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抗体成药性筛选流程及评价策略

生物工程学报 2024年第2期40卷 507-516页

作者：姚江宁律璎桐张迎珺张正平徐同杰正大天晴药业集团股份有限公司江苏南京211100

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼... 详细信息

自1986年OKT3作为第一个治疗性单克隆抗体获批上市后,抗体技术及抗体药物迅猛发展。单克隆抗体、抗体片段、双(多)特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体以及抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)等推陈出新,在肿瘤、血液、免疫、呼吸和代谢等相关疾病的治疗领域发挥着举足轻重的作用。抗体药物的发现过程,是通过多轮生物学功能评估和可成药性评估,筛选出具有安全、有效、稳定和可工艺放大的最佳候选序列,从而提高药物开发和临床研究的效率及成功率。抗体药物发现阶段的“成药性筛选与评估”已日益受到关注和重视,从药物发现和设计、先导分子筛选到候选分子确认,可及时发现分子潜在的物理化学风险因素,并评估可控性,保证后续药物开发过程中的质量稳定性。本文对抗体发现阶段的成药性筛选评估流程进行了分类和定义,涉及单克隆抗体、双特异性抗体、纳米抗体和ADCs等相关技术和药物形式,同时总结了成药性筛选评估中应重点关注的质量属性和高通量检测技术;系统性地阐述成药性开发流程和策略,为不断涌现的创新型药物的成药性筛选评估提供参考,大幅提高抗体药物开发的效率和成功率。

关键词：抗体发现成药性筛选与评估高通量检测技术

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色谱技术在抗体分离纯化中的应用进展

色谱 2024年第6期42卷 533-543页

作者：刘家玮唐长伟夏一然白泉合成与天然功能分子教育部重点实验室西北大学现代分离科学研究所陕西省现代分离科学重点实验室西北大学化学与材料科学学院陕西西安710127

抗体作为一类重要的生物药物,在疾病诊断和治疗等方面拥有广阔的前景。抗体药物的需求逐年上升,生产规模不断扩大,下游抗体纯化已经成为抗体药物生产的瓶颈。色谱技术具有选择性好、分离效率高等优点,在抗体纯化领域占据主导地位。抗体... 详细信息

抗体作为一类重要的生物药物,在疾病诊断和治疗等方面拥有广阔的前景。抗体药物的需求逐年上升,生产规模不断扩大,下游抗体纯化已经成为抗体药物生产的瓶颈。色谱技术具有选择性好、分离效率高等优点,在抗体纯化领域占据主导地位。抗体分离纯化流程一般包括样品的粗提、粗提物精制和抗体精纯3个步骤,每个步骤都涉及色谱分离技术。目前已有多种色谱技术(如亲和色谱、离子交换色谱、疏水作用色谱、混合模式色谱以及新型的温敏色谱等)应用于抗体的分离纯化。本文介绍了近年来国内外各种色谱技术在抗体分离纯化方面所取得的研究进展,并对抗体色谱分离技术的未来发展趋势进行了展望。

关键词：抗体色谱技术分离纯化亲和色谱混合模式色谱温敏色谱综述

西罗莫司联合抗CD20单克隆抗体去敏治疗对单倍型相合造血干细胞移植患者预后的影响

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 843-849页

作者：马宁王志东孙于谦闫晨华王峰蓉莫晓东吕萌赵翔宇赵晓甦韩伟陈欢陈育红王昱许兰平程翼飞张晓辉刘开彦黄晓军常英军北京大学人民医院血液科北京大学血液病研究所国家血液系统疾病临床医学研究中心造血干细胞移植治疗血液病北京市重点实验室北京100044

目的探讨西罗莫司联合抗CD20单克隆抗体去敏治疗对单倍型相合造血干细胞移植(haplo-SCT)患者预后的影响。方法回顾性纳入2021年11月至2023年3月在北京大学血液病研究所接受haplo-SCT、移植前特异性抗人类白细胞抗原(HLA)抗体(DSA)阳性[... 详细信息

目的探讨西罗莫司联合抗CD20单克隆抗体去敏治疗对单倍型相合造血干细胞移植(haplo-SCT)患者预后的影响。方法回顾性纳入2021年11月至2023年3月在北京大学血液病研究所接受haplo-SCT、移植前特异性抗人类白细胞抗原(HLA)抗体(DSA)阳性[平均荧光强度(MFI)≥2000]的连续血液病患者15例作为去敏治疗组,其中男4例,女11例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]为48(37,59)岁;所有患者均接受西罗莫司联合抗CD20单克隆抗体进行去敏治疗。未去敏治疗组为2012年8月至2016年6月未接受去敏治疗的29例haplo-SCT患者,男12例,女17例,年龄为42(26,50)岁。随访截至2023年10月1日,去敏治疗组中位随访时间为13(9,18)个月,未去敏治疗组中位随访时间为23(14,29)个月。比较去敏治疗组患者去敏治疗前后MFI变化情况,以及两组患者预后情况,包括原发性植入失败(pGF)发生率、中性粒细胞植入时间、血小板植入时间、Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(GVHD)及慢性GVHD发生率、非复发死亡率、无事件生存率、无病生存率和总生存率的差异;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间生存率比较采用log-rank检验。结果去敏治疗组患者接受去敏治疗后,DSA MFI水平[M(Q_(1),Q_(3))]从8879(7544,11495)降低至3781(1638,4165)(P0.05)。去敏治疗组预期1年无事件生存率为100%(15/15),高于未去敏治疗组的51.3%(15/29)(P=0.002)。结论西罗莫司联合抗CD20单克隆抗体去敏治疗可降低haplo-SCT受者DSA水平,促进移植后造血植入,避免移植后pGF的发生。

关键词：造血干细胞移植抗CD20单克隆抗体西罗莫司人类白细胞抗原抗体

为提升IPTR患者血小板输注后CCI值建立分级规避HLA抗体对应抗原方法及HLAMatchmaker的应用研究

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中国实验血液学杂志 2024年第1期32卷 242-249页

作者：高素青徐筠娉罗畅如李大成彭龙刘通邹琼彩深圳市血液中心输血医学研究所深圳市第二人民医院血液科广东深圳518040

目的:建立分级规避HLA抗体MFI阈值对应抗原方法,联合应用HLAMatchmaker表位计算法,选择供患者表位最小错配评分值,评估两种方法为免疫性血小板输注无效(Immune platelet transfusion refractoriness,IPTR)患者选择HLA相容性血小板供者,... 详细信息

目的:建立分级规避HLA抗体MFI阈值对应抗原方法,联合应用HLAMatchmaker表位计算法,选择供患者表位最小错配评分值,评估两种方法为免疫性血小板输注无效(Immune platelet transfusion refractoriness,IPTR)患者选择HLA相容性血小板供者,在提升血小板输注后校正增加值(CCI)的应用价值。方法:采用SPRCA法完成51例IPTR患者的7807次血小板交叉配型实验,判断其免疫反应阴/阳性结果。采用Luminex单抗原流式微珠法检测患者的HLA-I类抗体,获得不同特异性抗体对应HLA-I类抗原MFI值,并将其分组及分级,强阳性组(MFI>4000,1级)、中阳性组(1000中阳性组>弱阳性组)。强阳性和中阳性组与阴性对照组之间的SPRCA实验免疫反应阳性结果检出数存在统计学差异(P0.05)。设置强阳性组为相应特异性HLA位点对应抗原1级规避阈值,中阳性组为2级规避阈值,弱阳性组为3级规避阈值,在供者血小板紧缺情况下,可以不需要规避弱阳性组。规避1和2级HLA-I类抗体对应供者抗原及选择HLAMatchmaker表位错配评分数≤7血小板供者策略,24 h内CCI值均>4.5×109/L,均可获得临床血小板输注有效。结论:在为IPTR患者选择HLA-I类相容性供者时,分级规避HLA-I类抗体对应供者抗原,综合选择供受者HLAMatchmaker表位错配评分数≤7,经血小板交叉配型实验确认为阴性结果的供者选择策略,对提升IPTR患者血小板计数具有一定实际应用价值。

关键词：血小板人类白细胞抗原抗体表位 HLAMatchmaker

人类白细胞抗原抗体引起输血相关急性肺损伤发病原因分析

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中华医学杂志 2024年第11期104卷 883-887页

作者：邓晶徐秀章叶欣陈扬凯丁浩强刘静夏文杰陈大伟许耀日广州市血液安全重点实验室广州血液中心广州510095

2019年9月至2020年10月广州血液中心对临床诊断为人类白细胞抗体引起输血相关急性肺损伤(TRALI)的3例患者进行发病原因分析,包括男2例,女1例,年龄分别为56、50及20岁。通过固相凝集法、抗人球蛋白试验及流式细胞术检测供者体内是否存在... 详细信息

2019年9月至2020年10月广州血液中心对临床诊断为人类白细胞抗体引起输血相关急性肺损伤(TRALI)的3例患者进行发病原因分析,包括男2例,女1例,年龄分别为56、50及20岁。通过固相凝集法、抗人球蛋白试验及流式细胞术检测供者体内是否存在针对患者的抗体;采用基于测序的人类白细胞抗原(HLA-SBT)分型技术检测患者的人类白细胞抗原(HLA)基因型;采用Lifecodes HLA-Ⅰ/Ⅱ类单抗原特异性抗体检测试剂(LSA-Ⅰ/Ⅱ),通过Luminex 200液相悬浮芯片系统检测供者血液中的HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗体特异性;并分析供者体内针对患者HLA的特异性抗体及相应抗原决定簇。结果显示,供者体内检出针对TRALI患者的HLA-Ⅰ或Ⅱ类特异性抗体,其中患者1接受的供者3血浆中含有针对患者HLA-DRB1^(*)09∶01抗原的抗体,介导供受者抗原抗体反应的抗原决定簇为70R、31I、70QA;供者4血浆中存在针对患者2的HLA-A^(*)11∶02、HLA-A^(*)11∶01、DRB1^(*)12∶02及DRB1^(*)09∶01抗原的抗体,相关抗原决定簇为151AHA、57V和16Y;供者6和供者7血浆中存在针对患者3的HLA-DRB1^(*)14∶04、DRB1^(*)11∶01及DPB1^(*)05∶01抗原的抗体,相关抗原决定簇为96HK、140TV、13SE及111K。通过实验室检测分析明确了3例TRALI病例是由HLA抗体引起的,对临床疑似TRALI病例应重视HLA抗体检测,并给予针对性的诊断及治疗。

关键词：人类白细胞抗原输血相关急性肺损伤抗体抗原决定簇

肝移植术后抗体介导的排斥反应与胆道狭窄的关系及诊疗策略分析

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中国普通外科杂志 2024年第1期33卷 9-17页

作者：莽源祎杨彦高杨马俊陈国煜张升宁王新超昆明医科大学附属甘美医院/昆明市第一人民医院肝胆胰外科云南省器官移植临床医学中心云南昆明650011

背景与目的:肝移植术后抗体介导的排斥反应(AMR)相对少见,但AMR是移植后移植物失功能的重要危险因素。本研究探讨肝脏移植术后AMR的发生情况,以及AMR与胆道狭窄的关系及诊疗策略。方法:回顾性分析2016年1月—2023年10月在昆明市第一人... 详细信息

背景与目的:肝移植术后抗体介导的排斥反应(AMR)相对少见,但AMR是移植后移植物失功能的重要危险因素。本研究探讨肝脏移植术后AMR的发生情况,以及AMR与胆道狭窄的关系及诊疗策略。方法:回顾性分析2016年1月—2023年10月在昆明市第一人民医院接受脑死亡捐献肝移植的203例患者的临床资料。结果:203例肝移植患者中,发生肝移植术后急性排斥反应20例,其中AMR 7例、T细胞介导的急性排斥反应(TCMR)13例;发生胆道狭窄18例。发生急性排斥的患者中,6例(30.0%)发生胆道狭窄,未发生急性排斥患者中,12例(6.6%)发生胆道狭窄,前者胆道狭窄的发生率明显高于后者(P=0.002)。AMR患者中5例(71.4%)发生胆道狭窄,其中诊断急性AMR时3例患者合并胆道狭窄并处理,2例患者在AMR治疗好转后1年随访过程中出现胆道狭窄;TCMR患者中仅1例(7.7%)于术后3年发生胆道狭窄,AMR患者胆道狭窄的发生率明显高于TCMR患者(P=0.007)。7例AMR患者中,1例在移植术后2个月出现肝功能异常,在1周内快速出现肝功能恶化,经激素冲击治疗无效后因肝功能衰竭并颅内出血死亡;其余6例在处理胆道狭窄(发生胆道狭窄的患者)并针对AMR治疗后,肝功能均恢复正常。结论:肝移植术后AMR增加胆道狭窄风险,对于急性AMR合并胆道狭窄的患者,除通畅胆道引流治疗外应尽快考虑AMR诊断和对应治疗。

关键词：肝移植胆汁淤积移植物排斥抗体

具有人鼠交叉结合活性的抗IL-1R3抗体的筛选与鉴定

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中国生物工程杂志 2024年第2期44卷 14-24页

作者：秦慧郁心蕊刘娇古丽赛娜·恰尔谢崔靖敏王茜杜鹏周春阳川北医学院药学院川北医学院药物研究所南充637000 军事科学院军事医学研究院生物工程研究所北京100071 海南医学院基础医学与生命科学学院海口571158 沈阳药科大学医疗器械学院本溪117004

目的:IL-1受体辅助蛋白(IL-1R3)是炎症调控的潜在新靶点。筛选获得具有人鼠交叉结合活性的抗IL-1R3抗体,为炎症干预机制探究与新药开发奠定基础。方法:基于对人源和鼠源IL-1R3氨基酸序列与结构的比对,采用交替包被人源和鼠源IL-1R3的策... 详细信息

目的:IL-1受体辅助蛋白(IL-1R3)是炎症调控的潜在新靶点。筛选获得具有人鼠交叉结合活性的抗IL-1R3抗体,为炎症干预机制探究与新药开发奠定基础。方法:基于对人源和鼠源IL-1R3氨基酸序列与结构的比对,采用交替包被人源和鼠源IL-1R3的策略对噬菌体抗体库进行筛选;将获得的抗体可变区基因克隆到真核表达载体,制备抗体样品;在分子和细胞水平对候选抗体的结合活性与功能活性进行评价;采用重新配对抗体轻链与重链的策略获得新抗体,尝试改善其特性。结果:筛选获得5个具有人鼠交叉结合活性的抗IL-1R3抗体,其中4个对人源和鼠源IL-1R3的亲和力相当,均在10^(-7)mol/L水平;2个溶解度较好的抗体在细胞水平上具有阻断活性;重新配对候选抗体的轻链与重链,获得1个溶解度明显提升且结合活性有所改善的新抗体。结论:优选获得2个具有人鼠交叉结合活性的抗IL-1R3抗体AET1907和4H6L,为后续深入探索奠定了物质基础。

关键词： IL-1R3 抗体噬菌体展示抗体库交叉结合活性溶解度

抗体靶向的免疫激动性药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展

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中国生物工程杂志 2024年第6期 78-89页

作者：汪雅琳陈小青许涛刘雪罗文新厦门大学公共卫生学院国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心

免疫细胞功能受共抑制受体和共刺激受体的调控。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中被广泛应用，但其疗效受到免疫抑制性肿瘤微环境的影响。靶向共刺激受体的激动性抗体或其对应的配体等免疫激动性药物能增强免疫系统的抗肿瘤反应，成为新一... 详细信息

免疫细胞功能受共抑制受体和共刺激受体的调控。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中被广泛应用，但其疗效受到免疫抑制性肿瘤微环境的影响。靶向共刺激受体的激动性抗体或其对应的配体等免疫激动性药物能增强免疫系统的抗肿瘤反应，成为新一代肿瘤治疗策略。介绍近年不同类型免疫激动性药物，并综述基于抗体靶向的免疫激动性药物在肿瘤免疫治疗领域中的研究进展，以期为下一代免疫激动性药物的研发提供新思路。

关键词：抗体免疫激动性药物免疫治疗肿瘤

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鸭呼肠孤病毒疫苗药物和抗体的研究进展

中国兽医科学 2024年第5期54卷 680-688页

作者：王宇飞徐思怡胡娇扬州大学兽医学院江苏扬州225009 江苏高校动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心江苏扬州225009 农业农村部农产品质量安全生物性危害因子(动物源)控制重点实验室江苏扬州225009

鸭源呼肠孤病毒(DRV)是目前严重危害水禽养殖业发展的病原微生物之一,其引起的番鸭呼肠孤病毒(MDRV)病及新型鸭呼肠孤病毒(NDRV)病在中国福建、江苏、山东、山西等水禽主产区广泛流行。近年来DRV在我国水禽养殖业的感染率呈显著上升趋势... 详细信息

鸭源呼肠孤病毒(DRV)是目前严重危害水禽养殖业发展的病原微生物之一,其引起的番鸭呼肠孤病毒(MDRV)病及新型鸭呼肠孤病毒(NDRV)病在中国福建、江苏、山东、山西等水禽主产区广泛流行。近年来DRV在我国水禽养殖业的感染率呈显著上升趋势,给我国的水禽养殖业造成了重大的经济损失。如何安全、高效地防控DRV是当前亟待解决的问题。文章综述了国内外DRV疫苗,防治药物及预防性治疗抗体的研究进展,以期为有效预防DRV疫苗的研制及防控技术的发展提供一定的参考。

关键词：鸭源呼肠孤病毒疫苗药物抗体