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细胞治疗产品的成瘤性和致瘤性风险评价

中国新药杂志 2021年第19期30卷 1819-1824页

作者：屈哲林志霍桂桃侯田田杨艳伟张頔耿兴超李波霍艳中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

细胞治疗产品(cell therapy products,CTPs)具有潜在的肿瘤形成风险,即成瘤性、致瘤性和促瘤性。来自于人胚胎干细胞(human embryonic stem cells,hESCs)和人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)的干细胞终产品中,由于可能存在未分化的干细胞残留、恶性转化细胞/突变和遗传不稳定性,其成瘤性风险最高。通过基因修饰的干细胞由于表达外源基因(如各种生长因子)以及基因修饰病毒载体(如逆转录病毒和慢病毒)的插入突变造成的致癌基因活化,也会增加CTPs的成瘤性和致瘤性风险。而终末分化的体细胞产品成瘤性风险相对较低。近年来,越来越多种类的细胞治疗产品进入临床应用,其肿瘤形成风险是产品研发者和监管当局都十分关注的安全性问题。本文介绍了细胞治疗产品可能存在的成瘤性、致瘤性和促瘤性风险概念,较全面地概述了目前对细胞治疗产品潜在肿瘤形成风险的体内外评价方法和对产品成瘤性和致瘤性风险评价的一般考虑。

关键词：细胞治疗产品成瘤性致瘤性促瘤性风险评价

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免疫遗传背景差异对裸鼠成瘤性影响的研究

中华微生物学和免疫学杂志 2018年第11期38卷 835-840页

作者：魏杰王洪樊金萍范涛梁春南刘佐民岳秉飞中国食品药品检定研究院实验动物质量检测室北京102629

目的探讨不同免疫遗传背景对裸鼠成瘤性的影响。方法按照中国药典细胞成瘤性检测方法要求,对A、B两实验室裸鼠均作阴阳对照组处理,取脏器组织进行病理学分析;采集眼球血,应用流式技术分析相应的免疫指标;并分别提取鼠尾DNA用23对微卫星... 详细信息

目的探讨不同免疫遗传背景对裸鼠成瘤性的影响。方法按照中国药典细胞成瘤性检测方法要求,对A、B两实验室裸鼠均作阴阳对照组处理,取脏器组织进行病理学分析;采集眼球血,应用流式技术分析相应的免疫指标;并分别提取鼠尾DNA用23对微卫星引物,对2群体进行微卫星分型。结果B实验室阳性对照不成立(出瘤7/10)。两实验室裸鼠病理检测无明显差异。A、B两实验室裸鼠在CD25、CD8、CD4、Th1、Th2五项免疫指标存在差异,分别检出13和18个多态位点。进一步对B实验室3个未出瘤个体进行比对,发现其免疫指标CD25、Th2和遗传标记D3Mit29、D5Mit48表现出高值与特征性带型。结论裸鼠免疫遗传背景差异与裸鼠成瘤性之间可能存在一定关联.

关键词：裸鼠成瘤性免疫遗传

人诱导多能干细胞的成瘤性发生机制及干预策略

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中华血液学杂志 2015年第3期36卷 258-261页

作者：刘淑平程涛袁卫平中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

2006年Takahashi等[1]首次利用逆转录病毒作为载体将OCT4、SOX2、KLF4、c-Myc4个转录因子导入到小鼠的成纤维细胞内使之重编程为类似＂胚胎干细胞＂形态的多能干细胞,命名为＂诱导多能干细胞（iPSC）＂.随后他们证明了人皮肤成纤维细胞... 详细信息

2006年Takahashi等[1]首次利用逆转录病毒作为载体将OCT4、SOX2、KLF4、c-Myc4个转录因子导入到小鼠的成纤维细胞内使之重编程为类似＂胚胎干细胞＂形态的多能干细胞,命名为＂诱导多能干细胞（iPSC）＂.随后他们证明了人皮肤成纤维细胞也能重编程成为iPSC[2-3].2013年研究发现白血病细胞也能重编成为iPSC[4].

关键词：多能干细胞发生机制人皮肤成纤维细胞成瘤性干预逆转录病毒胚胎干细胞白血病细胞

肝癌中高表达的新基因LAPTM4B对细胞增殖及成瘤性的影响

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北京大学学报（医学版） 2003年第4期35卷 348-352页

作者：何静邵根泽周柔丽北京大学基础医学院细胞生物学与遗传学系北京100083

目的 :研究在肝细胞癌中高表达的新基因LAPTM4B对小鼠NIH3T3细胞生物学行为的影响 ,探讨LAPTM4B基因的生物学功能。方法 :构建真核表达质粒 pcDNA3 TM 4B ,利用脂质体稳定转染LAPTM 4BcDNA至NIH3T3细胞中 ,用RT -PCR、Northern和Wester... 详细信息

目的 :研究在肝细胞癌中高表达的新基因LAPTM4B对小鼠NIH3T3细胞生物学行为的影响 ,探讨LAPTM4B基因的生物学功能。方法 :构建真核表达质粒 pcDNA3 TM 4B ,利用脂质体稳定转染LAPTM 4BcDNA至NIH3T3细胞中 ,用RT -PCR、Northern和Western杂交法筛选和鉴定转染后LAPTM4B基因高表达的单克隆细胞株 ,研究其与细胞增殖相关的生物学特征的变化。结果 :与转染空载体的对照组相比 ,转染了LAPTM4BcDNA的NIH3T3细胞表面发生明显变化 ,微绒毛的数量和长度增加 ,多分枝且缠绕成团。转染细胞在纤黏连蛋白、人工基膜和层黏连蛋白基质上的黏附 /铺展能力增强。生长曲线显示转染细胞的生长速率增高。流式细胞仪检测显示转染细胞的S期细胞数比未转染细胞显著增多 ,而G0 ～G1期细胞数减少。Western杂交显示CyclinE蛋白在转染细胞中的表达显著增加。转染细胞对血清的依赖性下降并具有成瘤性。结论 :LAPTM 4B基因能影响细胞增殖的调节 ,促进NIH3T3细胞的增殖 ,并使NIH3T3细胞具有成瘤性 ,在肿瘤发生过程中具有重要的作用。

关键词：肝癌表达基因 LAPTM4B 细胞增殖成瘤性

抑制缺氧诱导因子-1α仪表达对多发性骨髓瘤RPMI8226细胞裸鼠体内成瘤性的影响

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中华血液学杂志 2008年第4期29卷 247-251页

作者：李炳宗庄文卓陈萍傅晋翔苏州大学附属第二医院血液科 215004 苏州大学基础医学系细胞与分子生物学教研室

目的利用RNA干扰（RNAi）技术抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞系RPMI8226细胞中缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor，HIF-1α）表达，探讨对RPMI8226细胞在裸鼠体内成瘤性的影响。方法利用短发夹RNA（shRNA）表达载体pSilencer2．1... 详细信息

目的利用RNA干扰（RNAi）技术抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞系RPMI8226细胞中缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor，HIF-1α）表达，探讨对RPMI8226细胞在裸鼠体内成瘤性的影响。方法利用短发夹RNA（shRNA）表达载体pSilencer2．1-U6 hygro构建RNAi载体，在RPMI8226细胞中抑制HIF-1α的表达。应用RT—PCR技术和Western blot方法，鉴定RNAi后HIF-1α的表达。ELISA法测定细胞上清中血管内皮生长因子（VEGF）表达的改变。流式细胞术检测RNAi前后细胞周期的改变。研究缺氧（PO2 为1％）条件下，抑制HIF-1α的表达对其靶基因VEGF和葡萄糖转运蛋白（Glut-1）表达的影响。利用异种移植瘤模型观察HIF-1α干扰后对肿瘤生长的影响。结果RNAi后，HIF-1α的表达在mRNA和蛋白水平均明显降低。常氧条件下，RNAi组（RPMI8226-i1和RPMI8226-i2）和未干扰组（RPMI8226-c和RPMI8226）细胞上清中VEGF浓度无明显差异；缺氧条件下四组细胞上清中VEGF浓度分别为（506．0±53．2）、（494．7±63．1）、（984．4±61．9）和（938．2±62．2）pg／ml。RPMI8226-i1和RPMI8226-i2组较RPMI8226-c和RPMI8226组明显降低（P〈0．05）。G0／G1期累积受到抑制，S期细胞比例增加。缺氧条件下VEGF和Glut-1等靶基因的表达明显下调（P〈0．05）。裸鼠皮下成瘤性实验表明，抑制HIF-1α的表达，能够明显抑制肿瘤的生长。结论RNAi抑制RPMI8226细胞HIF-1α表达，可能通过抑制肿瘤的血管新生和糖代谢过程来发挥肿瘤抑制作用。

关键词： RNA干扰缺氧诱导因子-1α RPMI8226细胞成瘤性

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大鼠骨髓来源肝干细胞的成瘤性

中国组织工程研究与临床康复 2010年第6期14卷 1015-1018页

作者：侯建彬刘超余先焕许磊波中山大学孙逸仙纪念医院肝胆胰外科广东省广州市510120

背景:通过动员自身或移植外来的骨髓来源肝干细胞可促进肝再生,但是,在大规模临床应用前,其安全性需要进一步研究。目的:采用含体积分数5%淤胆血清的培养基诱导大鼠骨髓间充质干细胞向肝干细胞方向分化,将这些骨髓来源肝干细胞接种到裸... 详细信息

背景:通过动员自身或移植外来的骨髓来源肝干细胞可促进肝再生,但是,在大规模临床应用前,其安全性需要进一步研究。目的:采用含体积分数5%淤胆血清的培养基诱导大鼠骨髓间充质干细胞向肝干细胞方向分化,将这些骨髓来源肝干细胞接种到裸鼠体内,观察其是否具有成瘤性。方法:用含体积分数5%淤胆血清的培养基培养大鼠骨髓间充质干细胞;以免疫荧光法检测白蛋白、甲胎蛋白及细胞角皮素18在诱导后细胞的表达;以糖原染色及尿素合成检测细胞功能。将培养14d的大鼠骨髓来源肝干细胞接种于裸鼠皮下,观察局部有无新生物形成。结果与结论:用含体积分数5%淤胆血清的培养基培养大鼠骨髓间充质干细胞,4d后出现细胞集落,细胞为圆形;7d后集落变大,其周围开始出现多角形细胞;培养14d后可见细胞呈多角形和排列成铺路石样,免疫荧光染色发现这些细胞表达角皮素18、甲胎蛋白和白蛋白,糖原染色显示细胞内有糖原颗粒;培养第12～15天的培养液中尿素氮浓度逐渐升高。经诱导的大鼠骨髓来源的肝干细胞接种到裸鼠皮下,30d后局部未见新生物形成,组织结构未见异常。结果提示用体积分数5%淤胆血清培养基诱导的大鼠骨髓源性肝干细胞可能无成瘤性。

关键词：大鼠骨髓间充质干细胞肝干细胞成瘤性细胞移植

软琼脂克隆形成实验评价药物体外抑瘤性与成瘤性

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药物分析杂志 2017年第3期37卷 444-450页

作者：齐乃松郭建王雪文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 河南省食品药品检验所郑州450003 首都医科大学附属北京同仁医院急诊科北京100730

目的:分别采用肿瘤细胞系和转化细胞系摸索软琼脂克隆形成实验的适宜条件,并对冬凌草甲素(oridonin,ORI)的抑瘤性和没食子酸乙酯(ethyl gallate,EG)促瘤性进行评价。方法:1)摸索实验条件:采用6孔板固态培养法,按不同密度(每孔500~20 000... 详细信息

目的:分别采用肿瘤细胞系和转化细胞系摸索软琼脂克隆形成实验的适宜条件,并对冬凌草甲素(oridonin,ORI)的抑瘤性和没食子酸乙酯(ethyl gallate,EG)促瘤性进行评价。方法:1)摸索实验条件:采用6孔板固态培养法,按不同密度(每孔500~20 000个)将肿瘤细胞系(Hela,K562和Hep G2)和转化细胞系(Bhas 42)与软琼脂混合铺板,计数克隆形成率。2)Hep G2细胞分别与质量浓度为0.016、0.08、0.4、2、10、50μg·mL^(-1)的ORI溶液混合后铺板;Bhas 42细胞预先经质量浓度为0.3、1、3μg·mL^(-1)的EG溶液处理后,镜下观察细胞达到转化状态后,与软琼脂混合铺板培养。经培养后观察给药处理对克隆形成率的影响。3)利用流式细胞仪分析ORI和EG对细胞周期的影响。结果:细胞接种密度为每孔1 000个左右时,利用肿瘤细胞和转化细胞开展软琼脂克隆形成实验效果较好。ORI作为抑瘤药物在低浓度条件可显著降低Hep G2细胞的克隆形成率(P成率(P成实验以克隆形成率为检测指标,可较为简便而灵敏地检测药物引起的抑瘤性和促瘤性。该实验结果与细胞周期分析结果相互印证。两者的有机结合,可用于药物对细胞增殖及成瘤性的影响的初步分析。

关键词：软琼脂克隆形成实验试验条件肿瘤细胞系转化细胞系成瘤性抑瘤性冬凌草甲素没食子酸乙酯

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高营养状态对肿瘤细胞形态和成瘤性的影响

军事医学 2016年第6期40卷 479-483,487页

作者：陈思宇刘金秦亚茹葛志强段海峰天津大学化工学院天津300072 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850

目的营养状态在癌症治疗中的作用一直受到广泛关注。该文旨在研究高营养状态对肿瘤细胞的影响。方法在肿瘤细胞的培养体系中添加不同浓度的胎牛血清(FBS,5%、10%、25%、50%),以模拟不同的营养状态。培养3周后,CCK-8法测定细胞增殖;克隆... 详细信息

目的营养状态在癌症治疗中的作用一直受到广泛关注。该文旨在研究高营养状态对肿瘤细胞的影响。方法在肿瘤细胞的培养体系中添加不同浓度的胎牛血清(FBS,5%、10%、25%、50%),以模拟不同的营养状态。培养3周后,CCK-8法测定细胞增殖;克隆形成和体内成瘤实验评价肿瘤细胞成瘤性;最后通过油红染色、流式细胞术、电镜和蛋白质印迹检测探讨可能的机制。结果高血清浓度能促进人乳腺癌细胞系SKBR3细胞和人前列腺癌细胞系PC3M细胞的增殖,但会引起细胞空泡化,并抑制其克隆形成和成瘤能力。诱导后的PC3M细胞,自噬过程特征蛋白轻链3(LC3)Ⅱ/Ⅰ比例上调,电镜中观察到自噬小体增多,表明高浓度的血清可能通过激活自噬来抑制肿瘤细胞的成瘤性。结论高营养状态对肿瘤细胞成瘤性有明显抑制作用,有望成为新的癌症治疗策略。

关键词：营养状况肿瘤细胞,培养的细胞增殖细胞自噬空泡化成瘤性

经体外预处理人胎儿骨髓间充质干细胞的潜在自身成瘤性

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军事医学科学院院刊 2010年第3期34卷 230-233页

作者：胡洁杨丽娟王韫芳周慧敏魏林王润田裴雪涛河北医科大学基础医学院免疫学教研室/免疫研究室石家庄050017 军事医学科学院野战输血研究所干细胞与再生医学研究室北京100850 河北医科大学第一医院内分泌科石家庄050031

目的评价经体外预处理、启动免疫保护功能的人胎儿骨髓间充质干细胞(hfBMSCs)的潜在自身成瘤性。方法采用流式细胞术检测细胞表型及细胞周期,染色体核型分析检测遗传稳定性,裸鼠皮下接种检测体内成瘤性。结果体外预处理的hfBMSCs呈正常... 详细信息

目的评价经体外预处理、启动免疫保护功能的人胎儿骨髓间充质干细胞(hfBMSCs)的潜在自身成瘤性。方法采用流式细胞术检测细胞表型及细胞周期,染色体核型分析检测遗传稳定性,裸鼠皮下接种检测体内成瘤性。结果体外预处理的hfBMSCs呈正常间充质干细胞表型,可通过阻滞细胞周期于G0-G1期抑制hfBMSCs生长增殖(P成瘤性。结论经体外预处理的人胎儿骨髓间充质干细胞不具有自身成瘤性。

关键词：间充质干细胞免疫保护成瘤性