,以化瘀为主,兼以益气、祛痰、温阳、理气,对瘀血夹气虚痰郁型冠心病、心绞痛均有明显疗效。既抓住了冠心病瘀血内阻的主要矛盾,又兼顾了气虚和痰浊,标本兼顾,瘀痰并治。本课题建立异丙肾上腺素诱发大鼠急性心肌缺血模型和垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血模型,对冠脉通抗心肌缺血的药效进行了考察,观察不同动物模型心肌缺血大鼠在不同时间点时的标准Ⅱ导联心电图中,S-T段偏移变化和T波异常变化情况,检测异丙肾上腺素诱发大鼠心肌缺血模型中大鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)变化情况,垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血中心肌细胞中SOD、MDA变化情况,同时考察该模型中大鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、一氧化氮合酶(NOS)的变化情况。建立小鼠常压缺氧模型,考察冠脉通抗耐缺氧的情况。结果表明,冠脉通对异丙肾上腺素、垂体后叶素造成的急性心肌缺血大鼠心电图ST段偏移、T波异常改变有明显的抑制作用、能明显对抗异丙肾上腺素(Iso)、垂体后叶素(Pit)诱发缺血性损伤而引起的血清和心肌细胞中SOD活力的下降,以及MDA含量的升高;能对抗垂体后叶素(Pit)诱发大鼠缺血心肌中NOS的降低以及CK、LDH的含量升高的变化。具有抗氧化反应性损伤,提高自由基清除酶活性和扩张冠脉、增加血流量、抗心肌缺血缺氧的功能,并能保护心肌细胞的完整性,显著延长小鼠常压缺氧条件下的存活时间,增加心脏在缺氧状态下的耐受性。综上所述,中药复方冠脉通具有扩冠、增加血流量、抗心肌缺血缺氧的作用。

关键词：冠脉通抗心肌缺血心电图异丙肾上腺素垂体后叶素

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GXN抗心肌缺血作用研究

GXN抗心肌缺血作用研究

作者：苗彦明沈阳药科大学

学位级别：硕士

本文主要对GXN的抗心肌缺血作用进行了研究。实验结果表明:GXN(折算成生药量:5.0 g/kg、10.0 g/kg、20.0 g/kg)能显著延长气管夹闭小鼠的存活时间;GXN(折算成生药量:3.2 g/kg、6.4 g/kg、12.8 g/kg)可显著改善垂体后叶素所致的急性心... 详细信息

本文主要对GXN的抗心肌缺血作用进行了研究。实验结果表明:GXN(折算成生药量:5.0 g/kg、10.0 g/kg、20.0 g/kg)能显著延长气管夹闭小鼠的存活时间;GXN(折算成生药量:3.2 g/kg、6.4 g/kg、12.8 g/kg)可显著改善垂体后叶素所致的急性心肌缺血大鼠T波的变化。提示GXN对急性心肌缺血缺氧具有保护作用。 GXN(折算成生药量:1.1 g/kg、2.2 g/kg、4.4 g/kg)能明显降低麻醉犬心率、MAP、LVEDP;明显升高心衰犬及急性心肌缺血犬的MAP、LVSP和±dp/dt,显著降低LVEDP。提示GXN能够显著改善心肌的收缩功能、舒张功能,并对血压具有双向调节的作用。综上所述,GXN具有较强的抗心肌缺血和改善心功能的作用,是治疗心肌缺血的有效药物。其作用机制与扩张冠状动脉、强心和降低心肌耗氧等有关。本研究为GXN的临床应用提供了基础实验依据,但GXN的作用机制还有待进一步考察。

关键词： GXN 抗心肌缺血麻醉犬心衰犬血流动力学

山沉香中特征性成分花姜酮抗心肌缺血作用研究

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山沉香中特征性成分花姜酮抗心肌缺血作用研究

作者：李俊俊北京中医药大学

学位级别：硕士

我国心血管疾病危险因素流行趋势明显,心血管疾病的发病人数及死亡率逐年上升。心血管疾病占居民疾病死亡构成的40%以上,已成为重大的公共卫生问题。从包括蒙药在内的传统医药资源中寻找有效治疗手段是当前心血管疾病药物研究的重要途... 详细信息

我国心血管疾病危险因素流行趋势明显,心血管疾病的发病人数及死亡率逐年上升。心血管疾病占居民疾病死亡构成的40%以上,已成为重大的公共卫生问题。从包括蒙药在内的传统医药资源中寻找有效治疗手段是当前心血管疾病药物研究的重要途径。山沉香蒙药名“阿拉善·阿嘎如”,是木犀科丁香属植物羽叶丁香Syringa pinnatifolia Hemsl.去皮的根、茎及粗枝,具有抑赫依、清热、止痛等功效,主治胸刺痛、赫依性心激荡、赫依性心刺痛等,临床用于胸闷气短、冠心病心绞痛等心肺疾病的治疗。课题前期对山沉香乙醇提取物(T)进行了抗心肌缺血评价研究,明确了预防给药具有心功能保护作用。然后利用大孔树脂色谱法分离T,得到主要部位M和小部位N,对M和T进行抗心肌缺血作用比较结果显示,M与T具有同等的保护缺血性心功能损伤作用。基于此,本课题期待通过对其子流分及特征性成分进行药效评价,进一步明确山沉香抗心肌缺血的药效物质,为山沉香临床用于缺血性心脏病提供了科学依据。研究内容主要分为两部分:其一、采用硅胶柱色谱法进一步分离M得到I和M3流分,并利用小鼠结扎左前降支心肌缺血模型对各流分进行药效评价,进一步明确山沉香的药效部位;其二、对山沉香特征性成分花姜酮进行抗心肌缺血药效评价,并从抗纤维化角度探讨其作用机制,进一步阐明山沉香药效物质基础。所得结果如下:一、文献综述花姜酮主要存在于姜科植物中,木犀科丁香属植物羽叶丁香是迄今为止所报道的含有花姜酮唯一姜科之外的植物。羽叶丁香的挥发油被认为是蒙药山沉香抗心肌缺血的药效物质之一,其中花姜酮的含量高达64.7%,暗示花姜酮具有心血管作用潜力。花姜酮是一种蛇麻烷烯型单环倍半萜,文献报道其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、镇痛等广泛的药理活性,其中以抗肿瘤活性最为集中,其作用机制涉及抑制肿瘤细胞生长与增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞迁移侵袭、抑制血管生成、调节机体免疫功能、逆转肿瘤细胞多药耐药性等多种形式,相对而言,对其它药理作用及其相关机制研究较少,有待进一步探究。到目前为止,还没有花姜酮抗心肌缺血的任何报道。虽然花姜酮药效及其机制研究备受关注,但目前也存在一系列问题有待解决,比如由于花姜酮分子中1 1元大环和分子柔性等结构特点使得其水溶性差,影响其生物利用度、相关药物却极少等。本文主要对花姜酮的药效及作用机制归纳总结,以期为花姜酮的进一步研究和应用提供参考。二、子流分I和M3药效评价本研究首先对M部位进行化学分段,得到质量占比72%的流分I和质量占比28%的流分M3,采用小鼠心肌缺血模型评价M、I、M3的药效。给药7天后结果显示,与模型组相比,流分I与M部位均能显著降低各组小鼠的左心室舒张末内径(LVEDd)和左心室收缩末内径(LVEDs),显著升高左心室射血分数(EF)和短轴缩短率(FS),降低血清中上升的肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)和心肌肌钙蛋白I(cTnI)含量,减弱心肌炎症浸润,减轻胶原沉积程度,提示M(65 mg/kg)和I(47 mg/kg)具有相同的抗心肌缺血作用,而M3无此效果。相关机制研究提示,I(12,24,47 mg/kg)能剂量依赖性降低心肌组织中COX-1、COX-2、p53蛋白的表达。此研究为进一步的化学追踪和药效物质群阐明奠定基础,为后续充分发挥系统生物学手段解析山沉香抗心肌缺血的药效物质研究铺路。三、花姜酮抗心肌缺血的药效评价采用结扎ICR小鼠左冠状动脉前降支制备心肌缺血模型,并于术后连续灌胃花姜酮(5,10,20 mg/kg)21天进行药效评价。结果显示,与模型组相比,花姜酮能降低LVEDd和LVEDs值,提高EF、FS值,降低血清中CK-MB、LDH及血浆中Galectin-3的值,显著抑制心肌梗死边缘区炎症细胞的浸润,改善小鼠心肌的纤维化。同时,采用三气培养箱制备H9c2心肌细胞缺糖缺氧模型,在低糖缺氧无血清条件下评价花姜酮的心肌细胞保护作用,CCK8法检测发现,花姜酮在2.5、5、10μM浓度时均能显著提高心肌细胞的活力。上述结果一并提示,花姜酮具有抗心肌缺血的作用。四、花姜酮抗心肌纤维化的机制研究分子对接结果显示,花姜酮与TGF-β1蛋白具有较强的亲和力,主要通过氢键和疏水作用与氨基酸残基结合;qRT-PCR结果显示,花姜酮显著降低心肌组织中Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1、α-SMA基因的mRNA水平;免疫荧光结果显示,花姜酮给药组的心肌组织中,Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、TGF-β1蛋白的荧光强度降低;Western blot结果显示,花姜酮下调心肌组织中 Collagen Ⅰ、Collagen Ⅲ、α-SMA、TGF-β1、MMP-2、MMP-9蛋白含量,抑制Smad2、Smad3的磷酸化,上调Smad7、TIMP1

关键词：山沉香花姜酮抗心肌缺血抗纤维化药效物质 TGF-β/Smad通路

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山沉香主流分抗心肌缺血作用与凋亡机制研究

山沉香主流分抗心肌缺血作用与凋亡机制研究

作者：冯晓北京中医药大学

学位级别：硕士

我国心血管疾病危险因素流行趋势明显,心血管疾病的发病人数及死亡率逐年上升。心血管疾病占居民疾病死亡构成的40%以上,已成为重大的公共卫生问题。从包括蒙药在内的传统医药资源中寻找有效治疗手段一直是心血管疾病药物研究的重要组... 详细信息

我国心血管疾病危险因素流行趋势明显,心血管疾病的发病人数及死亡率逐年上升。心血管疾病占居民疾病死亡构成的40%以上,已成为重大的公共卫生问题。从包括蒙药在内的传统医药资源中寻找有效治疗手段一直是心血管疾病药物研究的重要组成部分。山沉香蒙药名为“阿拉善-阿嘎如”,是木犀科丁香属植物羽叶丁香Syringa pinnatifolia Hemsl.去皮的根、茎及粗枝,可抑赫依、清热、止痛,主治胸刺痛,赫依性心激荡等,临床用于胸闷气短、心肌缺血等心肺疾病的治疗。课题组此前对山沉香乙醇提取物(T)进行了抗心肌缺血作用研究,并揭示了其经由调控环氧合酶(COX)表达从而改变前列环素(PGI2)与血栓素A2(TXA2)的比值的作用机制。在此基础上,本研究一方面对T进行化学分割,得到总提物质量占比80%的主流分(M)和占比20%的次流分(N),对M与T进行体内外药效评价比较,另一方面,从抗心肌缺血的另一种作用机制凋亡角度展开探讨,同时也对M进行化学成分表征及部分体外活性研究,得到以下结果:一、文献综述简要概括了炎症和凋亡两种机制在急性心肌梗死(AMI)中的调控作用。心肌组织的炎症反应是目前冠心病、心衰等重大心血管疾病的共同病理表现。心肌缺血发生时,多种炎性细胞迁移募集到梗死区,心肌细胞内的信号通路会被激活,如花生四烯酸(AA)代谢途径中的COX通路等,发生一系列炎症级联反应。同时,心梗发生后,缺血缺氧会导致心肌细胞凋亡,如通过调节Bax/Bcl-2比值的线粒体凋亡通路和Fas、FasL等的死亡受体通路,不仅扩大了心肌梗死区的范围,亦能触发启动心室重构,导致心功能不断恶化。本综述为山沉香抗心肌缺血作用的多种机制探讨提供了参考。二、总提物(T)和主流分(M)药效评价结扎ICR小鼠左冠状动脉前降支(LAD)制备急性心梗模型,并于术后连续灌胃给药7天。心脏超声结果显示,T和M均能降低左室收缩末内径(LVEDs)和舒张末内径(LVEDd),提高心脏射血分数(EF)和短轴缩短率(FS),有效改善心功能;血生化检测结果显示,二者均能降低血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB),乳酸脱氢酶(LDH)和超敏C反应蛋白(hs-CRP)等含量;病理结果显示,二者均能显著抑制心肌梗死边缘区炎症细胞浸润。同时,采用三气培养箱制备H9c2心肌细胞缺氧模型,在缺氧无血清条件下,评价T和M的心肌保护作用,CCK8法检测后发现二者均能显著改善细胞活力。上述结果一并提示M具有T同等的抗心肌缺血作用,而M用药剂量小且毒性较低。三、主流分(M)抑制凋亡机制研究Western blot结果显示,M作用于心肌组织和H9c2心肌细胞中p53介导的线粒体凋亡通路,降低 p53 蛋白含量,下调 Bax/Bcl-2,cleaved Caspase-9/Caspase-9 和 cleaved Caspase-3/Caspase-3比值;qRT-PCR结果显示,M能显著降低心肌组织中p53基因的mRNA水平;流式细胞术结果显示,M给药组能够显著抑制H9c2心肌细胞凋亡和Caspase-3活性且具有剂量依赖性;免疫荧光结果显示,在心肌组织中,与模型组相比,M给药组荧光强度显著降低。四、不同部位的制备及其化学表征山沉香乙醇提取物(T)经HP-20大孔树脂吸附,30%乙醇洗脱部位得到流分(N)和30%-95%乙醇洗脱部位得到主流分(M)。经LC-MS-IT-TOF分析和课题组前期分离得到的单体化合物比对,对M进行了化学表征及色谱图特征峰指认,结果表明,M中主要是木脂素和倍半萜类。五、体外活性研究采用LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型和条件上清诱导H9c2心肌细胞的炎症模型,H2O2诱导H9c2心肌细胞氧化损伤模型,通过三气培养箱建立的H9c2心肌细胞缺氧模型筛选T、M、N和部分单体化合物的活性。结果显示,T、M和部分单体化合物对心肌细胞的炎症、缺氧和氧化损伤具有改善作用,尤其以M药效最为显著,为进一步追踪山沉香发挥抗心肌缺血作用的单体或组分提供了依据,提供了山沉香抗AMI作用机制部分佐证,但相应机制的明确需要进一步探讨。综上所述,山沉香总提物(T)和主流分(M)对心梗小鼠缺血心脏和缺血缺氧的H9c2心肌细胞具有显著的保护作用,其作用机制与抑制炎症反应和抑制凋亡相关。LC-MS-IT-TOF定性分析并与单体化合物比对显示,山沉香的药效物质主要在中小极性部位。本研究是进一步精制药效部位和确定山沉香抗心肌缺血作用药效物质的重要环节之一,为山沉香临床应用于缺血性心脏病提供了科学依据,为缺血性心脏病的药物研究提供了一定参考。

关键词：山沉香主流分抗心肌缺血凋亡通路化学表征药效物质

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抗心肌缺血治疗进展

心血管病学进展 1986年第3期 7-10页

作者：黄振华徐济民上海第二医科大学附属第九人民医院内科

保护濒危缺血心肌,防止梗塞面积扩大,维持心脏功能,这是治疗急性心肌梗塞的根本目的,也是降低心律失常、心力衰竭、心源休克等并发症的发生和降低死亡率的重要措施。目前临床上用于抗心肌缺血的治疗方法很多,如β受体阻滞剂、极化溶液,... 详细信息

保护濒危缺血心肌,防止梗塞面积扩大,维持心脏功能,这是治疗急性心肌梗塞的根本目的,也是降低心律失常、心力衰竭、心源休克等并发症的发生和降低死亡率的重要措施。目前临床上用于抗心肌缺血的治疗方法很多,如β受体阻滞剂、极化溶液,肾上腺皮质激素、透明质酸酶、钙离子拮抗剂、血管扩张剂、血栓溶解疗法、主动

关键词：抗心肌缺血血红蛋白氧离曲线醛固酮血小板心肌梗塞范围环氧化酶抑制剂缺血性心脏病阿斯匹林冠状动脉缺血心肌血管紧张素血管紧张肽寡肽受体阻滞剂