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病因不明性发育异常患儿153例临床及身高状况分析

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中国循证儿科杂志 2013年第1期8卷 46-49页

作者：吴迪巩纯秀秦淼首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢中心北京100045

目的分析病因不明性发育异常(DSD)患儿的类型分布、临床特征及身高情况。方法选取病因不明DSD患儿,采集临床资料,检查骨龄、染色体,行性腺、盆腔及腹部B超检查,HCG试验,评估DSD的临床类型,评价身高发育状况。结果 153例病因不明DSD患儿... 详细信息

目的分析病因不明性发育异常(DSD)患儿的类型分布、临床特征及身高情况。方法选取病因不明DSD患儿,采集临床资料,检查骨龄、染色体,行性腺、盆腔及腹部B超检查,HCG试验,评估DSD的临床类型,评价身高发育状况。结果 153例病因不明DSD患儿纳入分析,其中初诊时社会性别男128例,女25例,平均年龄(4.6±4.2)岁(42d至16岁10个月),3岁前就诊者87例(56.9%)。有DSD家族史者15例(9.8%)。母亲孕期使用孕酮类保胎药19例(12.4%)。①134例行染色体检查,其中46,XYDSD121例(90.3%),46,XXDSD3例(2.2%),性染色体异常DSD10例(7.5%)。121例46,XYDSD中,主要为小阴茎合并尿道下裂39例(32.2%),小阴茎合并睾丸异常19例(15.7%),单纯小阴茎18例(14.9%)。②46,XYDSD患儿中身高小于2005年中国2～18岁儿童青少年身高百分位数值表(简称身高数值表)P25者46例(38.0%),与正常儿童比较差异有统计学意义(P=0.039);身高小于身高数值表P50者76例(62.8%)。10例性染色体异常DSD患儿中,身高小于身高数值表P25者5例。③卵巢/睾丸发育异常(双向性腺)DSD患儿8例,其中46,XY3例,46,XX2例,嵌合染色体3例。身高小于身高数值表P25和P50者分别有5例(62.5%)和7例(87.5%)。④125例进行了HCG激发试验,其中HCG标准试验反应良好78例,HCG延长试验反应良好14例,HCG试验反应不良33例,3组身高小于身高数值表P50者分别为31例(39.7%)、11例(78.6%)和27例(81.8%),差异有统计学意义(P=0.000)。结论本组病因不明DSD患儿以46,XYDSD为主。46,XYDSD患儿以各类小阴茎表现最多见。DSD家族史和母孕期服用保胎药可能是DSD的原因之一。DSD患儿身高小于身高数值表P25及P50的比例高于正常儿童。DSD患儿的身高与睾丸发育状况、HCG反应有明显关系,提示DSD患儿的身高受损与睾酮产生能力有关。

关键词：性发育异常身高分类

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35例性发育异常患者临床诊治分析

35例性发育异常患者临床诊治分析

作者：高倩倩山东大学

学位级别：硕士

背景:性发育异常（disorders of sex development,DSDs）是一组表现为性染色体、性腺、外生殖器或性征不一致的先天性疾病。其临床表现错综复杂、年龄跨度大,病人多在青春期前或青春期就诊,但因无专科门诊,导致治疗及随访极为困难。性... 详细信息

背景:性发育异常（disorders of sex development,DSDs）是一组表现为性染色体、性腺、外生殖器或性征不一致的先天性疾病。其临床表现错综复杂、年龄跨度大,病人多在青春期前或青春期就诊,但因无专科门诊,导致治疗及随访极为困难。性发育异常患者的临床诊治和管理面临诸多问题,如诊断延迟或误诊、手术方式及时机的确定、性腺肿瘤发生风险高及生育能力保护等,其中诊断延误导致治疗和社会心理支持的延迟,对患者生命和心理健康产生严重影响。DSDs手术治疗的必要性和手术时机,以及性腺恶变风险仍是极具争议的问题。对性发育异常患者来说,手术治疗的目的包括保持生殖器外观和社会性别一致、保留生育潜力、减少异常解剖结构给患者带来的社会歧视及降低性腺肿瘤风险,但手术必要性和最佳手术时机仍有争议。含发育不全性腺的DSDs患者易发生性腺恶性生殖细胞肿瘤,文献报道的含Y染色质的女性DSDs患者性腺肿瘤发生率在17.6%-18.3%。除此之外,心理问题如抑郁、焦虑、自杀倾向等在性发育异常患者中的发生率明显高于正常同龄人群。DSDs发生相对少见,无相关大数据分析,目前国内外尚无统一的临床处理指南或共识,且无青春期前妇科亚专业门诊,加之临床医师对此类疾病认识不够充分,导致DSDs的临床诊治不规范,许多DSDs患者得不到正确的诊断和恰当的医学干预,对患者、家庭和社会健康体系产生影响。目的:总结在齐鲁医院妇科住院治疗的DSDs患者的临床特征,并复核所有诊断依据,分析不同类型DSDs患者的手术方式及手术时机,分析发生性腺肿瘤患者的临床病理特征及危险因素,探讨进一步优化DSDs患者诊断流程,以改善治疗结局,降低性腺肿瘤发生率,为性发育异常患者的临床长期管理提供依据及参考。方法:采用ICD-10疾病命名分类方法,在齐鲁医院联众系统搜索2006年6月1日至2020年6月1日间所有接受手术治疗的DSDs患者的住院病历,其中病历资料齐全者35例。回顾性分析其临床资料,包括年龄、发病及诊断年龄、临床表现、生长发育情况、血清激素水平及特征、手术方式、手术时机、手术并发症、术后病理及术后辅助治疗,总结各类DSD患者的诊治特点、手术方式及手术时机,分析性腺肿瘤患者的临床病理特点,探讨性腺恶变的危险因素。结果:本组DSDs病例中有11例46,XX型DSDs患者,21例46,XY型DSDs患者和3例染色体异常型DSDs患者。中位就诊年龄为20岁（10-35岁）,中位诊断年龄为17岁（1-35岁）。首次就诊原因有:原发性闭经（45.7%）、外生殖器发育异常（28.6%）、腹股沟肿物/疝（17.1%）和盆腔包块（2.9%）等。其中46,XY型DSDs患者多因原发性闭经首次就诊,而46,XX型DSDs患者多因外生殖器发育异常畸形就诊,两组患者出现症状年龄分别为15岁和1岁（p＜0.001）,但诊断年龄分别为16岁和21岁。超声发现性腺或性腺肿瘤的准确性为68.6%（24/35）,本组病例中有8例病人在超声下未辨认出性腺位置及大小,其中2例患者采用盆腔MRI检查均未能辨认出性腺或性腺肿瘤组织。在影像学检查未发现性腺组织的患者中,手术探查发现2例患者有盆腔内条索样性腺,2例患者性腺位于腹股沟或大阴唇。所有患者均接受手术治疗。接受外生殖器整形手术的患者中位年龄为21岁,其中7例患者行单纯外阴/阴道成形术,平均手术时间为32分钟,中位住院时间为9天。接受性腺切除或活检的患者中位年龄为17岁,其中15例患者行单纯性腺切除或活检术,平均手术时间为90分钟,中位住院时间为8.5天。本组病例中性腺生殖细胞肿瘤发生率为20%（5/25）,性腺恶变率为16%（4/25）,均为FIGO分期I期。发生性腺肿瘤的患者均含Y染色体,且发生恶变的性腺均位于盆腔内。22例患者术后接受性激素替代治疗。结论:***患者的临床表现多样且不典型,临床认识不充分或普遍缺失是延误诊断的主要原因。2.手术治疗是DSDs患者管理中的重要部分,不同类型DSDs患者的手术方式及手术时机各不相同,需进行个体化评估后决策,建议性腺发育不全患者尽早切除性腺,低风险DSDs患者可在青春期后行性腺切除术。3.建立完善的DSDs专病门诊和多学科团队对DSDs的正确诊治和长期管理至关重要。

关键词：性发育异常诊断延误手术治疗性腺肿瘤长期管理

靶向二代测序技术对46，XY性发育异常的研究

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靶向二代测序技术对46，XY性发育异常的研究

作者：王浩上海交通大学

学位级别：硕士

性发育异常疾病（DSD）是性别决定和性别分化异常的一组罕见病,主要表现为染色体性别、性腺性别和外生殖器性别之间不一致,46,XY DSD是这类疾病中病因最为错综复杂的一类。本研究收集70例46,XY DSD的患者,临床主要表现为小阴茎、不同程... 详细信息

性发育异常疾病（DSD）是性别决定和性别分化异常的一组罕见病,主要表现为染色体性别、性腺性别和外生殖器性别之间不一致,46,XY DSD是这类疾病中病因最为错综复杂的一类。本研究收集70例46,XY DSD的患者,临床主要表现为小阴茎、不同程度尿道下裂和隐睾等。对患者80个致病基因进行靶向二代测序和Sanger测序验证,并对10例NR5A1杂合突变患者进行临床分析和突变位点的功能研究。在70例患者中,52例患者共检测到113个突变,主要分布在40个基因;包括86个新发突变和27个已报道的突变;其中37个突变发生在19个潜在致病基因中（未在46,XY DSD患者中报道过）。本研究对46,XY DSD的诊断率可达42.86%（30/70）,有47.14%（33/70）的患者发现多个基因存在突变。对NR5A1突变的功能研究发现,10种NR5A1基因突变导致对靶基因的转录激活能力下降,p.E148fs X295和p.C283*使蛋白几乎不表达;共聚焦显微镜观察p.T29K和p.N44del存在核内点状荧光的聚集,提示染色质激活异常。靶向二代测序技术提供了一种有效诊断46,XY DSD的方法。同时,本研究首次揭示了中国人46,XY DSD患者的遗传规律的复杂性,扩大了该疾病的候选基因谱;并提出不典型46,XY DSD存在一种潜在的双基因（多基因）遗传模式。这种分子诊断的明确,对患者长期治疗方案的选择、性别决定和遗传咨询都将有重要的指导作用。

关键词：性发育异常二代测序 NR5A1基因多基因突变候选基因

46,XX性发育异常致病基因筛选及遗传分析

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46,XX性发育异常致病基因筛选及遗传分析

作者：董琬如昆明理工大学

学位级别：硕士

性别可以在基因、染色体、性腺、生殖器、心理和社会这六个层次中进行分类。当染色体与性腺、生殖器发生不一致时,会发生性腺发育异常(Disorders of Sex Development,DSD)。性别发育可以分为性别分化和性别决定两个阶段,其中性别决定阶... 详细信息

性别可以在基因、染色体、性腺、生殖器、心理和社会这六个层次中进行分类。当染色体与性腺、生殖器发生不一致时,会发生性腺发育异常(Disorders of Sex Development,DSD)。性别发育可以分为性别分化和性别决定两个阶段,其中性别决定阶段主要由SRY基因决定,由多基因参与协同调控。SOX9基因是在男性发育途径中一个重要的调节基因,SOX9基因编码区突变和调控区域结构变异均可能引起性别发育基因调控网络失调,从而导致性别发育异常。虽然已经有很多常染色体上的基因被发现与性发育异常有关,到目前为止人们仅对20%的性发育异常患者进行了具体的分子诊断,这意味着对性发育异常的原因还存在着很多未知因素,因此为了更好的了解人类的性别发育过程,更多对于DSD病因的研究就显得尤为重要。本课题组以新鉴定的46,XX DSD家系为研究对象,对此家系的致病原因进行筛查,并进行遗传分析。首先进行相关激素和CYP21A2基因分析;其次通过多重链接探针扩增技术对患者的WNT4、NR5A1、SOX9、NROB1等基因进行筛查;再次,结合低覆盖度大规模平行测序技术、mater-pair测序技术、sanger测序技术、长PCR技术等研究方法进一步分析;然后,使用荧光原位杂交技术进行验证;最后,设计PCR实验,与已知的部分相关基因内含子突变进行比对,寻找基因变异表型多样性的原因。本文主要实验研究结果:1、确定此性发育异常家族的致病基因为SOX9基因。2、SOX9基因的致病变异为其上游调控区域的大片段重复,重复大小约为696 kb,具体重复位置为 chr17:69256687-69952415(人类基因组 hg19)。3、根据此家族致病基因表型多样性的症状,对部分性别发育相关基因的已知内含子突变进行比对分析,没有相同的内含子突变,但是在DMRT1基因内含子4中发现一个新的插入突变。上述研究成果为SOX9基因上游调控区域的重复引起性发育异常提供了有利补充证据。新的重复区域的发现与确定,为更好的研究性发育异常类疾病的发病机制奠定了的基础,有利于了解性别发育过程。

关键词：性发育异常 SOX9基因上游调控区域结构变异

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DMRT1单倍体不足导致性发育异常

基础医学与临床 2016年第1期36卷 104-106页

作者：茅江峰王曦聂敏伍学焱北京协和医院内分泌科国家卫生与计划生育委员会内分泌重点实验室北京100730

目的增加对DMRT1基因单倍体不足导致性发育异常的认识,提高性发育异常疾病的诊断水平。方法描述1例染色体为46XY性发育异常患者的临床特点;对患者及其父母的静脉血进行淋巴细胞培养和染色体核型分析;抽取患者外周血,提取基因组DNA,进行... 详细信息

目的增加对DMRT1基因单倍体不足导致性发育异常的认识,提高性发育异常疾病的诊断水平。方法描述1例染色体为46XY性发育异常患者的临床特点;对患者及其父母的静脉血进行淋巴细胞培养和染色体核型分析;抽取患者外周血,提取基因组DNA,进行微阵列比较基因组杂交技术(a CGH)扫描。结果 1)患者表现为女性外阴,超声未见子宫和卵巢组织;伴随发育延迟和运动迟缓;临床表现符合"9p缺失综合征";2)染色体结果:患者母亲46XX,t(7;9)(q35,p24);父亲46XY;患儿46XY,der(9)t(7;9)(q35,p24);3)a CGH扫描结果:患儿第7号染色体长臂部分(144741153-159098761)重复,长约14.37 Mb;第9号染色体短臂部分(10001-9733061)缺失,长约9.72 Mb,缺失部分包含EZH2、MNX1、DMRT1、DMRT2、SHH、SMARCA2、GLDC、VLDLR、DOCK8和GLIS3基因。结论 DMRT1在性腺发育过程中发挥重要作用。母亲染色体发生平衡易位,因无遗传物质丢失,故不导致疾病发生。在产生配体过程中,因DMRT1单倍体剂量不足,导致子代睾丸发育障碍。

关键词： 9染色体性发育异常 DMRT1基因单倍体剂量不足

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性发育异常疾病诊断编码分析

中国病案 2015年第11期16卷 28-30页

作者：郑琳刘晶刘克新解放军总医院北京市100853

性发育异常疾病的临床分类方法众多,2006年欧洲儿科内分泌协会和Lawson Wilkins儿科内分泌协会提出将两性畸形以及一些影响性发育的性染色体病,统称为性发育异常(DSD),取代真两性畸形、假两性畸形、雌雄间体等这类有歧视含义、容易混淆... 详细信息

性发育异常疾病的临床分类方法众多,2006年欧洲儿科内分泌协会和Lawson Wilkins儿科内分泌协会提出将两性畸形以及一些影响性发育的性染色体病,统称为性发育异常(DSD),取代真两性畸形、假两性畸形、雌雄间体等这类有歧视含义、容易混淆的命名。由于新的分类和术语的出现,以及该类疾病病因和病种多样易混淆,导致疾病诊断分类编码困难,参照目前国际上广泛使用的临床分类方法和术语,依据疾病和有关健康问题的国际统计分类(ICD-10)的分类原则,针对新的命名和术语,对性发育异常疾病作编码分析。

关键词：性发育异常国际疾病分类编码

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性发育异常患者SRY基因的检测与分析

中华国际医学杂志 2001年第6期1卷 574-575页

作者：马建鸿张元珍等武汉大学中南医院妇产科，中国武汉430071

性别发育异常直接影响患者的身心健康,长期以来一直是医学遗传学、优生学研究的重点,而人类Y染色体上性别决定基因(sex-determining region gene on Y,SRY)的发现则使性发育异常的病因学研究取得了重大突破.我们对3例典型患者进行了SRY... 详细信息

性别发育异常直接影响患者的身心健康,长期以来一直是医学遗传学、优生学研究的重点,而人类Y染色体上性别决定基因(sex-determining region gene on Y,SRY)的发现则使性发育异常的病因学研究取得了重大突破.我们对3例典型患者进行了SRY基因序列的检测,结合染色体核型分析、组织病理学检查,明确其性分化异常类型,并分析可能的性发育异常病因,为临床的诊断与治疗提供参考.

关键词：性发育异常 SRY基因检测 Y染色体性别决定基因多聚酶链式反应