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慢性脑低灌注对大鼠认知功能和肠黏膜屏障的影响及相关损伤机制研究

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慢性脑低灌注对大鼠认知功能和肠黏膜屏障的影响及相关损伤机制研...

作者：蔺阳刚西南交通大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:随着我国人口老龄化进程的加剧,脑卒中已成为全球第二,中国首位的死亡原因,也是目前我国人口致残的首要原因,脑卒中的危害正在日益加重。缺血性脑卒中不但会导致神经系统的持续性损伤,也会导致认知障碍的进行性加重。不... 详细信息

研究背景与目的:随着我国人口老龄化进程的加剧,脑卒中已成为全球第二,中国首位的死亡原因,也是目前我国人口致残的首要原因,脑卒中的危害正在日益加重。缺血性脑卒中不但会导致神经系统的持续性损伤,也会导致认知障碍的进行性加重。不仅如此,缺血性脑卒中后远隔器官的损伤近年来也被认为是加重脑卒中损伤以及影响其预后的关键所在。尤其是涉及消化、呼吸和循环等其他系统,这些远隔器官的并发症,会导致脑内脏综合征病变,影响脑卒中患者的临床预后及救治。慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)是缺血性脑血管病的重要病理机制之一,也是导致血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)的重要病理生理基础之一。VCI及其相关机制是神经科学研究领域的热点,近年来有相关研究揭示,肠道组织及肠黏膜屏障的功能变化对认知功能有影响。我们课题组前期的研究结果表明,CCH会导致实验动物长达24周的认知功能障碍,同时伴有肠道黏膜屏障的损伤。本研究拟在课题组前期研究结果的基础上,采用永久性双侧颈总动脉闭塞(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)法建立CCH实验大鼠模型,通过长时间动态观察实验大鼠行为学指标改变,实验大鼠肠道组织claudin-1,机体反应性蛋白骨桥蛋白(osteopontin,OPN)和炎症反应相关核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路蛋白的表达含量变化,以及血清OPN和相关炎症因子表达的变化,来进一步明确:(1)慢性脑低灌注状态4周后,实验大鼠的认知行为与肠黏膜组织形态的改变;(2)量化分析CCH致实验大鼠认知行为改变以及肠黏膜紧密连接蛋白claudin-1与OPN的表达变化;(3)探讨CCH致实验大鼠肠黏膜屏障损伤的可能机制,同时观察辛伐他汀对肠黏膜屏障的保护作用。第一部分:慢性脑低灌注致大鼠认知障碍及肠黏膜屏障通透性变化的研究目的:探讨CCH后大鼠认知障碍及肠黏膜屏障损伤之间的相关性,量化分析慢性脑低灌注致大鼠认知行为改变,以及肠黏膜屏障紧密连接蛋白claudin-1与OPN的表达变化。方法:30只成年雄性SD大鼠按照随机数字表法随机分为慢性脑低灌注组(CCH组,n=15)、假手术对照组(SHAM组,n=15)。CCH组使用BCCAO法进行双侧颈总动脉结扎,SHAM组只找到颈总动脉,不结扎。4周后行为学实验检测大鼠的认知行为改变;HE染色及免疫荧光染色实验检测大鼠回肠组织损伤情况,免疫蛋白印迹实验检测回肠组织OPN表达水平,ELISA实验检测大鼠血清OPN含量。结果:1.大鼠行为学实验:旷场实验中,CCH组大鼠站立次数及运动总路程较SHAM组减少(CCH组16.70±7.13次***组28.70±10.70次;CCH组736.64±136.71 cm ***组1030.45±81.51 cm,P低(CCH组0.44±0.26 ***组0.91±0.07,P低的趋势(P低的趋势(P<0.05)。2.回肠组织病理学改变:肠黏膜病理评分,CCH组大鼠肠黏膜病理评分较SHAM组增加(CCH组4.52±0.27分***组1.98±0.34分,P<0.01);回肠组织免疫荧光染色,CCH组大鼠肠道组织上皮claudin-1荧光IOD值较SHAM组减少(CCH组47154.50±7507.29 ***组125028.58±33077.39,P<0.01)。3.免疫蛋白印迹实验:CCH组大鼠回肠组织OPN相对蛋白表达量较SHAM组增加(CCH组1.20±0.95 ***组0.38±0.11,P<0.05)。***实验:CCH组大鼠血清OPN含量较SHAM组增加(CCH组14.92±1.45ng/ml ***组3.42±0.66 ng/ml,P<0.05)。***相关性分析,认知障碍与肠黏膜上皮claudin-1表达量、血清OPN含量间均呈负相关(均P<0.01),肠黏膜上皮claudin-1表达量和血清OPN含量呈负相关(r=-0.952,P<0.01)。

关键词：慢性脑低灌注肠黏膜屏障认知障碍骨桥蛋白核因子κB 辛伐他汀

慢性脑低灌注致大鼠持续性认知受损及海马BAI1变化研究

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慢性脑低灌注致大鼠持续性认知受损及海马BAI1变化研究

作者：牟子超西南交通大学

学位级别：硕士

研究背景与目的:脑卒中具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点,是仅次于缺血性心脏病的全球第二大死因和伤残调整寿命年（disability adjusted life year,DALY）损失的第三大原因。随着临床研究的深入和医疗技术的进步,卒中的预防和... 详细信息

研究背景与目的:脑卒中具有发病率高、死亡率高、致残率高的特点,是仅次于缺血性心脏病的全球第二大死因和伤残调整寿命年（disability adjusted life year,DALY）损失的第三大原因。随着临床研究的深入和医疗技术的进步,卒中的预防和治疗策略已取得长足进步。但是,庞大的脑卒中幸存患者仍然面临着认知功能下降甚至痴呆的巨大风险,严重影响着患者生存质量,并带来了沉重的医疗负担。慢性脑低灌注（chronic cerebral hypoperfusion,CCH）是神经退行性疾病阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）和卒中后神经血管功能障碍性疾病血管性认知障碍（vascular cognitive impairment,VCI）的重要病理生理基础,但其相关机制仍不明确。在脑组织中高表达的脑特异性血管生成抑制因子1（brain specific angiogenesis inhibitor1,BAI1）因其抗血管生成、抗肿瘤及参与免疫吞噬的作用而被广泛研究。近年研究发现BAI1在突触发生和突触可塑性中也发挥着重要作用。我们的前期研究发现,CCH所致实验动物认知功能受损与海马沉默突触与功能改变、线粒体老化、丝切蛋白棒状结构表达异常等有关。本研究拟在我们前期研究采用永久性双侧颈总动脉结扎（bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO）建立的CCH大鼠模型基础上,通过长时间动态观察实验动物的认知行为改变及相关海马结构BAI1表达和突触功能的变化特点,结合长期使用可调节突触可塑性的辛伐他汀干预效应,以进一步明确:（1）慢性脑低灌注状态持续3个月后,大鼠认知功能的变化特点;（2）慢性脑低灌注状态下突触前膜、突触后膜关键蛋白突触素（Synaptophysin,SYN）、突触后致密物95（postsynaptic density 95,PSD95）的表达变化;（3）BAI1在慢性脑低灌注模型大鼠中的表达情况,以及神经功能保护剂辛伐他汀干预后的变化;（4）探讨BAI1在VCI早期识别中的可能意义。材料与方法:将48只雄性SD大鼠按随机数字表法分为慢性脑低灌注组（CCH组,n=12）、假手术对照组（Sham组,n=12）、溶剂组（n=12）、辛伐他汀干预组（SV组,n=12）。（1）CCH组:结扎双侧颈总动脉;（2）Sham组:除不结扎双侧颈总动脉外,其余造模步骤与CCH组一致;（3）溶剂组:大鼠造模后给予溶剂0.5%羧甲基纤维素钠灌胃,持续3个月,排除溶剂本身对实验的干扰;（4）给药组:大鼠造模后给予辛伐他汀混悬液灌胃,持续3个月。行为学检测各组大鼠认知功能水平,蛋白免疫印迹实验检测BAI1及SYN、PSD95表达情况。结果:***致大鼠持续性学习记忆功能受损:旷场实验中,CCH组大鼠5分钟内移动总路程较Sham组减少（CCH组898.92±142.39 cm ***组1268.54±210.52 cm,P＜0.01）;定位航行实验获得性训练第1天至5天,CCH组大鼠参考记忆逃避潜伏期均比Sham组长,差异具有统计学意义（P＜0.05）,且均呈逐渐降低的趋势;空间探索实验中CCH组大鼠穿越平台次数和目标象限时间较Sham组均减少（CCH组2.58±***组3.50±1.73,P＜0.05;CCH组14.73±2.18 ***组24.54±7.33,P＜0.01）;工作记忆实验中,CCH组大鼠与Sham组第1天逃避潜伏期无显著性差异,第2天前者时间较长,差异具有统计学意义（P＜0.05）,第3天与第4天差异性更加显著（P＜0.01）。2.辛伐他汀可有效保护CCH大鼠认知功能:旷场实验中SV组大鼠5分钟内移动总路程较溶剂组增加（SV组1228.10±258.70 cm vs.溶剂组918.35±208.97 cm,P＜0.01）;定位航行实验获得性训练第1天至5天,SV组大鼠参考记忆逃避潜伏期均比溶剂组短,差异具有统计学意义（P＜0.05）,且均呈逐渐降低的趋势;空间探索实验中SV组大鼠穿越平台次数和目标象限时间较溶剂组均增加（SV组3.33±1.67 vs.溶剂组2.50±1.17,P＜0.05;SV组24.08±3.70 vs.溶剂组15.03±5.05,P＜0.01）;工作记忆实验中,SV组大鼠与溶剂组第1天逃避潜伏期无显著性差异,第2天前者时间较短,差异具有统计学意义（P＜0.05）,第3天与第4天差异性更加显著（P＜0.01）。***持续3个月后,大鼠BAI1蛋白表达下降:蛋白免疫印迹实验结果显示,CCH组大鼠海马CA1区BAI1蛋白表达较Sham组降低,差异具有统计学意义（CCH组1 ***组1.3641±0.

关键词：脑特异性血管生成抑制因子1 突触慢性脑低灌注辛伐他汀血管性认知障碍

慢性脑低灌注对大鼠皮层核因子E2相关因子2表达的影响

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中华神经医学杂志 2011年第1期10卷 6-9页

作者：刘晖章军建杨英张磊武汉大学中南医院神经内科武汉430071

目的研究慢性脑低灌注大鼠皮层核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达.方法用随机数字表法将大鼠分为双血管结扎术（2VO）-3周组、2VO-8周组和假手术组,2VO术式制备慢性脑低灌注大鼠模型并在相应时间点取材,采用免疫组化染色、实时定量PCR... 详细信息

目的研究慢性脑低灌注大鼠皮层核因子E2相关因子2（Nrf2）的表达.方法用随机数字表法将大鼠分为双血管结扎术（2VO）-3周组、2VO-8周组和假手术组,2VO术式制备慢性脑低灌注大鼠模型并在相应时间点取材,采用免疫组化染色、实时定量PCR方法检测大鼠皮层Nrf2的表达,用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA）含量.结果免疫组化染色结果显示,与假手术组（38.01%±4.51%）相比,2VO-3周组（50.18%±14.22%）、2VO-8周组（23.15%±7.42%）大鼠皮层Nrf2阳性细胞比例差异均无统计学意义（P＞0.05）;与2VO-3周组相比,2VO-8周组大鼠皮层Nrf2阳性细胞比例明显降低,比较差异有统计学意义（P＜0.05）.实时定量PCR结果提示,2VO-8周组大鼠皮层Nrf2 mRNA的表达（相对扩增倍数）较2VO-3周组降低,但差异无统计学意义（P＞0.05）.生化检测发现,与假手术组[（3.894±0.512）nmol/mg]相比,2VO-8周组大鼠皮层MDA含量[（6.855±1.351）nmol/mg]明显升高,比较差异有统计学意义（P＜0.05）.结论慢性脑低灌注大鼠皮层MDA含量随时间延长而不断增加,除3周时蛋白表达上调外,Nrf2蛋白与mRNA水平均有不同程度减低,提示慢性脑低灌注状态时氧化性损伤持续加重,这可能与内源性抗氧化系统受到抑制有关.

关键词：慢性脑低灌注核因子E2相关因子2 丙二醛

基于慢性脑低灌注性脑损伤机制的血管性认知功能损害的防治新策略

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中华医学杂志 2011年第15期91卷 1009-1012页

作者：章军建刘晖武汉大学中南医院神经内科 430071

随着生活水平提高与生活方式的改变,以及老龄人口的增多,痴呆与认知功能损害的发病率有增高的趋势,给患者、家庭及社会造成严重的影响与负担.阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）与血管性痴呆（vascular dementia,VaD）是老年期认... 详细信息

随着生活水平提高与生活方式的改变,以及老龄人口的增多,痴呆与认知功能损害的发病率有增高的趋势,给患者、家庭及社会造成严重的影响与负担.阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）与血管性痴呆（vascular dementia,VaD）是老年期认知功能损害的两个主要临床类型.目前在临床上针对AD与VaD的有效防治手段十分有限,需要对认知功能损害的发病机制进行更加深入细致的研究,以期找到更有效的措施.

关键词：血管性认知功能损害慢性脑低灌注损伤机制防治血管性痴呆临床类型生活方式老龄人口

慢性脑低灌注致认知受损大鼠海马沉默突触增加

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慢性脑低灌注致认知受损大鼠海马沉默突触增加

作者：王志强第三军医大学

学位级别：硕士

研究目的:CCH(Chronic cerebral hypoperfusion,慢性脑低灌注)是导致老年期认知功能障碍的重要病因,然而其发病机制目前仍未明确。本研究主要通过动态观察CCH致大鼠学习记忆功能受损特点及规律,并量化分析海马CA1沉默突触数量及树突棘... 详细信息

研究目的:CCH(Chronic cerebral hypoperfusion,慢性脑低灌注)是导致老年期认知功能障碍的重要病因,然而其发病机制目前仍未明确。本研究主要通过动态观察CCH致大鼠学习记忆功能受损特点及规律,并量化分析海马CA1沉默突触数量及树突棘密度变化的特点,探讨CCH致大鼠认知功能受损相关突触功能状态改变机制。材料与方法:将108只雄性SD大鼠随机分为对照组(n=12×4)和模型组(n=15×4),同法各组再随机分为4个亚组,分别为1周、4周、12周和24周组。通过BCCAO(permanent bilateral common carotid artery occlusion,永久性双侧颈总动脉阻断)复制CCH大鼠模型。通过Morris水迷宫、ORT(object recognition test,物体辨别实验)评估大鼠学习记忆能力。通过对AMPAR(α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole propionate receptors,α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体)和NMDAR(N-methyl-D-aspartic acid receptors,N-甲基-D-天冬氨酸受体)及突触素进行免疫荧光三标激光共聚焦显微镜观察,量化分析沉默突触数量变化特点;通过高尔基染色分析海马CA1树突棘密度变化特点。结果:1.物体辨别记忆受损出现于CCH模型构建成功4周后,并持续到模型构建后24周;模型大鼠空间学习记忆及工作记忆受损出现于CCH模型构建后1周,并持续到模型构建后24周;2.成年大鼠海马CA1区存在约20%左右沉默突触,表现为NMDAR1-突触素共定位而缺乏Glu R2(glutamate receptor 2,谷氨酸受体2)表达(1周、4周、12周和24周对照组沉默突触百分百分别为19.46±1.63%,20.19±1.31%,19.33±1.66%,19.95±1.11%);3.量化分析不同时间点海马沉默突触数量变化结果显示,模型组沉默突触的数量较对照组增加了29.81-55.08%(1周、4周、12周和24周模型组vs.对照组分别为:25.26±1.08%vs.19.46±1.63%,29.43±1.52%vs.20.19±1.31%,30.37±1.21%vs.19.33±1.66%,29.48±1.34%vs.19.95±1.11),组间差异具有统计学意义(P低,1周组无显著差异(3.57±0.82 vs.4.13±1.25,P>0.05);4.通过高尔基染色分析海马CA1树突棘密度变化结果显示,模型构建后1周至24周模型组大鼠海马CA1树突棘密度较对照组显著下降(1周至24周模型组vs.对照组分别为11.90±1.69 vs.13.46±2.42,9.83±1.93 vs.13.63±2.71,8.65±2.22 vs.13.25±2.82,8.85±2.00 vs.13.85±2.95,P<0.001);不同时间点模型组之间相比差异显著(F(3,188)=20.038,P<0.001),组间比较说明模型构建1周至12周,模型组海马CA1树突棘密度呈进行性下降(P=0.001),而24周与12周模型组差异无统计学意义(P=0.924)。结论:CCH是导致大鼠学习记忆下降的重要病因;沉默突触数量增加而功能突触数量下降可能是CCH致大鼠认知功能受损的重要发病机制;CCH模型大鼠海马功能突触下降过程伴随着树突棘密度的下降。

关键词：认知功能障碍慢性脑低灌注沉默突触海马 AMPA受体

慢性脑低灌注大鼠海马BDNF的表达与认知功能损害

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中国组织化学与细胞化学杂志 2003年第4期12卷 407-410页

作者：郑萍章军建刘汉兴周艳武汉大学中南医院神经内科武汉430071

目的　观察慢性脑低灌注大鼠认知功能损害与海马脑源性神经营养因子 (Brain derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达的关系。方法　通过结扎大鼠双侧颈总动脉 ,制成慢性脑低灌注模型 ,分缺血 6周组和 4月组及相应假手术组 ,在相应时间点... 详细信息

目的　观察慢性脑低灌注大鼠认知功能损害与海马脑源性神经营养因子 (Brain derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达的关系。方法　通过结扎大鼠双侧颈总动脉 ,制成慢性脑低灌注模型 ,分缺血 6周组和 4月组及相应假手术组 ,在相应时间点用三等份MG 2Y型迷宫法测定大鼠学习记忆能力。用免疫组化S P法检测 4组大鼠海马中BDNF的表达 ,在光镜下测其平均光密度。结果　显示手术组与假手术组相比学习记忆能力明显下降 ,慢性脑低灌注大鼠缺血 4月组与缺血 6周组相比学习记忆能力也下降 (P 慢性脑低灌注状态下 ,大鼠学习记忆能力随海马BDNF表达的下降而下降 ,内源性BDNF可能通过对突触传递和认知功能有内在保护作用。

关键词：慢性脑低灌注认知功能脑源性神经营养因子

慢性脑低灌注致大鼠海马神经血管单元相关的星形胶质细胞足突改变的研究

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慢性脑低灌注致大鼠海马神经血管单元相关的星形胶质细胞足突改变...

作者：黄燕西南医科大学

学位级别：硕士

目的:慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)状态是认知功能受损的重要危险因素之一,但其相关发病机制至今尚未阐明。本研究动态观察实验大鼠在慢性脑低灌注状态下认知功能受损的特点和规律的基础上,并进一步量化分析海马... 详细信息

目的:慢性脑低灌注(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)状态是认知功能受损的重要危险因素之一,但其相关发病机制至今尚未阐明。本研究动态观察实验大鼠在慢性脑低灌注状态下认知功能受损的特点和规律的基础上,并进一步量化分析海马星形胶质细胞足突在微血管上的覆盖率和星形胶质细胞足突AQP4以及血管基底膜CollagenⅣ的动态变化特点及规律,探讨CCH致实验大鼠认知功能受损与胶质血管连接和神经血管单元(neurovascular unit,NVU)破坏的相关机制。方法:健康成年雄性SD大鼠96只,按照随机数字表法随机分为假手术对照组(简称对照组,n=44)和慢性脑低灌注组(简称CCH组,n=52)2组,各组分别再随机分为1周、1月、3月、6月4个亚组(CCH组各亚组分别13只大鼠,对照组各11只)。CCH组采用永久性结扎双侧颈总动脉法(bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)建立慢性脑低灌注大鼠动物模型,对照组大鼠除不结扎双侧颈总动脉外,其它操作均与CCH模型组相同。各组实验动物分别在造模后1周、1月、3月、6月分别进行旷场实验、物体辨别实验、Morris水迷宫试验检测大鼠自主探索行为反应、物体辨别和空间学习记忆能力等认知功能,之后行脑组织病理学检查。首先通过免疫荧光双重染色方法标记海马星形胶质细胞足突AQP4和微血管基底膜CollagenⅣ共定位技术,动态观察1周、1月、3月、6月大鼠海马血管旁星形胶质细胞足突、胶质血管连接及神经血管单元的改变;并进一步通过透射电镜动态观察1周、1月、3月、6月大鼠海马血管旁星形胶质细胞足突、血管基底膜、胶质血管连接、神经血管单元超微结构的改变。结果:(1)行为学实验结果显示:旷场实验结果显示1周至6月CCH模型组自主探索行为反应较对照明显减少(1周组2813.07±237.95 vs.2401.87±191.41,1月组2628.79±366.78 vs.1728.57±299.64,3月组2539.14±348.67 vs.2192.07±360.64,6月组2642.44±341.75 vs.2202.33±459.07),二者差异具有统计学意义(1周组P低(1周至6月对照组***模型组:1周组:F(1,18))=29.29,P<0.001,1月组F(1,18))=25.29,P<0.001,3月组F(1,18))=22.34,P<0.001,6月组F(1,18))=38.36,P<0.001)(2)双重免疫荧光染色结果显示:CCH模型组星形胶质细胞足突在微血管上的覆盖率明显下降即星形胶质细胞足突AQP4与微血管基底膜CollagenⅣ的共定位减少(1周至6月对照组***模型组:1周组93%±0.61%vs.91.64%±1.13%,1月组93.37%±1.83%vs.90.7%±1.03%,3月组91.57%±0.83%vs.88.69%±0.81%,6月组90.83%±1.33%vs.88.70%±1.63%,P<0.05),各组间差异均具有统计学意义(1周至6月CCH模型组

关键词：慢性脑低灌注神经血管单元胶质血管连接星形胶质细胞足突血管基底膜水通道蛋白4 认知功能

慢性脑低灌注致大鼠认知功能障碍及其相关因素的研究

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慢性脑低灌注致大鼠认知功能障碍及其相关因素的研究

作者：席烨第四军医大学

学位级别：硕士

研究背景和目的：慢性脑低灌注是引起老年认知衰退、血管性痴呆以及阿尔茨海默病的高危因素。大量数据表明慢性脑低灌注可能导致认知功能损害，但对其潜在的神经生物学机制知之甚少。本实验通过永久性大鼠双侧颈总动脉结扎（BCCAO）建... 详细信息

研究背景和目的：慢性脑低灌注是引起老年认知衰退、血管性痴呆以及阿尔茨海默病的高危因素。大量数据表明慢性脑低灌注可能导致认知功能损害，但对其潜在的神经生物学机制知之甚少。本实验通过永久性大鼠双侧颈总动脉结扎（BCCAO）建立低灌注模型，观察其引起的神经元损害，活化胶质细胞所产生的氧化应激反应，中枢胆碱功能障碍以及与慢性脑低灌注引起相关认知损害间的关系，进一步明确慢性脑低灌注致认知功能障碍发生的神经生物学基础。研究方法： 1．选择雄性Sprague-Dawley大鼠，通过双侧颈总动脉永久性结扎（BCCAO）的方法制作慢性脑低灌注动物模型。 2．以双侧颈总动脉永久性结扎BCCAO）大鼠为研究对象，应用Morris水迷宫实验检测各组实验动物空间学习和记忆能力。T迷宫实验检测各组实验动物工作记忆能力。 3.通过组织化学方法和免疫组织化学方法检测各组实验动物脑组织中神经元受损情况，激活的星形胶质细胞和小胶质细胞的数量及其变化情况。 4.通过分光光度法方法检测各组实验动物脑组织中丙二醛(MDA)、蛋白羰基水平、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化酶（GPX）和过氧化氢酶（CAT）活性来评价低灌注大鼠大脑氧化和抗氧化状态，通过分光光度法检测乙酰胆碱转移酶（ChAT）、乙酰胆碱酯酶（AchE）并用ELISA方法检测乙酰胆碱（Ach）来评价中枢胆碱功能。 5.采用相关性分析方法，分析学习记忆功能与BCCAO大鼠模型所引起的神经元损伤、中枢胆碱功能障碍以及氧化应激损害之间的关系。研究结果： 1. Morris水迷宫实验评定所有大鼠空间学习记忆功能：空间探索实验显示了两组大鼠找到隐蔽平台的时间（逃避潜伏期）有显著性差异，定位航行实验评定大鼠空间记忆功能显示BCCAO组大鼠在目标象限时间少于假手术组。T迷宫实验设备进行延迟交替实验测定工作记忆能力，表示BCCAO组大鼠在延迟交替实验中工作记忆有损伤。 2.与假手术组大鼠相比，BCCAO组大鼠显示出大脑皮层和海马CA1区显著神经元损伤（神经元萎缩伴核固缩、核仁模糊、细胞质嗜酸性）和细胞密度减少，未受损神经元数量显著性减少，并可见明显的GFAP免疫阳性星形胶质细胞和Iba1免疫阳性小胶质细胞且显著增加。 3.与假手术组大鼠相比，BCCAO组大鼠内源性抗氧化酶的活性显著下降，脂质氧化指标显著升高，其Ach水平和ChAT活性降低以及AchE活性增加。 4.大鼠认知障碍与神经元损伤、胶质细胞活化、胆碱能和氧化标记物之间的关系：(1)空间学习能力显示出与MDA水平、蛋白羰基水平以及AchE水平显著正相关，与Ach水平、ChAT水平、SOD水平、GPX水平、CAT水平以及大脑皮层和海马区未受损神经元数量显著负相关;(2)空间记忆能力显示出与MDA水平、蛋白羰基水平以及AchE水平显著负相关，与Ach水平、ChAT水平、SOD水平、GPX水平、CAT水平以及大脑皮层和海马区未受损神经元数量显著正相关;(3)空间学习记忆能力与大脑皮层和海马区活化的胶质细胞无显著相关性。BCCAO大鼠胆碱能测定和氧化应激测定之间的相关分析：(1)Ach水平显示与ChAT水平、SOD水平、GPX水平显著正相关，与MDA水平、蛋白羰基水平以及AchE水平显著负相关;(2) ChAT水平显示与SOD水平、GPX水平显著正相关，与MDA水平以及蛋白羰基显著负相关;(3)AchE水平显示与SOD水平、GPX水平显著负相关，与MDA水平以及蛋白羰基水平显著正相关。BCCAO大鼠形态学指标与胆碱能和氧化应激标记物之间的相关性分析：(1)大脑皮层和海马区未受损神经元数量显示出与ChAT、AchE、Ach、SOD、GPX显著正相关，与MDA和蛋白羰基显著负相关;(2)大脑皮层和海马区活化的星形胶质细胞和小胶质细胞数量显示出与MDA以及蛋白羰基显著正相关。研究结论：空间探索实验显示了两组大鼠找到隐蔽平台的时间（逃避潜伏期）有显著性差异，定位航行实验评定大鼠空间记忆功能显示BCCAO组大鼠在目标象限时间少于假手术组，这进一步证实了水迷宫实验可测定大鼠脑低灌注所诱发的学习记忆障碍，可以合理的推测BCCAO组大鼠的认知障碍是由于慢性脑低灌注所引起的大脑皮层和海马的损伤。与假手术组大鼠相比，BCCAO组大鼠显示出空间记忆障碍，大脑皮层和海马CA1区显著神经元损伤、星形胶质细胞和小胶质细胞显著增加、内源性抗氧化酶的活性显著下降、脂质氧化指标显著升高、Ach含量和ChAT含量显著减、AchE含量显著增加，这为长期慢性脑低灌注可能引起低灌注大脑认知功能障碍、神经元损伤、胶质细胞活化、胆碱功能降低以及氧化应激损伤增加提供了进一步证据。更重要的是，本项研究对BCCAO大鼠认知障碍与神经元损伤、胶质细胞活化、胆碱能和氧化标记物之间的关系进行评估分析，结果表明慢性脑

关键词：慢性脑低灌注认知损害氧化应激胆碱能功能血管性痴呆阿尔茨海默病

维脑康胶囊对慢性脑低灌注大鼠脑内胆碱能系统及清除自由基能力的影响

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中国中药杂志 2008年第5期33卷 531-534页

作者：徐立刘建勋丛伟红魏翠娥中国中医科学院西苑医院实验研究中心北京100091

目的：观察维脑康胶囊（WNK）对慢性脑低灌注所致大鼠认知障碍的干预作用及机制。方法：结扎大鼠双侧颈总动脉，4周后分为：假手术组，模型组，达纳康组，WNK8．25，16．5，33．0mg·kg^-1组；同时灌胃给药，给药周期8周，测定大鼠在MOR... 详细信息

目的：观察维脑康胶囊（WNK）对慢性脑低灌注所致大鼠认知障碍的干预作用及机制。方法：结扎大鼠双侧颈总动脉，4周后分为：假手术组，模型组，达纳康组，WNK8．25，16．5，33．0mg·kg^-1组；同时灌胃给药，给药周期8周，测定大鼠在MORRIS水迷宫中寻找平台的持续时间，同时HPLC—ECD测定脑组织中乙酰胆碱（ACh）含量，比色法测定乙酰胆碱酯酶（AChE）活性、超氧化物歧化酶（SOD）活性及丙二醛（MDA）含量。结果：与模型组比较，给药4～8周，WNK组大鼠寻找平台时间明显缩短，脑内AChE活性明显降低（P〈0．05），ACh含量明显增加（P〈0．05～0．01），SOD活性明显增强（P〈0．05）。结论：WNK对慢性脑低灌注引起的认知障碍的改善作用可能与增强清除自由基能力以及保护胆碱能系统有关。

关键词：维脑康胶囊慢性脑低灌注认知障碍乙酰胆碱自由基