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抗体药物与肿瘤靶向治疗

中国医药生物技术 2006年第1期1卷 55-57页

作者：甄永苏苗庆芳中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050

单克隆抗体(单抗)对相应的抗原具有高度特异性,因此,单抗在疾病的诊断和治疗中有着巨大的潜力与应用价值.抗体药物临床应用最多的领域为癌症,其次为自身免疫病,以及感染性疾病、心血管疾病、器官移植排斥反应等.近年来,抗体药物,尤其是... 详细信息

单克隆抗体(单抗)对相应的抗原具有高度特异性,因此,单抗在疾病的诊断和治疗中有着巨大的潜力与应用价值.抗体药物临床应用最多的领域为癌症,其次为自身免疫病,以及感染性疾病、心血管疾病、器官移植排斥反应等.近年来,抗体药物,尤其是治疗肿瘤的抗体药物研究取得了突破性进展.自1997年以来,美国FDA已先后批准了9种用于肿瘤治疗的抗体药物,包括Rituximab(Rituxan,利妥昔,1997),Trastuzumab(Herceptin,赫赛汀,1998),Gemtuzumab(Mylotarg,麦罗塔,2000),Alemtuzumab(Campath,坎帕斯,2001),Ibritumomab(Zevalin,泽娃灵,2002),Tositumomab(Bexxar,2003),Bevacizumab(Avastin,阿瓦斯汀,2004)和Cetuximab(Erbitux,爱必妥,2004),Panitumumab(Vectibix,2006)[1].我国国家食品药品监督管理局(SFDA)近2年批准了2个用于肿瘤治疗的Ⅰ类单抗新药:重组人源化抗人表皮因子受体(EGFR)抗体hR-3(泰欣生)和131Ⅰ标记的metuximab(美妥昔)单抗(Licartin)(Anti-HAb18G/CD147).抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域的热点,展示出美好的发展前景.全球有超过200家公司正在研发治疗用单抗药物,超过300种产品正在研发中,其中有150种以上处于临床试验阶段.据美国制药工业协会的调查报告显示,单抗药物居所有医药生物技术产品之首,占生物技术产品的30%以上[2].所有这些均表明,抗体工程药物时代已经来临.本文就抗体药物尤其是抗肿瘤抗体药物的特点及发展前景作一介绍.……

关键词：抗体药物分子靶点肿瘤靶向全人抗体

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抗BK病毒单克隆抗体药物的开发研究

抗BK病毒单克隆抗体药物的开发研究

作者：白俊达吉林大学

学位级别：硕士

BK病毒是一种双链DNA多瘤病毒,全世界约80%的成年人都曾感染过BK病毒。在免疫功能正常的人体内,BK病毒会一直处于“蛰伏”态。但在免疫功能低下的患者体内BK病毒会再激活而产生“二次感染”,并诱发严重威胁患者生命健康的并发症。临床... 详细信息

BK病毒是一种双链DNA多瘤病毒,全世界约80%的成年人都曾感染过BK病毒。在免疫功能正常的人体内,BK病毒会一直处于“蛰伏”态。但在免疫功能低下的患者体内BK病毒会再激活而产生“二次感染”,并诱发严重威胁患者生命健康的并发症。临床现存抵御BK病毒感染的疗法,包括降低免疫抑制、抗病毒化学药物、静脉输注免疫球蛋白及过继性T细胞疗法等,但都容易产生无法预估的副作用,且价格昂贵,难以广泛应用。特异性抗BK病毒单克隆抗体已被证明:不仅具备极佳的抗病毒感染功效,而且拥有良好的机体耐受性,应用前景广阔。但现今可用于临床治疗的单抗资源极为稀缺,因此对特异性抗BK病毒人源单克隆抗体的开发研究迫在眉睫。BK病毒结构学分析表明:BK病毒最外层无任何囊膜包被、只有一层衣壳蛋白包裹,这种衣壳蛋白外侧由360个VP1蛋白单体聚集形成,全权负责病毒粒子与宿主细胞膜上特定位点的结合并协助BK病毒入侵宿主细胞。只有成功进入宿主细胞的病毒粒子才会将其内部包裹的VP2/VP3蛋白及病毒基因组暴露出来,以形成新的子代病毒。因此,只要阻碍BK病毒衣壳VP1蛋白与细胞膜上特异性受体的结合便可阻断BK病毒入侵宿主细胞进程,从而抑制BK病毒感染的发生。本文基于上述研究结果,选择以BK VP1蛋白作为免疫靶点,探究性开发出一款特异性抗BK病毒的全人源单克隆抗体,主要内容如下:首先,构建原核表达载体、诱导BK VP1蛋白表达,经凝胶电泳检测与Western blot鉴定BK VP1蛋白的分子量约为43k Da。采取Capto Q阴离子交换层析与Ni+亲和层析“两步纯化流程”,获得高纯度BK VP1蛋白,再通过“两步透析法”体外自组装获得具有免疫原性的BK病毒衣壳蛋白样颗粒（BK virus-like particles,BK VLP）。然后,将BK VLP与佐剂混匀、制备形成抗原乳剂,对CA全人源小鼠进行周期性免疫,并采用ELISA血清效价检测法鉴定小鼠免疫效价。体外阴性富集小鼠脾脏总B细胞群后,与SF488-BK VLP荧光抗原、APC-Ig G荧光抗体及7-AAD活/死细胞染料共孵育反应,经流式细胞荧光分选,获得既能分泌Ig G型抗体又可结合BK VLP抗原的活体B细胞群,并对所得细胞群进行单细胞转录组与免疫组库双组学测序。从单细胞转录组测序结果中获悉小鼠脾脏B细胞聚类分群结果、细胞内转录因子与信号通路调控情况、细胞间信号交流状态等关键信息;从单细胞免疫组库测序结果中获悉小鼠B细胞分泌抗体的类型分布、克隆扩展、重轻链配对及体细胞超突变等重要信息。最后,通过标准化序列筛选,挑选满足要求的目标抗体重轻链核苷酸序列;再经密码子优化、体外载体构建、哺乳动物细胞培养表达纯化等步骤,收集得到四组人源Ig G1型单抗;而后利用ELISA检测法对获得的四组人源单抗进行亲和力排序,从中筛选获得一种可特异性结合BK病毒衣壳蛋白的人源Ig G1单克隆抗体——BKAb04。综上所述,本文以体外自组装获得的BK VLP作为免疫原;以可分泌全人源Ig G型抗体的CA全人源小鼠为媒介;以单细胞转录组与免疫组库双组学测序分析为手段,验证体外自组装所得BK VLP免疫原性强度、筛选获得一种可特异性结合BK衣壳蛋白的人源Ig G1型单抗,为临床抵御BK病毒感染带来新的希望。

关键词： BK病毒蛋白重组表达纯化 CA全人源小鼠单细胞测序抗体药物

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抗体药物的发展与应用

生物技术进展 2022年第3期12卷 358-365页

作者：杨懿祺张志高游小龙张婧林冠峰吴英松南方医科大学检验与生物技术学院广州510515

早期抗体药物是鼠源单克隆抗体,存在免疫原性强、半衰期短等问题。历经数十年的发展,抗体药物从最初的鼠源单抗,逐步发展为人鼠嵌合抗体、人源化抗体及全人源化抗体。通过片段重组、位点修饰、药物偶联等方法,科研人员研发了包括抗体融... 详细信息

早期抗体药物是鼠源单克隆抗体,存在免疫原性强、半衰期短等问题。历经数十年的发展,抗体药物从最初的鼠源单抗,逐步发展为人鼠嵌合抗体、人源化抗体及全人源化抗体。通过片段重组、位点修饰、药物偶联等方法,科研人员研发了包括抗体融合蛋白、抗体偶联药物、双特异性抗体、小分子抗体片段等形式多样的抗体药物。抗体药物在恶性肿瘤、自身免疫病、感染性疾病的治疗上发挥重要作用。通过对抗体药物人源化历程,不同类型的抗体结构和特点,以及抗体药物在新型冠状病毒肺炎治疗中的应用进行综述,并对抗体药物的发展前景进行展望,以期为我国抗体药物的研发提供参考。

关键词：抗体药物人源化抗体融合蛋白抗体偶联药物双特异性抗体小分子抗体片段新型冠状病毒肺炎

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抗体药物现状及发展趋势

生物产业技术 2013年第5期 7-21页

作者：田文志朱祯平华博生物医药技术上海有限公司上海201203 美国凯德曼药业公司(Kadmon)

治疗性抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物，已成为目前全球药物研发的热点。截止到2013年2月，已有34个治疗性抗体获得美国FDA批准上市，用于各种疾病的治疗。据统计，目前有多达350余种抗体产品正处于临床试验阶段，其中29... 详细信息

治疗性抗体作为一种具有独特优势的生物靶向治疗药物，已成为目前全球药物研发的热点。截止到2013年2月，已有34个治疗性抗体获得美国FDA批准上市，用于各种疾病的治疗。据统计，目前有多达350余种抗体产品正处于临床试验阶段，其中29个已进入III期临床试验。开发抗体新靶点和新适应证，研究和设计更为安全有效的新型抗体分子及抗体组合疗法，寻找生物标记指导抗体对病人的有效治疗，是当前和今后一段时期内该领域发展的主要方向。本文将综述国际抗体药物研发现状和发展趋势，并对国内抗体药物现状及发展策略予以简要陈述。

关键词：抗体药物发展趋势治疗性抗体治疗药物药物研发临床试验生物标记美国FDA

N-糖基化修饰对人源化IgG抗体药物生产细胞株筛选的重要性

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N-糖基化修饰对人源化IgG抗体药物生产细胞株筛选的重要性

作者：徐云霞南京大学

学位级别：硕士

单克隆抗体生产细胞株的选择和优化对于抗体的生产的成本控制、时间安排至关重要。生产细胞株的筛选可以从两个方面来评估,一个方面是抗体表达量,另一个方面是抗体质量。抗体的表达量可通过Protein A定量检测,较方便快捷。而抗体的质量... 详细信息

单克隆抗体生产细胞株的选择和优化对于抗体的生产的成本控制、时间安排至关重要。生产细胞株的筛选可以从两个方面来评估,一个方面是抗体表达量,另一个方面是抗体质量。抗体的表达量可通过Protein A定量检测,较方便快捷。而抗体的质量则表现在多个方面,如抗体的活性、体内半衰期、人体免疫原性等。这些方面的评估手段周期长,且需要大量的样品做鉴定。研究显示抗体IgG的Fc区域N-糖基化修饰是抗体在体内行驶其功能的决定性因素之一。因此若将N-糖链结构检测作为细胞株筛选评价的一项指标,则可降低抗体药物研发后期由于活性不理想而造成的损失。在单克隆抗体生产细胞株的初期筛选过程中,细胞的IgG表达量、活力、细胞密度、是否耗酸为细胞株评价的重要参数。本文中,一共涉及两种抗体的12个表达细胞株。这两种抗体均以CHO-K1细胞为宿主,使用谷氨酰胺合成酶(Glutamine synthetase, GS)缺陷型基因扩增系统。细胞株的筛选从细胞转染开始,我们首先通过ELISA的方法筛选出一批稳定表达的细胞株,对这些细胞株再进行悬浮培养驯化,最终根据表达量、活力、细胞密度这三个方面筛选出了两种抗体表达各6个细胞株,分别是AB001-1-6以及AB002-1～6。对人源化抗体IgG药物生产细胞株筛选的参数进行了分析和评价,并且发现N-糖基化修饰的评价是细胞筛选后期必不可少的一个指标。12个细胞株筛选出后,对其进行葡萄糖补糖批培养,使其糖含量保持在3g/L以上。从细胞密度、活力、产酸代谢、细胞葡萄糖消耗以及表达量这5个方面分析细胞株的优良。结果表明,这12个细胞株在摇瓶内的表现为培养7天内细胞的活力均在90%以上,且细胞均为耗酸型细胞,这两个特点均利于细胞的大规模培养。7天培养结束时,收集上清液,使用Protein A、阳离子柱、阴离子柱三个步骤纯化IgG。HPLC-SEC方法检测发现,这12个样品纯度均超过99%,保证了它们的N-糖基化修饰检测不受杂质干扰。IgG抗体’Fc片段的N-糖链结构主要为核心岩藻糖修饰的复杂型糖链结构,糖链末端含有0、1、2个半乳糖修饰(GO,G1,G2),唾液酸修饰极少。使用超高效液相方法N基化分析的结果显示这12个细胞株中有11个细胞株的糖基化修饰类似,主要为核,心岩藻糖修饰的复杂型糖链。糖基化修饰比例最高的为G0F,抗体AB001的GOF修饰比例为44.40+4.18%,而抗体AB002的GOF修饰比例为48.83±7.46%;其次是GIF, AB001抗体的修饰比例为30.60+4.56%,AB002抗体的修饰比例为24.78±8.13%;Man5的修饰比例,AB001为5.10±3.11%,AB002AB002的为4.71±0.85%。这些糖型修饰的比例,与己知相同类型的IgG抗体的N-糖链比例类似。AB002的糖基化修饰中有一组数据与其他11个抗体的数据均差异较大,其GOF修饰比例为18.01%,GIF为8.97%,而Man5的修饰比例为25.74%,Man6为13.11%,明显异常于正常细胞株。寡聚甘露糖的修饰曾被认为会导致IgG在体内的半衰期大大缩短,但近期有报道称相似比例甘露糖修饰的不同抗体,在体内的半衰期差别很大。CHO细胞糖基化通路中,对甘露糖修饰影响较大的有两个酶,一个为甘露糖苷酶(mannosidase),另一个为N-乙酰葡萄糖胺转移酶I(N-acetyl glucosaminyl transferase Ⅰ, GnTI),通过这两个酶的RNA水平的检测,也许能发现该抗体高甘露糖修饰的原因所在。该抗体也可用于检验糖基化通路基因改造的效果。因此该高甘露糖修饰比例的抗体具有进一步研究的价值。两种抗体12个细胞株其N-糖基化修饰的差异说明在相同条件下,使用相同方法筛选出的细胞株,其表达IgG的Fc-N-糖基化修饰可能会存在较大的差异。细胞株筛选出后会对其进行进一步的优化,比如培养基、补料、扩大规模驯化等,这些均需要投入大量的人力和资源。在细胞株发展的早期,即将抗体N-糖基化修饰的检测引入作为检测细胞筛选的一项指标,放避免过多的人力、资源及时间的浪费。造成N-糖链修饰差异的因素很多,包括细胞株之间的差异,培养基的成分,培养条件及培养方式等。在筛选到较理想N-糖型修饰IgG表达细胞株的情况下,kG糖型修饰还可以通过基因改造方式进行进一步优化。因此N-糖基化修饰的检测更突显出了其存在的必要性。

关键词：人源IgG 抗体药物 N-糖基化修饰细胞株筛选

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抗体药物N-糖表征及质量研究策略探讨

药物资讯 2021年第3期10卷 85-91页

作者：居雪玲夏晗雪周于人季昌明邢莹莹徐意人中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京上海药明生物技术有限公司上海

糖基化修饰是抗体药物的关键质量属性(Critical Quality Attributes, CQAs)之一。在现代抗体工业中,调节和控制糖基化修饰对抗体的药代动力学(PK),活性及免疫原性都有着重要影响。作为蛋白质众多翻译后修饰中最为复杂且重要的修饰之一,N... 详细信息

糖基化修饰是抗体药物的关键质量属性(Critical Quality Attributes, CQAs)之一。在现代抗体工业中,调节和控制糖基化修饰对抗体的药代动力学(PK),活性及免疫原性都有着重要影响。作为蛋白质众多翻译后修饰中最为复杂且重要的修饰之一,N-糖的表征和质量控制往往充满挑战。早期研发时,为创新型药物制定高效的N-糖分析策略和为生物类似药制定与原研药的N-糖相似性判定标准是关键的;工业生产时,证明工艺条件变更前后的N-糖质量可比是必要的。本文综述了抗体药物N-糖基化修饰在不同水平上的表征方法,并结合相关法规,对创新型药物和生物类似药在研发阶段和工业生产阶段的N-糖质量研究策略进行了讨论。

关键词：抗体药物糖基化修饰分析策略质量研究

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抗体药物偶联物的弹头分子研究进展

中国医药生物技术 2017年第6期12卷 549-555页

作者：胡馨月李艳萍李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

在肿瘤治疗中,化疗为主要的治疗手段,在杀死肿瘤细胞的同时,也对正常细胞存在杀伤作用,从而产生严重的毒副作用。如何将细胞毒性药物准确输送到病灶部位,选择性地杀伤肿瘤细胞,渐渐引起了人们的重视。追溯到100年前,Paul Ehrlich就提出... 详细信息

在肿瘤治疗中,化疗为主要的治疗手段,在杀死肿瘤细胞的同时,也对正常细胞存在杀伤作用,从而产生严重的毒副作用。如何将细胞毒性药物准确输送到病灶部位,选择性地杀伤肿瘤细胞,渐渐引起了人们的重视。追溯到100年前,Paul Ehrlich就提出了利用抗体靶向治疗癌症的＂魔术子弹＂概念。随着抗体技术的发展,掀起了抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）的研究浪潮,ADC是抗体与细胞毒药物的完美＂联姻＂。

关键词：抗体药物偶联物细胞毒性药物海兔毒素主要组件毒副作用 Ehrlich 美登素 conjugate 非霍奇金淋巴瘤

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抗体药物时代的来临

中国处方药 2002年第5期1卷 25-29页

作者：甄永苏王风强中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所

抗体作为免疫应答反应的主要产物,构筑了机体抵御感染和疾病的一道重要防线。早在一个多世纪之前,研究者就己开始探索将抗体作为药物治疗疾病。二十世纪七十年代中期,单克隆抗体制备技术的产生和基因工程技术的发展使抗体作为药物成为... 详细信息

抗体作为免疫应答反应的主要产物,构筑了机体抵御感染和疾病的一道重要防线。早在一个多世纪之前,研究者就己开始探索将抗体作为药物治疗疾病。二十世纪七十年代中期,单克隆抗体制备技术的产生和基因工程技术的发展使抗体作为药物成为可能。单克隆抗体因具有特异性、多样性井且能够“量身定做”的特点而被寄予厚望,曾一度被称为疾病治疗的“魔弹”。生物技术制药企业也开始看好抗体药物的商业价值。二十世纪九十年代后期,抗体药物在经历了一段曲折的发展历程之后,又重新焕发出生机和活力。抗体药物的研究和开发迅速成为新世纪生物技术制药领域的一个重要发展方向,抗体药物治疗疾病的时代已经来临。

关键词：抗体药物疾病治疗单克隆抗体感染中期免疫应答反应研究和开发制药企业商业价值

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抗体药物的药物代谢动力学特点及研究进展

安徽医药 2022年第7期26卷 1282-1286,I0001页

作者：张金桂王超海南省人民医院Ⅰ期临床试验病房海南海口570311 海南省人民医院药学部临床药学室海南海口570311

抗体药物是一种可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。该研究从抗体药物的结构入手,对抗体药物的药物代谢动力学基本特点进行综述,并着重介绍了其不同于小分子药物的独特代谢特征,主要包括与靶点介导的药物处置、新生儿Fc受体介导... 详细信息

抗体药物是一种可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。该研究从抗体药物的结构入手,对抗体药物的药物代谢动力学基本特点进行综述,并着重介绍了其不同于小分子药物的独特代谢特征,主要包括与靶点介导的药物处置、新生儿Fc受体介导的循环再利用、糖基化修饰和电荷异质性对清除速率的影响以及与抗药物抗体相结合导致清除加快。最后总结了纳米抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物等新型抗体药物的药物代谢动力学研究进展。

关键词：免疫球蛋白类糖基化抗体药物药物代谢动力学纳米抗体双特异性抗体抗体药物偶联物

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